ReumaBulletinen RB VETENSKAP. svensk reumatologisk förening nummer 114 6/

RB VETENSKAP ReumaBulletinen svensk reumatologisk förening nummer 114 6/2016 www.svenskreumatologi.se

Ett biologiskt läkemedel även för RA-patienter som inte kan behandlas med metotrexat #MittLivMedRoACTEMRA SE.TOC.1508.02 RoACTEMRA (tocilizumab). (Rx, F). Farmakoterapeutisk grupp: Immunosuppressiva medel, interleukinhämmare; ATC-kod L04AC07. Indikationer: RoACTEMRA, i kombination med metotrexat (MTX), är indicerat för behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som antingen inte har haft tillräcklig effekt av eller som inte tolererat tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) eller tumörnekrosfaktor-(tnf)-hämmare. Hos dessa patienter kan RoACTEMRA ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. RoACTEMRA är indicerat för behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artrit (sjia) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med NSAIDs och systemiska kortikosteroider. RoACTEMRA kan ges som monoterapi (vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med metotrexat är olämplig) eller i kombination med metotrexat. RoACTEMRA, i kombination med metotrexat, är indicerat för behandling av polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pjia) (reumatoid faktorpositiv eller -negativ samt utvidgad oligoartrit) hos patienter som är 2 år eller äldre, som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling med metotrexat. RoACTEMRA kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när fortsatt behandling med metotrexat är olämplig. Kontraindikation: Överkänslighet mot aktiv substans eller hjälpämne. Aktiv svår infektion. Varning och försiktighet: Tidigare sjukdomshistoria av sår i tarm eller divertikulit. Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) kan utvecklas hos patienter med sjia. Graviditet: Bör undvikas under behandling och i 3 månader efter avslutad behandling. Beredningsform och förpackningar: Koncentrat till infusionsvätska,lösning 20 mg/ml i injektionsflaskor à 4 ml, 10 ml och 20 ml. SPC: 2015-03-26. För mer information och aktuella priser se www.fass.se. Roche AB, Box 47327, 100 74 Stockholm. Tel 08-726 12 00. www.roche.se

Bibehållen effekt vid psoriasisartrit upp till 100 veckor med Stelara (ustekinumab) 80 Andel av patienter (%) 60 40 20 * * * * 63.6% 62.7% 56.7% 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Tid (veckor) Placebo n= 206 45mg n= 205 206 205 185 195 177 178 90mg n= 204 204 189 176 Placebo Placebo Stelara 45mg Stelara 45mg Stelara 90mg Pilarna indikerar administrationstillfällen för Stelara och placebo. Effekt mätt i ACR20 vid psoriasisartrit upp till vecka 100 vid behandling med Stelara * p<0,0001 STELARA (ustekinumab) Injektionsvätska, lösning i förfylld spruta i doserna: 45 mg/0,5 ml och 90 mg/1ml. ATC kod: L04AC05. Receptbelagt. F. Indikationer: Plackpsoriasis: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna som inte svarat på andra systemiska behandlingar såsom ciklosporin, metotrexat (MTX) eller PUVA, eller när intolerans eller kontraindikationer föreligger mot sådana behandlingar. Plackpsoriasis hos pediatriska patienter: STELARA är indicerat för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos ungdomar från 12 år och äldre, som inte är adekvat kontrollerade med, eller intoleranta mot, andra systemiska behandlingar eller ljusterapier. Psoriasisartrit: STELARA, som monoterapi eller i kombination med MTX, är avsett för behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna när svaret på tidigare sjuk doms modifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) har varit otillräckligt. Trafik: STELARA har ingen eller försumbar effekt på för mågan att framföra fordon och använda maskiner. Datum för senaste översyn av produktresumé 2015-06. För fullständig produktinformation och aktuellt pris, se www.fass.se Referenser: McInnes I, et al. Lancet 2013; 382(9894):780 9. Kavanaugh A, et al. Arthritis Care Res 2015; [Epub ahead of print] Janssen-Cilag AB Box 7073, SE-192 07 Sollentuna, Sweden, Tel +46 8 626 50 00, Fax +46 8 626 51 00, www.janssen.se PHSWE/STE/0815/0004 JC-140688-2

Injektionspennor i 10 olika doser Metojectpen (metotrexat) förfylld injektionspenna 50 mg/ml Färdig att använda Enkel att hantera 1 Minskar risken för oavsiktliga nålstick 1 Hög koncentration, vilket ger låg volym Nyhet! Finns nu även i 27,5 mg Instruktionsfilm för subkutan injektion av Metojectpen 50 mg/ml finner du på www.medicininstruktioner.se En känsla av frihet... Metojectpen 7,5-30 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (metotrexat) Indikationer: Metojectpen är indicerat för behandling av aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter, polyartritiska former av svår, aktiv juvenil idiopatisk artrit, när behandling med NSAID-preparat (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) gett inadekvat svar, svår terapiresistent handikappande psoriasis som inte svarar adekvat på andra terapiformer såsom fototerapi, PUVA och retinoider och svår psoriasisartrit hos vuxna patienter. Dosering: Metojectpen ges som injektion 1 gång per vecka. Individuell dosering. Förpackningsstorlekar: Förfyllda injektionspennor innehållande 0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg), 0,25 ml (12,5 mg), 0,3 ml (15 mg), 0,35 ml (17,5 mg), 0,4 ml (20 mg), 0,45 ml (22,5 mg), 0,5 ml (25 mg), 0,55 ml (27,5 mg) eller 0,6 ml (30 mg) lösning finns i förpackningar med 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 och 24 förfyllda injektionspennor. Spritsuddar ingår i förpackningen. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. Metojectpen ingår i förmånssystemet. ATC-kod: L01BA01. Datum för översyn av produktresumé: 2016-04-21. För fullständig produktinformation och priser hänvisas till www.fass.se Referens; 1) Demary W et al., Subcutaneously administered methotrexate for rheumatoid arthritis, by prefilled syringes versus prefilled pens: patient preference and comparison of the self-injection experience., Patient Preference and Adherence 2014:8 1061-1071. metotrexat Medac Box 120, 432 23 Varberg Tel: 0340-64 54 70 E-post: info@medac.se Hemsida: www.medac.se

ReumaBulletinen RB VETENSKAP ReumaBulletinen är Svensk Reumatologisk Förenings tidskrift och utkommer med sju nummer per år Innehåll 6/2016 Ansvarig utgivare Redaktörer Cecilia Carlens Reumatologiska Kliniken Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm Tel: 070-737 5390 cecilia.carlens@karolinska.se Jon Lampa Docent, överläkare Reumatologiska kliniken Karolinska Universitetssjh 171 76 Stockholm jon.lampa@karolinska.se Christopher Sjöwall Universitetsöverläkare IKE, avd f Reumatologi Hälsouniversitetet 581 85 Linköping Tel: 010-1032416 christopher.sjowall@liu.se Lena Björkman MD, PhD, överläkare. Avdelningen för reumatologi inflammationsforskning Box 480, 40530 Göteborg lena.bjorkman@rheuma.gu.se Carl Turesson Docent, överläkare Sektionen för Reumatologi Skånes Universitetssjukhus 205 02 Malmö carl.turesson@med.lu.se 3 Redaktören har ordet 4 Cutting Edge: Riskfaktorer och uppkomstmekanismer för jättecellsarterit 9 Katedern: Epidemiologi av systemiska vaskuliter - svenskt perspektiv 13 Renal vaskulit 19 Styrkor och fallgropar vid analys av ANCA 22 Behandling av ANCA-associerad vaskulit 27 Handläggning av jättecellsarterit och polymyalgia rheumatica 30 Sent uppträdande neutropeni inte ovanligt vid vaskulitbehandling 33 Carl Turesson - prisbelönad reumatolog i Malmö 36 Avhandlingar 40 ReumaKalender Produktion Mediahuset i Göteborg AB Marieholmsgatan 10C 415 02 Göteborg www.mediahuset.se Tel 031-707 19 30 Annonser Dan Johansson dan@mediahuset.se Layout Eva-Lotta Emilsdotter lotta@mediahuset.se Tryck Åkessons - GPC Tryck Emmaboda Växjö Utgivningsplan 2016 Nummer Manusstopp Utgivning Nr 1 RB 1 februari 4 mars Nr 2 RB Vetenskap 15 mars 15 april Nr 3 RB 25 april 27 maj Nr 4 RB 5 juni 30 juni Nr 5 RB 15 september 18 oktober Nr 6 RB Vetenskap 10 oktober 11 november Nr 7 RB 10 november 13 december Omslagsbild: Montage, Bilder från Fotolia www.svenskreumatologi.se ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 1

2 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

REDAKTÖREN har ordet Välkomna till ett nytt nummer Hösten har inträtt som sig bör med gulnande blad, soliga kalla morgnar och en lång rad reumatologiska möten. av RB Vetenskap! Först ut var ett betydelsefullt skandinaviskt reumatologi-möte på Island i september, med tung svensk representation, och några veckor senare de mycket välbesökta och välorganiserade reumadagarna i Umeå. Svensk reumatologi av idag befinner sig onekligen i en mycket aktiv fas! Jag har fått äran att ta över som huvudredaktör för RBV i år och även övriga redaktionen är ny; Lena Björkman från Göteborg, Carl Turesson från Malmö/Lund samt Christopher Sjöwall från Linköping. Tillsammans ser vi fram emot att arbeta vidare med tidningen och tackar också avgående redaktion med Inger Gjertsson i spetsen för deras betydelsefulla arbete under tidigare år. Det nummer av RBV som Du håller i Din hand har fokus på vaskulitsjukdomar, och innehåller ett flertal intressanta artiklar. Först kommer Cutting Edge, med en detaljerad genomgång av riskfaktorer och mekanismer bakom jättecellsarterit. I katedern genomlyses sedan epidemiologiska aspekter på vaskulitsjukdom, och vi har även en artikel som handlar mer specifikt om njurvaskulit. Vi får också en välbehövlig genomgång av ANCA-diagnostik samt en uppdatering av gällande behandlings-rekommendationerna vid ANCA-associerad vaskulit En viktig fråga här är bland annat hur man tidigt fångar recidiv av vaskulitsjukdom. Carl Turesson skriver om modern behandling av jättecells-arterit och PMR, ett område där det också hänt mycket senaste åren. Nämnde Carl har också prisats av SRF i samband med 70-årsjubileet, och hans forskning presenteras av Per Lundblad i en särskild artikel. Grattis Carl, önskar vi från redaktionen! Som brukligt presenteras också två av de senast presenterade avhandlingarna inom svensk reumatologi, Aase Haj Hensvold från Stockholm som bland annat studerat riskfaktorer för ACPA och RA, samt Abukar Ahmed Ali från Göteborg med intressanta studier avseende mekanismerna för septisk artrit. Ett späckat nummer, således! Tillsammans med övriga redaktionen önskar jag trevlig läsning! Redaktörer för RBV Jon Lampa Lena Björkman Carl Turesson Christopher Sjöwall Jon Lampa ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 3

CUTTING EDGE Carl Turesson Riskfaktorer och uppkomst- mekanismer för jättecellsarterit Orsakerna till jättecellsarterit är ofullständigt kända, men aktuella genetiska studier och epidemiologiska studier av riskfaktorer har bidragit med viktiga pusselbitar. Detta tillsammans med förbättrad förståelse för sjukdomens heterogenitet och studier av djurmodeller har gett insikter med potentiell betydelse för framtida behandling. Incidensen av jättecellsarterit (giant cell arteritis, GCA) ökar med stigande ålder (1), och sjukdomen förekommer i princip inte hos individer som är yngre än 50 år. Detta har lett till att man misstänkt en koppling till immunförsvarets åldrande. Vidare har etnicitet stor betydelse sjukdomen är vanligast bland vita kaukasier. De högsta incidenssiffrorna i världen har rapporterats från Skandinavien och från delar av USA med stora befolkningsandelar med skandinaviskt eller nordeuropeiskt ursprung (till exempel Minnesota). Betydligt lägre incidenssiffror finns rapporterade från till exempel Italien och Israel, och sjukdomen är ovanlig bland afroamerikaner och personer av arabisk härkomst. Detta kan åtminstone delvis hänföras till associationer med genvarianter av vävnadstyper, framför allt HLA-DRB1*04 alleler (2). I en nyligen publicerad analys av 225 fall med GCA och 1378 kontroller från ett stort brittiskt konsortium fann man en signifikant association med HLA-DRB1*04(2), en genvariant som även associerats med reumatoid artrit (RA). En närmare analys visade dock att GCA är kopplat till varianter som kodar för andra positioner i aminosyrasekvensen än de HLA-DRB1*04 subtyper som är överrepresenterade vid RA (2). En internationell studie med storskalig genetisk analys av 1651 patienter med GCA identifierade även andra HLA-DRB1 riskalleler, samt riskgener utanför HLA (3). I rapporten från det brittiska konsortiet ingick även en metaanalys av 14 publicerade genetiska studier av GCA. Incidensen av GCA var associerad med förekomsten av HLA-DRB1*04 i respektive befolkning, men det fanns också en oberoende association med latituden på vilken studiepopulationen var bosatt (2). Att GCA är vanligare på nordligare breddgrader förefaller således inte förklaras fullt ut av genetiska faktorer, utan miljöfaktorer spelar sannolikt också roll. Livsstilsfaktorer och jättecellsarterit Det finns begränsat med data om betydelsen av livsstilsfaktorer och andra miljöfaktorer för risken för GCA. I en fall-kontrollstudie, baserad på en enkätundersökning i Göteborgsområdet, jämförde man 49 kvinnor som var under 70 år när de diagnostiserades med GCA med kontroller från en Figur 1: Relationen mellan övervikt och fetma, baserat på body mass index (BMI), och risken för framtida jättecellsarterit. Oddskvoter med 95 % konfidensintervall, där normalt BMI utgör referens. Baserat på data från Jakobsson K et al. Rheumatology 2015; 54: 433-40 (ref 5). annan undersökning (4). Man fann en negativ association mellan body mass index (BMI) och GCA, medan rökning och tidig menopaus (före 43 års ålder) var associerade med en ökad risk (4). En svårighet med den typen av studier är att det kan finnas systematiska skillnader i retrospektiv självrapportering av data mellan patienter och kontroller som inte har sjukdomen. Idealet är därför att ha tillgång till data som insamlats före insjuknandet, och på samma sätt hos fall och kontroller. Riskfaktorer för GCA studerades i en nested fall-kontrollstudie baserad på befolkningsstudierna Malmö Förebyggande Medicin (MFM) och Malmö Kost Cancer (MKC). De senare innefattade inbjudna Malmöbor från specificerade årsklasser, med deltagandefrekvenser på 71 respektive 41 % och en total studiepopulation för båda studierna på 50 000 personer som genomgick en omfattande kartläggning av livsstilsfaktorer, inklusive BMI baserat på vägning och mätning i studien. Bland dessa identifierades, genom registerlänkning och strukturerade journalgenomgångar, 83 individer som först deltagit i någon av studierna och senare diagnostiserats med GCA (5). Matchade kontroller valdes bland deltagare i MFM respektive MKC som inte utvecklat GCA. Även i denna studie påvisades en negativ association med BMI. Individer som uppfyllde WHOs definition av fetma hade signifikant lägre risk att diagnostiseras med GCA jämfört med dem med normalt BMI (Figur 1). Man kan tänka sig flera olika förklaringar till denna observation, till exempel en direkt skyddande effekt av fettväv genom produktion av östrogen och andra hormoner. Vidare skulle andra faktorer som både påverkar BMI och risken för GCA kunna förklara sambandet, så kallad confounding. Rökning skulle kunna utgöra en confounder, men dels fanns inget signifikant samband mellan rökning och GCA i denna studie, och dels kvarstod associationen med BMI när analysen justerades för rökning. En tredje möjlighet är att tidig inflammation leder till viktnedgång och lågt BMI redan innan den kliniska debuten av GCA. Mediantiden från inklusion i MFM/MKC var dock drygt 10 år, och den negativa associationen med övervikt/fetma uppnådde signifikans bland dem som undersökts mer än 10 år innan diagnosen ställdes. 4 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

CUTTING EDGE Carl Turesson När det gäller rökning och GCA finns det motstridiga resultat från olika studier. Låg utbildningsnivå, vilket är en faktor som är associerad med många kroniska sjukdomar, förefaller inte påverka risken för GCA (5). Detta är kanske ganska naturligt, eftersom sjukdomen drabbar äldre personer, och utbildningsnivån återspeglar miljöfaktorer som sannolikt har mest genomslag tidigt i livet. Infektioner och jättecellsarterit Den kliniska bilden vid debuten av GCA med feber, sjukdomskänsla och hög SR hos många patienter har gjort att man misstänkt en bakomliggande infektion. Detta skulle kunna initiera en immunologisk reaktion, som hos predisponerade individer sedan leder till kronisk inflammation med storkärlsvaskulit. En säsongsvariation i incidensen av GCA har beskrivits, och en studie i Danmark fann en koppling mellan toppar i insjuknande i GCA och polymyalgia rheumatica (PMR) och epidemier med Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae och parvovirus B19 (6). I en senare studie från södra Sverige fanns dock ingen signifikant variation i incidensen över årstiderna (1). Varicella zoster-virus (VZV) har nyligen kopplats till GCA, och det har föreslagits att VZV i kärlväggen skulle kunna trigga immunopatologin vid GCA (7). Man har i studier av biopsipreparat påvisat VZV i blodkärlen i högre grad hos biopserade patienter med GCA än i normala biopsier från patienter där diagnosen senare avskrevs (8). Intressant nog förekom VZV i lika hög grad i negativa biopsier från patienter som erhöll diagnosen GCA enbart på kliniska grunder som hos biopsi-positiva patienter, och i samma utsträckning i områden med påvisad inflammation som i närliggande, normala områden (så kallade skip lesions) (8). Med utgångspunkt från förekomsten av VZV i kärlen har man till och med föreslagit att antiviral behandling skall ges parallellt med kortison mot GCA (7), vilket dock är kontroversiellt. Det har föreslagits att fynden av VZV i artärväggarna skulle kunna förklaras av korsreaktivitet mellan anti-vzv antikroppar och muskelelement som uttrycks både i myocyter och i en lång rad olika kärlbäddar (9). Sjukdomsmekanismer GCA är en heterogen sjukdom. De första fallen där Horton och medarbetare vid Mayokliniken 1932 kopplade ihop den kliniska bilden med typiska fynd i temporalbiopsier var patienter med långvariga inflammatoriska tillstånd med feber och viktnedgång som framträdande symtom (10). Andra patienter drabbas snabbt av ischemiska manifestationer av kranial arterit, till exempel ögonskador med synnedsättning. I en nyligen publicerad genomgång av patienter med biopsiverifierad GCA i Skåne fann vi att de som utvecklade ögonkomplikationer hade lägre CRP-nivåer jämfört med andra GCA-patienter (11). Den kliniska bilden vid debuten av GCA har gjort att man misstänkt en infektion Därutöver fanns en association mellan behandling med ß-blockerare och ögonkomplikationer (11). Detta skulle kunna förklaras av en påverkan av ß-blockerare på lokalt blodflöde och hypoxi, alternativt av en bakomliggande association med hypertoni. Diagnostiserad hypertoni var inte kopplat till ögonkomplikationer i denna studie, vilket dock inte utesluter ett samband med svår hypertoni (som i högre utsträckning skulle behandlas med olika antihypertensiva, inklusive ß-blockerare). En annan subtyp av GCA är den som engagerar större kärl, såsom aorta och dess avgångar. I en studie av patienter med biopsiverifierad GCA från Kristianstadområdet hade 15 % någon form av storkärlsengagemang som var dokumenterat vid bilddiagnostisk undersökning (12). Detta baserades på en retrospektiv journalgenomgång, och någon screening för storkärlsengagemang genomfördes inte under studieperioden. Å ena sidan fanns det sannolikt patienter med patologiska förändringar i större kärl som aldrig upptäcktes. Å andra sidan är en del av de beskrivna kärlförändringarna förmodligen betingade av ateroskleros. Jämfört med en ålders- och könsmatchad referenspopulation var förekomsten av kärlförändringar i aorta dock signifikant ökad, vilket stämmer överens med litteraturen. Patienter med påvisat storkärlsengagemang hade i lägre utsträckning påvisade jätteceller i sina temporalbiopsier (12), talande för delvis olika mekanismer bakom uppkomst av olika typer av kärlförändringar. Mycket talar för att inflammationen vid GCA drivs av att aktiverade, CD4-positiva T-celler med så kallad T-hjälpar1(Th1)-profil, vilken kännetecknas av produktion av interleukin (IL)-2 och interferon (IFN)-γ, infiltrerar kärlväggen via småkärl i adventitian. Th1-cytokiner driver aktivering av makrofager, som i sin tur producerar andra proinflammatoriska mediatorer, tillväxtfaktorer och vävnadsnedbrytande metalloproteinaser. Den proliferation av det innersta kärllagret, intiman, som bidrar till kärlförträngning och minskat blodflöde, anses vara en regenerativ process som utlöses av vävnadsskadan. Analyser av T-cellspopulationer i GCA, både i vaskulitlesioner och i blodet, har visat tecken på en bred, polyklonal aktivering av T-celler med klonal expansion av ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 5

CUTTING EDGE Carl Turesson CD4-positiva celler (13). Detta har kopplats till en defekt i en subpopulation av CD8-positiva, regulatoriska T-celler, vilket skulle kunna förklara den okontrollerade expansionen av framför allt CD4-positiva celler (13). Åldrande kan predisponera både för defekter i T-cellsreglering och för förändringar i kärlväggen som kan leda till ökad rekrytering av T-celler (14). Implikationer för framtida behandling Den stora betydelsen av T-celler i sjukdomsmekanismerna vid GCA har potentiella implikationer för behandling. Vidare har man påvisat höga nivåer av både IFN-γ och IL-17 i plasma samt hög frekvens av IFN-γ-producerande T-celler (Th1-celler) och IL-17 producerande T-celler (Th17-celler) hos patienter med aktiv, obehandlad GCA (15). I studier a immundefekta möss (med SCID, severe combined immunodeficiency, vilket medför att de inte producerar några egna lymfocyter) som transplanterats med temporalartärer från patienter med GCA, har man kunnat studera effekter av kortisonbehandling på inflammation och lymfocytpopulationer. Kortison nedreglar aktiviteten i Th17-celler, men inte i Th1-celler (15). Kvarstående Th1-aktivitet i kärlväggen skulle kunna förklara varför GCA ofta recidiverar vid nedtrappning av kortison. Detta talar för att immunmodulerande behandling som påverkar T-cellspopulationer behövs för att radikalt förändra sjukdomsförloppet vid GCA. Det innefattar IL-6 hämmare (t.ex. tocilizumab, som i detta fall kanske har den mest relevanta effekten via påverkan på differentiering av lymfocyter), CTLA-4 Ig (abatacept, som påverkar T-cellers interaktion med antigenpresenterande celler) och möjligen även januskinas (JAK)-hämmare (t.ex. tofacitinib och baricitinib, som kan påverka T-cellsaktivering via intracellulära signaleringsvägar). Sammanfattning Ålder, genetiska faktorer och miljöfaktorer predisponerar för GCA. Feta individer förefaller ha lägre risk, men de bakomliggande mekanismerna behöver studeras ytterligare. Infektioner skulle kunna trigga GCA, men några konklusiva fynd om bakomliggande mikroorganismer föreligger ej. Mekanismerna kan variera mellan olika subtyper av GCA. Studier av kärlpatologi och av djurmodeller talar för att biologisk behandling som påverkar T-celler kan vara verksam mot GCA. Carl Turesson Docent, Överläkare Institutionen för Kliniska Vetenskaper Malmö, Lunds Universitet Sektionen för Reumatologi Skånes Universitetssjukhus carl.turesson@med.lu.se Referenser (2) Mackie SL, Taylor JC, Haroon-Rashid L, Martin S, Dasgupta B, Gough A, Green M, Hordon L, Jarrett S, Pease CT, Barrett JH, Watts R, Morgan AW; UK GCA Consortium; UKRAG Consortium. Association of HLA-DRB1 amino acid residues with giant cell arteritis: genetic association study, meta-analysis and geo-epidemiological investigation. Arthritis Res Ther. 2015; 17: 195. (4) Larsson K, Mellström D, Nordborg E, Odén A, Nordborg E. Early menopause, low body mass index, and smoking are independent risk factors for developing giant cell arteritis. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 529-32. (5) Jakobsson K, Jacobsson LTH, Warrington K, Matteson EL, Liang KP, Melander O, Turesson C. Body mass index and the risk of giant cell arteritis results from a prospective study. Rheumatology 2015; 54: 433-40. (6) Elling P, Olsson AT, Elling H. Synchronous variations of the incidence of temporal arteritis and polymyalgia rheumatica in different regions of Denmark; association with epidemics of Mycoplasma pneumoniae infection J Rheumatol 1996; 23: 112-9. (8) Nagel MA, White T, Khmeleva N et al. Analysis of Varicella-Zoster Virus in Temporal Arteries Biopsy Positive and Negative for Giant Cell Arteritis. JAMA Neurol 2015; 72: 1281-7. (9) Pisapia DJ, Lavi E. VZV, temporal arteritis, and clinical practice: False positive immunohistochemical detection due to antibody cross-reactivity. Exp Mol Pathol. 2016; 100: 114-5. (11) Saleh M, Turesson C, Englund M, Merkel P, Mohammad A. Visual complications in patients with biopsy-proven giant cell arteritis - A population-based study. J Rheumatol 2016; 43: 1559-65. (12) Naderi N, Mohammad AJ, Turesson C. Large vessel involvement in biopsy-proven giant cell arteritis: incidence, distribution, and predictors. Scand J Rheumatol. 2016 Jul 6:1-7. [Epub ahead of print] (13) Watanabe R, Hosgur E, Zhang H, Wen Z, Berry G, Goronzy JJ, Weyand CM. Pro-inflammatory and anti-inflammatory T cells in giant cell arteritis. Joint Bone Spine 2016 Sep 20 [Epub ahead of print] (15) Deng J, ounge BR, Olshen RA, Goronzy JJ, Weyand CM: Th17 and Th1 T-cell responses in giant cell arteritis. Circulation. 2010; 121: 906-15. En fullständig referenslista kan erhållas från författaren. 6 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

Enbrel Sortimentsguide 50 mg Injektionspenna. Varunummer: 06 57 78 Farmaceutisk beteckning: Innehåll i förpackning: Injektionsvätska, lösning förfylld injektionspenna, 50 mg (= 1 ml). 2, 4 eller 12 förfyllda injektionspennor med Enbrel och 2, 4 eller 12 kompresser med alkohol. Finns i tre olika styrkor! 50 mg Förfylld spruta. Varunummer: 04 75 60 Farmaceutisk beteckning: Injektionsvätska, lösning förfylld spruta, 50 mg (=1 ml). Innehåll i förpackning: 4 förfyllda injektionssprutor med lösning, 8 kompresser. 25 mg Förfylld spruta. Varunummer: 04 70 42 Farmaceutisk beteckning: Injektionsvätska, lösning förfylld spruta, 25 mg (=1 ml). Innehåll i förpackning: 4 förfyllda injektionssprutor med lösning, 8 kompresser. 25 mg Blandbar beredning. Varunummer: 55 66 61 Farmaceutisk beteckning: Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 25 mg (=1 ml). Innehåll i förpackning: 4 injektionsflaskor + pulver, 4 förfyllda injektionssprutor med 1 ml lösningsmedel, 4 injektionsnålar, 4 adaptrar, 8 kompresser. 10 mg Blandbar barnberedning. Varunummer: 48 76 92 Farmaceutisk beteckning: Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 10 mg (=1 ml) till barn. Innehåll i förpackning: 4 injektionsflaskor, 4 förfyllda sprutor med vatten för injektions vätska, 4 injektionsnålar, 4 adapter till injektionsflaskor och 8 kompresser med alkohol. Gradering på sprutan: 1 ml spruta med 0,1 ml gradering (och fingradering för 0,02 ml). Enbrel är godkänd för förvaring i rumstemperatur max 25 i upp till 4 veckor! För fullständig information se www.fass.se Enbrel (etanercept), Rx, F, ATC-kod: L04AB01. Selektivt immunosuppressivt medel. Injektionsvätska i förfylld injektionspenna, förfylld spruta, pulver och vätska till injektion i styrkorna: 10 mg, 25 mg och 50 mg. Indikationsområden: Måttlig till svår aktiv reumatoid artrit samt svår, aktiv progressiv reumatoid artrit hos vuxna. Polyartrit och utvidgad oligoartrit hos barn och ungdomar från 2 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot metotrexat. Psoriasisartrit hos ungdomar från 12 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot metotrexat. Entesitrelaterad artrit hos ungdomar från 12 års ålder med otillräckligt svar på eller intolerans mot konventionell behandling. Aktiv och progressiv psoriasisartrit hos vuxna där svaret vid tidigare behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel varit otillräckligt. Svår aktiv ankyloserande spondylit hos vuxna med otillräckligt svar på konventionell terapi. Behandling av vuxna med svår icke-radiografisk axial spondylartrit med objektiva tecken på inflammation genom förhöjt C-reaktivt protein (CRP) och/eller magnetröntgen (MR) och som inte har svarat tillräckligt på icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs). Måttlig till svår plaquepsoriasis hos vuxna som inte svarat på eller som har en kontraindikation mot, eller som är intoleranta mot annan systemisk behandling inkluderande cyklosporin, metotrexat eller psoralen och UVA-strålning (PUVA). Kronisk svår plaquepsoriasis hos barn och ungdomar från 6 års ålder som har otillräcklig effekt av eller som är intoleranta mot andra systemiska behandlingar eller ljusbehandling. Kontraindikationer: Sepsis eller risk för sepsis. Varningar och försiktighet: Allvarliga infektioner, samtidig behandling med anakinra och abatacept, hjärtsvikt, demyeliniserande sjukdomar, återkommande kroniska infektioner. För ytterligare information samt prisuppgift se www.fass.se. Pfizer, Vetenskapsvägen 10, 191 90 Sollentuna. Produktresumé: april 2016 PP-ENB-SWE-0094, Apr-2016 Pfizer 191 90 Sollentuna Telefon 08-550 520 00 www.pfizer.se ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 7

ORENCIA ÄVEN SOM FÖRFLLD PENNA CLICKJECT MED ETT KNAPPTRCK Patienten injicerar dosen med ett knapptryck MED GREPPVÄNLIG FORM Halkfritt material för ett säkrare grepp MED STORT FÖNSTER Blå indikator visar tydligt när hela dosen är injicerad SEPT 2016 427SE16PR11849 ORENCIA (abatacept) 125 mg injektionsvätska för subkutan injektion och 250 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös infusion. Immunosuppressivt medel. Indikation: Subkutan och intravenös beredningsform: Reumatoid artrit ORENCIA i kombination med metotrexat är indicerad för: behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en TNF-hämmare. behandling av högaktiv och progressiv sjukdom hos vuxna patienter med reumatoid artrit som inte tidigare behandlats med metotrexat. Vid kombinationsbehandling med abatacept och metotrexat har reduktion av progressiv leddestruktion och förbättring av fysisk funktion påvisats. Endast intravenös beredningsform: Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit ORENCIA i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på andra DMARDs inklusive åtminstone en TNF-hämmare. ORENCIA har inte studerats hos barn under 6 år. Kontraindikationer: Allvarliga okontrollerade infektioner, som sepsis och opportunistiska infektioner. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Förpackningar: Fyra förfyllda sprutor med 125 mg abatacept i en ml lösning. Fyra förfyllda pennor med 125 mg abatacept i en ml lösning. En injektionsflaska med 250 mg pulver och en silikonfri spruta. tterligare information: ORENCIA är receptbelagt och förmånsberättigat. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 25 augusti 2016. www.orencia.se www.orenciapatient.se www.bms.se 8 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

KATEDERN Aladdin J. Mohammad Epidemiologi av systemiska vaskuliter - svenskt perspektiv Epidemiologiska studier av ovanliga sjukdomar, såsom vaskuliter, medför ofta stora utmaningar. För att studera vaskulitsjukdomar med avseende på incidens och prevalens krävs en stor studiepopulation. Detta är inte alltid möjligt och kan påverka studiens genomförbarhet. Paradoxalt medför mycket stora populationer utmaningar genom framför allt en ökad risk för ofullständig täckning och identifiering av alla fall. Mindre populationer kräver å andra sidan en längre uppföljningstid för att samla ett tillräckligt stort antal patienter med vaskulitsjukdom. En annan utmaning är att ha tillgång till validerade och allmänt accepterade diagnostiska kriterier och klassifikationskriterier som kan användas i epidemiologiska studier. Lika viktigt är det att förstå distinktionerna mellan dessa epidemiologiska begrepp, då de tyvärr ofta används på felaktigt sätt. Idag finns det relativt väl accepterade definitioner av sjukdomsentiteten systemiska vaskuliter från Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) 2012[1]. Enligt CHCC 2012 delas systemiska vaskuliter in i tre grupper baserat på storleken av blodkärlen som engageras i vaskulitprocessen, små-, medelstor och storkärlvaskuliter. CHCC-dokumentet saknade dock såväl diagnostiska kriterier som klassifikationskriterier. Klassifikationskriterier syftar till att skilja patienter med en vaskulitfenotyp från en annan vaskulitfenotyp. Kriterierna var inte avsedda att användas som diagnostiska kriterier, det vill säga appliceras på enskilda patienter i klinisk vård. Den amerikanska föreningen för reumatologi (American College of Rheumatology, ACR) publicerade 1990 klassifikationskriterier för systemiska vaskuliter såsom bland annat granulomatos med polyangiit (GPA, före detta Wegener s granulomatos), polyarteritis nodosa (PAN), jättecellsarterit (giant cell arteritis, GCA) och Takayasus arterit [2]. International Study Group (ISG) för Behçets sjukdom (BD) har publicerat diagnoskriterier som ofta används i epidemiologiska studier, dessa är de enda diagnostiska kriterierna som finns för en vaskulitsjukdom[3]. Det pågår en stor international studie inom detta område - med namnet DCVAS (Diagnostic and classification criteria in vasculitis study). Till dess att sådana kriterier är validerade och accepterade arbetar epidemiologer med befintliga, om än inte perfekta, klassifikationskriterier och definitioner. Studier har visat en ökande incidens av AAV de senaste 20 åren Utöver detta finns den så kallade EMA algoritmen som konstruerats av en grupp läkare intresserade av systemisk vaskuliters epidemiologi [4]. Syftet är inte att skapa nya klassifikationskriterier, utan att nå konsensus om tillämpningen av befintliga kriterier och definitioner och underlätta samt harmonisera användningen av dessa i epidemiologiska studier av vaskuliter som kännetecknas av förekomst av antikroppar mot neutrofila cytoplasmatiska antigen (ANCA-associerade vaskuliter, AAV) och polyarteritis nodosa (PAN). Algoritmen tillämpar både ACR-kriterierna för EGPA och GPA 1990 och CHCC-definitionerna på ett hierarkiskt sätt. Patienter bör ha en klinisk diagnos, antingen AAV eller PAN, innan man kan använda algoritmen för att undvika att inkludera patienter med andra diagnoser. Till skillnad från ACR-kriterierna innehåller algoritmen surrogatmarkörer för vaskulit eller granulom och positiv ANCA (anti-pr3 eller anti-mpo antikroppar), med syftet att klassificera olika sjukdomsfenotyper. Algoritmen appliceras i en hierarkisk uppsättning med start med ACR-kriterierna för EGPA (eftersom den har högst sensitivitet och specificitet bland samtliga ACR-kriterierna för andra vaskuliter). Epidemiologi av AAV och PAN - globalt Studier från många europeiska länder har visat en ökande incidens av AAV de senaste 20 åren. Den sammanlagda årliga incidensen av GPA och MPA rapporterades vara 1,5/miljon i början av 1980-talet i Storbritannien. I Nordnorge ökade incidensen av GPA från 5,5/miljon mellan 1984-1988 till 12/miljon under perioden 1994-1998. Liknande resultat har visats i studier från Sverige och Finland. Orsaken till den stigande incidensen är troligen en ökad uppmärksamhet på dessa sjukdomar bland läkare, men kan också orsakas av en ökad användning av ANCA-test för diagnostik. I olika epidemiologiska studier har prevalensen av AAV kombinerat med PAN skattats till mellan 46 och 184/ miljon. Bakom denna spridning finns både metodskillnader mellan studier och en sant ökad prevalens med tiden på grund av en förbättrad överlevnad tillsammans med ökad incidens. ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 9

SLÅ TILLBAKA MOT SNABBT PROGREDIERANDE RA ORENCIA i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av: Måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en tumörnekrosfaktor (TNF)- alfahämmare. Behandling av högaktiv och progressiv sjukdom hos vuxna patienter med reumatoid artrit som inte tidigare behandlats med metotrexat. UTÖKAD INDIKATION! SEPT 2016 427SE16PR11846 Referens: ORENCIA produktresumé 2016 ORENCIA (abatacept) 125 mg injektionsvätska för subkutan injektion och 250 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska för intravenös infusion. Immunosuppressivt medel. Indikation: Subkutan och intravenös beredningsform: Reumatoid artrit ORENCIA i kombination med metotrexat är indicerad för: behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en TNF-hämmare. behandling av högaktiv och progressiv sjukdom hos vuxna patienter med reumatoid artrit som inte tidigare behandlats med metotrexat. Vid kombinationsbehandling med abatacept och metotrexat har reduktion av progressiv leddestruktion och förbättring av fysisk funktion påvisats. Endast intravenös beredningsform: Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit ORENCIA i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (JIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på andra DMARDs inklusive åtminstone en TNF-hämmare. ORENCIA har inte studerats hos barn under 6 år. Kontraindikationer: Allvarliga okontrollerade infektioner, som sepsis och opportunistiska infektioner. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Förpackningar: Fyra förfyllda sprutor med 125 mg abatacept i en ml lösning. Fyra förfyllda pennor med 125 mg abatacept i en ml lösning. En injektionsflaska med 250 mg pulver och en silikonfri spruta. tterligare information: ORENCIA är receptbelagt och förmånsberättigat. För fullständig information och pris, se www.fass.se. Baserad på produktresumé: 25 augusti 2016. www.orencia.se www.orenciapatient.se www.bms.se 10 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

KATEDERN Aladdin J. Mohammad Epidemiologi av AAV och PAN i södra Sverige Vi studerade punktprevalensen av AAV och PAN den 1:e januari 2003 i mellersta Skånes sjukvårdsdistrikt [5]. Vi använde oss utav tre olika sökkällor (Diagnos- och biopsiregister samt serologidatabas för AN- CA-resultat) för att identifiera patienter med suspekt AAV eller PAN. Patienter som efter journalgenomgång uppfyllde studiekriterier klassificerades enligt EMA-algoritmen. Totalt inkluderas 86 patienter (GPA 46, MPA 27, CSS 4 och PAN 9) i studien. Punktprevalensen för de fyra sjukdomarna var tillsammans 299/miljon invånare (GPA 160; MPA 94; EGPA 14 och PAN 31/miljon). Prevalensen av AAV och PAN i vårt område är den högsta hittills rapporterade och den är mer än dubbelt så hög som de publicerade från andra europeiska länder och Australien. Orsaken till den höga prevalensen i Skåne kan vara god överlevnad, hög incidens och effektiva sökmetoder. Inverkan av sökmetodernas effektivitet kan uppskattas och kompenseras för med hjälp av s.k. Capture-recapture analys. I vår studie visade sådan analys att vi identifierat kring 96 % av det totala antalet fall. Baserat på den metod vi använde i prevalensstudien studerade vi incidensen av AAV och PAN i mellersta och sydvästra Skånes sjukvårdsdistrikt (population cirka 700 000 invånare). Studien pågick under 10 år (mellan 1997 och 2006). Totalt identifierade vi 140 patienter med nydiagnostiserad AAV eller PAN under studietiden (GPA 63, MPA 65, EGPA 6 och PAN 6 patienter). 52 % var kvinnor (n=73). Den totala årliga incidensen för AAV och PAN var 21,8/miljon invånare (9,8 för GPA, 10,1 för MPA och 0,9 för både EGPA och PAN). Den åldersspecifika incidensen var högst i åldersgruppen 75 år (79,1/ miljon). Medan den incidensen totalt sett var likartad hos båda könen, var den högre för kvinnor i åldersgruppen 35-54 år och högre för män i åldersgruppen 75 år. Epidemiologi av Behçets sjukdom - globalt Behçets sjukdom (BD) är en kronisk inflammatorisk sjukdom med okänd etiologi som kännetecknas av återkommande orala och genitala sår och en mängd systemiska manifestationer som tros vara orsakade av vaskulit. BD har en tydlig geografisk fördelning med hög förekomst i områden längs den gamla Sidenvägen, som förbinder Medelhavet med Östasien. Prevalensen av BD per 100 000 invånare har rapporterats vara 0,64 i Storbritannien, 1,53 i Portugal, 2,26 i Tyskland, 5,2 i USA, 7,1 i Frankrike, 13,5 i Japan, 15,2 i Israel, 17 i Irak, 20 i Saudiarabien, 80 i Iran och så högt som 421 i Turkiet[6]. Sjukdomen drabbar oftast personer i andra till tredje decenniet av livet. Epidemiologi av Behçets sjukdom i södra Sverige Epidemiologin av BD i Sverige är till stor del okänd. Ek och medarbetare rapporterade 12 fall från Sverige, varav sex var invandrare. Baserat på dessa fall har prevalensen av BD i Sverige uppskattas till 1,18 per 100 000[7]. I en population från tre sjukvårdsdistrikt i Skåne (cirka 900 000 invånare) identifierade vi totalt 40 patienter (13 kvinnor) som uppfyllde ISGs diagnoskriterier för BD och som levde i studieområdet i januari 2011[8]. Av dessa var 28 av 40 (70 %) av icke-svensk bakgrund (6 kvinnor). Punktprevalensen beräknades till 4,9 per 100 000 vuxna, och var högre bland personer med invandrarbakgrund än bland personer med svensk bakgrund: 13,6 jämfört med 2,0 per 100 000, p <0,001. Prevalensen av BD var betydligt högre bland män än kvinnor: 6,8 jämfört med 3,2 per 100 000, p = 0,01. På samma sätt, hos patienter med invandrarbakgrund var prevalensen bland män betydligt högre än bland kvinnor (21,5 jämfört med 5,8 per 100 000, p = 0,002), men det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i prevalensen mellan män och kvinnor bland personer med svensk bakgrund: 1,7/100 000 jämfört med 2,3/100 000, p = 0,6. Den årliga incidensen, baserat på 20 patienter som diagnostiserades mellan 1997-2010 (7 kvinnor) var 0,2/100 000-0,6 för patienter med invandrarbakgrund och 0,1 för patienter med svensk bakgrund, p <0,001. Ingen statistiskt signifikant skillnad konstaterades när det gäller incidensen bland män och kvinnor: 0,3 jämfört med 0,1 per 100 000, p = 0,1. Inga fall diagnostiserades med BD i åldersgruppen 55 år. Epidemiologi av jättecellsarterit - globalt Jättecellsarterit (GCA) är en primär systemisk vaskulit med okänd etiologi, som drabbar stora artärer, speciellt aorta och dess huvudgrenar. GCA har distinkta epidemiologiska och kliniska egenskaper, och är vanligare bland kvinnor. Sjukdomen drabbar äldre vuxna, sällan före 50 års ålder, och har en incidens som stiger snabbt med åldern hos dem över 50. GCA är vanligast i populationer med Nordeuropeisk härkomst. Incidensen av biopsibekräftad GCA i Göteborg rapporterats vara 22 per 100 000 invånare i åldersgruppen 50 år. Jämförbara prevalenssiffror på 18,8 per 100 000 har rapporterats i Rochester, Minnesota, USA, där många av invånarna har skandinavisk bakgrund. I andra delar av världen har avsevärt lägre incidens per 100 000 invånare i åldern 50 år rapporterats: 6,9 i Italien, 9,5 i Israel, och 12,7 i Otago i Nya Zeeland. Incidensen av jättecellsarterit i södra Sverige Med hjälp av patologidatabaser i Skåne (befolkning: 1,2 miljoner) identifierades cirka 4200 temporalisbiopsier som tagits mellan 1997 och 2010. Av dessa hade 840 personer (626 kvinnor) positiv biopsi för GCA. Den årliga incidensen av biopsiverifierad GCA per 100 000 personer i åldern 50 år var 14,1; och var signifikant högre bland kvinnor; 19,6 per 100 000 jämfört med 7,7 för män, p <0,001[9]. Incidensen ökade markant med stigande ålder: 2,0, 11,8 och 31,3 per 100 000 i åldersgrupperna 50-60, 61-70, och 71-80 år (p <0,001). ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 11

KATEDERN Aladdin J. Mohammad Epidemiologi av Takayasu arterit - globalt Takayasu arterit (TAK) är en storkärlvaskulit med okänd etiologi som främst påverkar aorta och/eller dess större grenar. TAK har, liksom GCA, kvinnlig dominans, men kännetecknas av att den vanligtvis debuterar innan 40-årsåldern. Diagnosen TAK ställs genom påvisandet av blodkärlstenoser och dilatation av kärlen genom olika bilddiagnostiska undersökningar, såsom MR- eller CT-angiografi. Den årliga incidensen av TAK per miljon invånare rapporterades vara 0,4 i Danmark, 0,8 i Storbritannien, 1 i Tyskland, 2,2 i Kuwait, och 2,6 i Minnesota, USA. Prevalensdata är begränsade och rapporteras till 4,7 per miljon i Storbritannien, 7,8 i Kuwait och hela 40 per miljon invånare i Japan. I Sverige har prevalensen av TAK rapporterats i studier från mitten av 70-talet (6,4/miljon) medan incidensen är i stort sett okända [10]. Epidemiologi av Takayasu arterit i södra Sverige I en population från tre sjukvårdsdistrikt i Skåne (cirka 900 000 invånare) identifierade vi totalt 13 patienter, alla kvinnor, som hade klinisk och radiologisk TAK-diagnos och som uppfyllde ACRs klassifikationskriterier för TAK[11]. Den årliga incidensen, baserat på 10 fall diagnostiserade mellan 1997 och 2011, var 0,7 per miljon invånare totalt, och 1,5 per miljon för kvinnor. Motsvarande incidens bland patienter med svensk bakgrund (baserat på 7 incidenta fall) var 0,6 per miljon, och bland patienter med invandrarbakgrund var den 1,4 per miljon. Punktprevalensen (1 januari 2012, alla 13 patienter) uppskattades till 13,2 per miljon invånare, (26,2 per miljon invånare för kvinnor). Motsvarande punktprevalens bland patienter med svensk bakgrund (baserat på 8 fall) var 10,2 per miljon och bland personer med invandrarbakgrund 25,5 per miljon. Referenser 1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised international chapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis and rheumatism 2013;65(1):1-11. 2. Hunder GG, Arend WP, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Introduction. Arthritis and rheumatism 1990;33(8):1065-7. 3. Criteria for diagnosis of Behcet s disease. International Study Group for Behcet s Disease. Lancet 1990;335(8697):1078-80. 4. Watts R, Lane S, Hanslik T, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Annals of the rheumatic diseases 2007;66(2):222-7. 5. Mohammad AJ, Jacobsson LT, Mahr AD, Sturfelt G, Segelmark M. Prevalence of Wegener s granulomatosis, microscopic polyangiitis, polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome within a defined population in southern Sweden. Rheumatology 2007;46(8):1329-37. 6. Davatchi F, Shahram F, Chams-Davatchi C, et al. Behcet s disease: from East to West. Clinical rheumatology 2010;29(8):823-33. 7. Ek L, Hedfors E. Behcet s disease: a review and a report of 12 cases from Sweden. Acta Derm Venereol 1993;73(4):251-4. 8. Mohammad A, Mandl T, Sturfelt G, Segelmark M. Incidence, prevalence and clinical characteristics of Behcet s disease in southern Sweden. Rheumatology 2013;52(2):304-10. 9. Mohammad AJ, Nilsson JA, Jacobsson LT, Merkel PA, Turesson C. Incidence and mortality rates of biopsy-proven giant cell arteritis in southern Sweden. Annals of the rheumatic diseases 2015;74(6):993-7. 10. Waern AU, Andersson P, Hemmingsson A. Takayasu s arteritis: a hospital-region based study on occurrence, treatment and prognosis. Angiology 1983;34(5):311-20. 11. Mohammad AJ, Mandl T. Takayasu Arteritis in Southern Sweden. J Rheumatol. 2015 May;42(5):853-8. Aladdin J. Mohammad Reumatologi, Institutionen för kliniska vetenskaper, Sektionen för Reumatologi Skånes Universitetssjukhus, Lund och Department of Renal Medicine, Vasculitis and Lupus Clinic, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Addenbrooke s Hospital, Cambridge, UKd 12 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

RENAL VASKULIT Mårten Segelmark Renal vaskulit Att inflammatoriska kärlsjukdomar drabbar njurarna är inte konstigt. Njurarna är synnerligen väl vaskulariserade och de tar i vila emot 20 % av hjärtminutvolymen, trots att de endast utgör 1 % av kroppsvikten. Dessutom har njurarna seriekopplade kapillärsystem vilket ger varje aktiverad leukocyt dubbel chans att fastna i en kärlvägg vid varje njurpassage. Klassifikation Primära vaskulitsjukdomar delas numera in i tre huvudgrupper baserat på vilka kärlgebit som huvudsakligen angrips vid sjukdomen. Storkärlsvaskuliter drabbar definitionsmässigt kärl som leder fram till parenkymatösa organ men inte kärl inne i dem. Därför drabbar Jättecellsarterit och Takayashus sjukdom inte njurarna direkt. Däremot kan de drabbas indirekt med konsekvenser som ischemi, GFR-sänkning och hypertoni. Bland vaskuliter i medelstora kärl drabbar Kawasakiis sjukdom sällan njurarna, medan det är vanligt vid polyartertis nodosa (PAN). Primära småkärlsvakuliter har alla en stor benägenhet att drabba njurarna, de delas in i två undergrupper, de med immun depositioner och de utan (de pauci-immuna). Deposition av IgA ses vid IgA-vaskulit (IgAV), en sjukdom som främst drabbar barn och tidigare hette Henoch-Schönleins purpura. Depositioner av IgG längs kapillärväggarna är typiskt för anti-basalmembrans sjukdom (anti-gbm). Mer blandade depositioner ses vid tex kryoglobulinassocierad vaskulit. De pauci-immuna vaskuliterna benämns kollektivt ANCA-associerad vaskulit (AAV) på grund av relationen till anti-neutrofila cytoplasmatiska autoantikroppar och inkluderar sjukdomarna mikroskopisk polyangit (MPA), granulomatos med polyangit (GPA) och eosinofil granulomatos med polyangit (EGPA). GPA hette tidigare Wegeners granulomatos och EGPA Churg- Strauss syndrom. Viljan att komma från eponymerna vid vaskulit drivs främst av Friedrich Wegeners anknytning till nationalsocialismen och krigsbrott under andra världskriget. Klinisk presentation Njurvaskulit är ofta symtomfri, vanligen är det de extrarenala manifestationerna av en vaskulitsjukdom som för patienten till doktorn. Smärtnerver i njurarna signalerar endast efter aktivering av sträckreceptorer i kapsel och njurbäcken. Vad som händer Figur 1. Ljusmikroskopisk bild av ett glomeruli från en patient med njurvaskulit. Kapillärslyngan trängs undan av en stor halvmåne (foto Johan Mölne, Göteborg). inne i parenkymet förblir dolt för medvetandet. Om hela njuren svullnar upp kraftigt kan det ge en dov ryggvärk, men det händer ganska sällan vid njurvaskulit. När medelstora kärl i njurarna drabbas av vaskulit kan infarkter uppstå som kan ge sig till känna i form av hematuri, såväl makroskopiskt som mikroskopiskt. Precis som vid storkärlsvakulit kan då funktionsnedsättning och sekundär hypertoni tillstöta. När kapillärer i glomeruli drabbas av vaskulit leder detta till att nekroser och brott på i basalmembranen uppstår med blödning ut i Bowmanskapsel. Blödning kan detekteras som hematuri, antigen mikroskopisk eller makroskopisk. Vid blödning följer också makrofager med som aktiveras i kapseln. Dessa frisätter tissue factor som aktiverar koagulationssystemet, vilket ses som fibrinutfällning vid immunflourescens. De aktiverade makrofagerna prolifererar också och därtill retas de parietala epitelcellerna som bekläder kapseln till proliferation. De prolifererande cellerna i Bowmans kapsel kan ses som halvmånar (crescents) vid ljusmikroskopi, vilket är det mest karakteristiska histologiska tecknet på njurvaskulit (=cresentnefrit). Halvmånebildning leder till minskad filtration vilken ses som ökningar i koncentrationen av kreatinin och Cystatin C i plasma. Vaskulitengagemang av glomeruli medför vanligen endast ett lätt till måttligt proteinläckage. Men ibland åtföljs nekroserna i kapillärväggen av annan form av glomerlär inflammation eller skada och då kan proteinurin bli betydande. Halvmånebildning kan leda till undergång av hela nefronet, med tubulointerstitiell inflammation och fibros i kölvattnet. Även när kapillärer och små kärl runt tubuli drabbas direkt av vaskuliten leder detta till tubulointerstitiell inflammation. Förekomst av tubulär skada ses lättast genom att mäta halten av lågmolekylära proteiner i urinen, tex protein-hc (=alpha1-mikroglobulin). Epidemiologi Incidensen av AAV är i vårt land drygt 20 per million och år. Då kring 70 % har njurengagemang är incidensen av ANCA-nefrit runt 15 per million eller med andra ord ett nytt fall varannan dag i Sverige. Vid MPA har nästan alla njurengagemang, medan det endast ses i kring hälften av fallen med GPA och hos en ännu mindre andel vid EGPA. Medianålder för ANCA-nefrit är idag runt 70 år, men förekommer i alla åldrar tom hos barn. Det föreligger inga stora könsskillnader, en viss övervikt för män vid GPA uppvägs av en övervikt av MPA hos kvinnor. Parallellt med förbättrad överlevnad ökar prevalensen långsamt och ligger nu över 300 per million för AAV totalt. IgAV drabbar främst barn och incidensen ligger upp mot 200 per million barn och år, men endast kanske 25 % av dessa har njurengagemang och de flesta fall ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 13

SVÅRIGHETSGRADEN AV PSORIASIS Marcus Schmitt-Egenolf Livet kan ändras mycket på 5 år. Men behandlingen kan vara densamma. 1, 2, 3 SIMPONI (golimumab) har påvisat långtidseffekt på RA, AS och PsA. Simponi (golimumab) är en TNF-hämmare, 50 mg och 100 mg injektionslösning och 50 mg även i förfylld injektionspenna och förfylld spruta, Rx, (F), subventioneras inte vid nyinsättning vid indikationen ulcerös kolit hos patienter som inte tidigare behandlats med TNFa-hämmare. Doseringen varierar för de olika indikationsområdena. Indikationer: Simponi används hos vuxna när svaret på tidigare sjukdomsmodifierande läkemedel varit otillräckligt för följande inflammatoriska sjukdomar; måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (även MTX-naiva med svår aktiv, progredierande RA); aktiv och progredierande psoriasisartrit; svår aktiv ankyloserande spondylit; svår aktiv icke-radiografisk axial spondylartrit samt måttlig till svår aktiv ulcerös kolit. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Aktiv tuberkulos (TB) eller andra svåra infektioner såsom sepsis och opportunistiska infektioner. Måttlig eller svår hjärtsvikt (NHA klass III/IV). Övrigt: Patienter ska testas för HBV och TB-infektion innan behandling med Simponi påbörjas samt följas noggrant avseende infektion efter insatt behandling. Risk för att utveckla lymfom eller andra maligniteter hos patienter behandlade med TNF-hämmande medel kan inte uteslutas. Regelbunden hudundersökning rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer för hudcancer. Kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel för att förhindra graviditet och fortsätta i min 6 månader efter avslutad behandling. SPC nov 2015 För fullständig information vid förskrivning samt priser och förpackningar se www.fass.se. 14 msd.se 08-5781 35 00 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 Referenser: 1. Keystone E et al. Rheumatology. 2014; 53 (Suppl 1): i99 2. Deodhar A et al. Ann Rheum Dis 2015;74:757-61. 3. Kavanaugh A et a1. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1689-94. Copyright 2015 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. All rights reserved. 10-16-RHEU-1163863-0000 okt 2015

RENAL VASKULIT Mårten Segelmark är godartade och självbegränsande. Hos vuxna är det vanligare med ett ilsket förlopp och flertalet har njurengagemang. Kryoglobulinassocierad vaskulit och anti- GBM sjuka är väldigt ovanliga sjukdomar med incidenser på 1 per million eller mindre. Vid anti-gbm sjuka har nästan alla patienter njurengagemang och i Sverige är medianålder över 60. Chapel Hill klassifikationen har gjort PAN till en ovanlig sjukdom, incidensen har rapporterats till runt 1 per miljon och år. Vid de fall av PAN utan glomerulonefrit och ANCA som trots allt diagnosticeras så är det vanligt med både njurengagemang och sekundär malign hypertoni. Diagnos Njurvaskulit ska alltid misstänkas när man har kombinationen av hematuri, proteinuri och snabb successiv kreatininstegring. Denna symtomkombination brukar benämnas nefritiskt syndrom och utgör en stark indikation för njurbiopsi. Även om diffus crescentnefrit är det mest typiska fyndet vid njurvaskulit är bilden tidigt i förloppen mer fokal. Ibland ses bara någon enstaka nekros eller halvmåne bildning. Är materialet sparsamt eller tillståndet lindrigt kan patologin missas helt och hållet. En cellulär halvmåne går med tiden över till en fibrös dito slutar i en globalt skleroserad glomeruli. Vid sen biopsi av mer indolenta former missas ibland aktiva lesioner helt och då blir biopsin inte konklusiv. Immunhistokemi är nödvändigt för korrekt klassifikation (se ovan). Det tar dock oftast flera dagar att få en njurbiopsi utförd och bedömd. Vid misstanke om njurvaskulit är ANCA- Vid misstanke om njurvaskulit är ANCAtestning av stort värde testning av stort värde. Det finns snabbtester som kan ge svar inom någon eller några timmar. Vid nefrit bör alltid ANCA och anti-gbm analyseras parallellt. Dubbelpositivt är vanligt cirka 30 % av alla anti-gbm har MPO-ANCA och omvänt ses anti-gbm hos 5 % av alla med MPO-ANCA. Tidigare rekommenderades att ANCA testning skulle inledas med indirekt immunflourescens på neutrofiler men numer görs i Sverige huvudsakligen mer eller mindre automatiserad immunkemiska metoder. Det är viktigt att vara medveten om att det föreligger både falskt positiva och falskt negativa resultat med alla metoder och att ANCA test inte kan ersätta njurbiopsi. Viktiga diffrentialdiagnoser när man hittat positiv MPO- eller PR3-ANCA är läkemedelsutlöst vaskulit och subaukut endokardit. Enstaka positiva fall ses också vid en rad inflammationssjukdomar såsom ulcerativ kolit, RA och SLE. Det är också viktigt att tänka på att PAN definitionsmässigt, men även AAV och anti-gbm kan föreligga med helt negativa serologiska testresultat. Då njurvaskulit ofta är del av en systemsjukdom är det viktigt att vid diagnos leta efter engagemang i andra organsystem. Vid AAV kan det vara lätt att missa tex lungfibros (se bäst med high resulotion datortomografi) och perifer polyneuropati. Patogenes Aktiverade neutrofiler spelar en central roll vid patogenesen av njurvaskulit. Det är proteaser frisatta från dessa celler som digererar basalmembran och ger upphov till brott i kapillärslyngorna i glomeruli. Proteaserna kan frisättas genom exocytos av granulae men också genom bildning av neutrophil extracellular traps (NETs), som uppkommer genom exekvering av en form av programmerad celldöd. Proteaserna aktiverar också makrofager och andra celler i Bowmans kapsel och bidrar därigenom till crescentbildning. Komplementsystemet är viktigt för rekrytering och aktiveringen av neutrofiler, och det i sin tur aktiveras via depositioner av immunoglobuliner vid IgAV, kryoglobulinemi och anti-gbm. Vid AAV aktiveras neutrofilerna direkt av att autoantikroppar som reagerar med antigenen proteinas 3 och myeloperoxidas på ytan av cellerna. T och B lymfocyter är också viktiga för uppkomsten av vaskulit, inte bara genom bildning av autoantikroppar. Detta är tydligt genom att anti-b cellsantikroppar (rituximab) har effekt på vaskulitsjukdom innan nivån av autoantikroppar hunnit sjunka. Koagulations- och kinin-kallikrein-systemen är också aktiverade vid njurvaskulit. Behandling Kortikosteroider utgör sedan mer än ett halvsekel en hörnpelare i behandlingen av njurvaskulit. Vid hotande organfunktion inleds ofta steroidbehandling med höga pulsdoser av metylprednisolon. Det är klart att sådan behandling kan ge biverkningar såsom infektioner och osteonekros, men den kliniska nyttan är inte bevisad i randomiserade studier. För att åstadkomma en snabb inbromsning av det inflammatoriska förloppet kan istället plasmaferes ges. I en randomiserad studie vid svår ANCA-nefrit var plasmaferes bättre än puls metylprednisolon. Hur stora de efterföljande perorala steroiddoserna bör vara är också dåligt studerat. Det pågår studier med snabbare nedtrappning än de som länge varit gängse. Det pågår också försök att helt komma ifrån kortikosteroider genom att istället ge läkemedel som hämmar den lokala rekrytering och aktiveringen av neutrofiler, tex genom att blockera C5a-receptorn. De flesta former av njurvaskulit är skovvis förlöpande och behandlingen delas in i remissionsinducerande respektive remissionsunderhållande behandling. Enbart steroider räcker oftast vid IgAV för att inducera remission men det gäller inte för andra former av njurvaskulit. Tidigare var cyklofosfamid det mest använda läkemedlet vid AAV, anti-gbm och PAN, men ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 15

RENAL VASKULIT Mårten Segelmark på senare år har rituximab seglat upp som ett populärt alternativ. Randomiserade studier vid AAV har visat på likvärdig eller hos vissa undergrupper tom bättre resultat än för cyklofosfamid på kort och medellång sikt. När det gäller långtidsuppföljning är cyklofosfamid förenat med en ökad cancerrisk som är dosberoende, medan någon motsvarande risk för rituximab inte har identifierats. För att underhålla en uppnådd remission används små prednisolondoser, vid AAV i kombination med i första hand azatioprin. Hur länge man bör hålla på och med vilken dos är dåligt studerat. Vid IgAV minskar recidivrisken påtagligt med tiden, medan detta inte är lika uppenbart vid AAV. I en ännu inte publicerad studie vid AAV kunde visas att 4 års behandling med azatioprin och prednisolon gav färre recidiv och färre fall av njursvikt jämfört med om behandlingen avslutades efter 2 år. Prognos Kreatininnivån vid diagnos är den klart viktigaste faktorn för prognosen vid njurvaskulit. Ju tidigare sjukdomen kan diagnosticeras desto bättre går det för patienten. Även om kreatininnivån nått upp till över 500 när behandlingen startats är prognosen hygglig vid de flera vaskulitformer, åtminstone på kort sikt. Om plasmaferes ges vid AAV så är 70 % av patienter fria från dialysbehandling ett halvår senare. På lite länge sikt är prognosen inte lika god vad njurarna beträffar. Sklerosering och nya skov gör att på sikt ungefär 33% av AAV med njurengagemang tidigare hamnat i dialys. Förhoppningsvis hittar vi patienterna tidigare nu och behandlar återfall snabbare. Prognosen skiljer sig dock mellan vaskulitformer, anti- GBM nefrit har en avsevärt sämre prognos än AAV, och vid AAV är prognosen sämre vid MPO+ än PR3+ sjuka. Det sistnämnda beror sannolikt på att MPO-ANCA är associerad med en långsammare mer indolent förlopp och mer kroniska skador vid diagnos. Även för risken att avlida är njurengagemang och kreatinin vid diagnos en viktig faktor. Givetvis är åldern också viktig. Dessa två faktorer förklarar skillnaden i prognos mellan GPA och MPA. Fast sjukdomarna har samma incidens visar prevalensundersökningar att i Sverige så lever dubbelt så många patienter med GPA som med MPA. Mårten Segelmark professor och överläkare Institutionen för Medicin och Hälsa, Linköpings Universitet och Njurmedicinska kliniken Hjärt och Medicin Centrum Region Östergötland marten.segelmark@liu.se Referenser 1. Jennette, J.C., et al., Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated small-vessel vasculitis. Annual review of pathology, 2013. 8: p. 139-60. 2. Weiner, M. and M. Segelmark, The clinical presentation and therapy of diseases related to anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Autoimmunity reviews, 2016. 15(10): p. 978-82. 3. Comarmond, C. and P. Cacoub, Granulomatosis with polyangiitis (Wegener): clinical aspects and treatment. Autoimmunity reviews, 2014. 13(11): p. 1121-5. 4. Kallenberg, C.G., The diagnosis and classification of microscopic polyangiitis. Journal of autoimmunity, 2014. 48-49: p. 90-3. 5. Jennette, J.C., et al., 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis and rheumatism, 2013. 65(1): p. 1-11. 6. Groh, M., et al., Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss) (EGPA) Consensus Task Force recommendations for evaluation and management. European journal of internal medicine, 2015. 26(7): p. 545-53. 7. Mohammad, A.J., et al., Incidence and survival rates in Wegener s granulomatosis, microscopic polyangiitis, Churg-Strauss syndrome and polyarteritis nodosa. Rheumatology, 2009. 48(12): p. 1560-5. 8. Segelmark, M. and D. Selga, The challenge of managing patients with polyarteritis nodosa. Current opinion in rheumatology, 2007. 19(1): p. 33-8. 9. Piram, M. and A. Mahr, Epidemiology of immunoglobulin A vasculitis (Henoch-Schonlein): current state of knowledge. Current opinion in rheumatology, 2013. 25(2): p. 171-8. 10. Hellmark, T. and M. Segelmark, Diagnosis and classification of Goodpasture s disease (anti- GBM). Journal of autoimmunity, 2014. 48-49: p. 108-12. 16 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

Den första biosimilara monoklonala antikroppen (mab) HJÄRT-KÄRLSJUKDOM för användning VID inom SSTEMISK reumatologi SKLEROS Annika Nordin... ett nytt perspektiv INFLECTRA (Infliximab) är världens första biosimilara mab. Inflectra har visat likvärdig effekt, säkerhet och kvalitet som referensläkemedlet Infliximab. INFLECTRA (Infliximab) är en TNF-hämmare, 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning. (Rx, F, SmPC juni 2015). Doseringen varierar för de olika indikationsområdena: Reumatoid artrit Psoriasisartrit Ankyloserande spondylit Psoriasis Crohns sjukdom (även fistulerande) Ulcerös kolit Crohns sjukdom hos barn* Ulcerös kolit hos barn*. Kontraindikationer: Patienter med anamnes på överkänslighet mot infliximab, mot andra murina proteiner eller mot något av hjälp- ämnena. Patienter med tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis, abscesser, och opportunistiska infektioner. Patienter med måttlig eller svår hjärtsvikt (NHA klass III/IV). Övrigt: Patienter ska testas för HBV och TB-infektion innan behandling med Inflectra påbörjas samt följas noggrant avseende infektion efter insatt behandling. Risk för att utveckla lymfom eller andra maligniteter hos patienter behandlade med TNF-hämmande medel kan inte uteslutas. Regelbunden hudundersökning rekommenderas, särskilt hos patienter med riskfaktorer för hudcancer. Kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel för att förhindra graviditet och fortsätta att använda dem i minst 6 månader efter den sista behandlingen med Inflectra. *Inflectra är avsedd för behandling av svår aktiv sjukdom hos pediatriska patienter mellan 6 och 17 år som svarat otillräckligt på konventionell behandling eller har intolerans eller kontraindikationer mot sådan behandling. Inflectra har inte studerats hos patienter yngre än 6 år med ulcerös kolit eller Crohns sjukdom. Rx, F: Baserat på produktresumé juni 2015. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Rapportering av biverkningar: Om du får biverkningar, tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta gäller även För ytterligare information om bl.a. effekt och biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar säkerhet, förpackningar och pris, se produktresumé på www.fass.se respektive www.tlv.se direkt (se detaljer nedan). Genom att rapportera Innehavare av godkännande för försäljning: biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane, Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ, Storbritannien. Läkemedelsverket: Svensk representant: Hospira Nordic AB, Box 26 now a Pfizer company. Box 34116 751 03 Uppsala 100 26 Stockholm. Tel. 08-672 85 00. ReumaBulletinen www.lakemedelsverket.se Nr 114 6/2016 17 SEADIFX_REUMA_FEB2016 Hospira Nordic AB, now a Pfizer Company info.se@hospira.com

AXIAL SpA Lars-Erik Kristensen Bilbo & Co Otezla (apremilast) en tablettbehandling för plackpsoriasis och psoriasisartrit 1 Otezla har bevisad effekt på ett brett spektrum av sjukdomsmanifestationer inom godkända indikationer. 1* Otezla visar inga fall av reaktivering av tuberkulos, och inga tecken på ökad risk för allvarliga infektioner, kardiovaskulära 1, 2 4 händelser eller malignitet jämfört med placebo. Otezla är en tablettbehandling utan några krav på föregående screening eller fortgående laboratorieövervakning. 1 Otezla är en tablettbehandling som kan förändra sättet att behandla plackpsoriasis och psoriasisartrit. 1 NS-OTZ160007 02/2016 *Som t ex symtom i hud, hårbotten, naglar, klåda, ömma/svullna leder, entesit och daktylit. Referenser: 1. SmPC Otezla, dec 2015, tillgänglig via www.ema.europa.eu 2. Papp K et al, J Am Acad Dermatolog 2015; 73: 35 49. 3. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1020 1026. 4. Cather and Horn, Clin Invest 2015; 9: 777 791. Otezla 10 mg, 20 mg, 30 mg (apremilast) filmdragerade tabletter. ATC kod: L04AA32, Rx, F. Indikationer: För behandling av aktiv psoriasisartrit hos vuxna patienter som har visat otillräckligt svar eller som har varit intoleranta mot tidigare DMARD-behandling, ensamt eller i kombination med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), för behandling av måttlig till svår kronisk plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på eller som har någon kontraindikation mot eller är intoleranta mot annan systemisk behandling inklusive ciklosporin, metotrexat eller psoralen och ultraviolett A ljus (PUVA). Dosering: Rekommenderad dos är 30 mg två gånger dagligen, morgon och kväll. Se dostitreringsschema för initial titrering, i SPC. Behandling med Otezla ska initieras av specialister med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis eller psoriasisartrit. Kontraindicerat vid graviditet. Graviditet ska uteslutas innan behandling påbörjas. Ska inte användas under amning. Varningar och försiktighet: Vid gravt nedsatt njurfunktion ges reducerad dos, 30 mg en gång dagligen. Underviktiga bör kontrollera sin vikt regelbundet. Innehåller laktos. Förpackningar och förmån: Vid behandling av plackpsoriasis subventioneras Otezla enligt indikation. Vid behandling av aktiv psoriasisartrit subventioneras Otezla men med begränsningen endast i monoterapi. Startförpackning 27 tabletter (F): 4 10 mg, 4 20 mg och 19 30 mg. Standardförpackning (30 mg) 56 tabletter (F). Texten är baserad på produktresumé: 2016-01-22. För ytterligare information se www.fass.se. Celgene AB, 164 51 Kista, tel +46 8 703 16 00, www.celgene.se Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. 18 Celgene AB. Kista Science Tower, 164 51 Kista. Tel: +46 8 703 16 00. www.celgene.se ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

ANCA-DIAGNOSTIK Charlotte Dahle och Thomas Skogh I ett klassiskt arbete från 1985 beskrev Fokko van der Woude och medarbetare förekomst av antikroppar mot cytoplasmatiska granulocyt-antigener i serum från patienter med Wegeners granulomatos, som numera benämns granulomatos med polyangit (GPA) (1). Styrkor och fallgropar vid analys av ANCA Under många år var immunofluorescens- (IF-) mikroskopi med etanolfixerade humana neutrofila granulocyter som antigenkälla standardmetod för detektion av ANCA. Med denna metod kan två huvudmönster särskiljas: cytoplasmatisk fluorescens (C-ANCA) och perinukleär fluorescens (P-ANCA), se Fig 1. De olika fluorescensmönstren beror på att etanolfixering av granulocyter leder till att MPO (som är positivt laddat) extraheras från granulae och attraheras till den negativt laddade cellkärnan. PR3 (som är neutralt) stannar däremot kvar i cytoplasmatiska granulae. Vid analys med IF-mikroskopi på etanolfixerade neutrofiler, ger antikroppar mot PR3 därför som regel upphov till C-ANCA, medan MPO-ANCA i typiska fall ger ett P-ANCA-mönster. Efter några år konstaterades att cytoplasmareaktionen berodde på IgG-antikroppar riktade mot PR3 och att analys av PR3-ANCA var ett viktigt diagnostiskt redskap vid denna allvarliga vaskulitsjukdom. När de aktuella målantigenerna hade identifierats, kunde känsligare antigen-specifika tester utvecklas. Under lång tid användes manuella ELISA-tester för detektion av PR3- och MPO-ANCA, men numera finns flera alternativ för analys med automatiserade instrument (2,3). De antigenspecifika testerna är både mer känsliga och mer specifika än IF-mikroskopi och därför att föredra vid såväl screening som kvantifiering (4,5). IF-mikroskopi finns dock kvar som ett värdefullt supplement vid ett fåtal svenska laboratorier. Figur 1. Immunofluorescens-mönster i etanolfixerade neutrofila granulocyter efter inkubation med A) C-ANCA positivt serum (granulär pan-cytoplasmatisk fluorescens) B) P-ANCA-positivt serum (peri-nukleärt fluorescensmönster) Styrkor och fallgropar Antigenspecifika ANCA-tester utförs numera rutinmässigt vid många kliniska laboratorier. De automatiserade teknikerna medger snabbare handläggning och har vid större laboratorier successivt kommit att ersätta de manuellt utförda testerna. Antalet beställningar tenderar att öka, vilket sannolikt beror på paket-analys av ANCA och antinukleära antikroppar (ANA) vid utredning av misstänkta systemsjukdomar. Liksom för många andra autoantikropps-analyser är det dock viktigt med en kliniskt välgrundad diagnosmisstanke vid beställning av ANCA. Detta för att minska risken att detektera antikroppar med låg bindningsstyrka med låg (eller ingen) klinisk relevans (6,7). Dessa falskt positiva reaktioner kan förekomma vid infektioner och läkemedelsbehandlingar (3). Det har till och med visats att PR3- och MPO-AN- CA av IgG-klass kan förekomma naturligt hos friska individer. Dessa naturliga antikroppar förmodas ha en skyddande roll och vara av betydelse för eliminering av ANCA-tester utförs numera rutinmässigt vid många kliniska laboratorier frigjorda antigener vid normal cellomsättning. Förekomst av naturlig PR3- och MPO-ANCA har påvisatas efter affinitetsrening av IgG från friska individer, men inte vid analys av helserum med rutinmetoder (8,9). Beroende på hur ett antigen presenteras i en diagnostisk test så exponeras olika delar (epitoper) av antigenet. Detta har stor betydelse för vilka antikroppar som kan detekteras. I en konventionell ELISA binds antigenet direkt till en plastyta och vissa epitoper kan därmed gömmas in mot plasten medan andra exponeras. Det medför att antikroppar riktade mot de gömda epitoperna inte hittar sitt mål och testet ger därmed ett falskt negativt resultat. Med tekniker där antigenet istället presenteras genom att vara bundet till en monoklonal antikropp (capture-elisa) eller annan fästmolekyl (anchor-eli- SA) kan fler relevanta epitoper exponeras (Fig 2), men vissa kan istället blockeras av antikroppen eller fästmolekylen. Val av analysmetod har framförallt stor betydelse för detektion av PR3-ANCA eftersom PR3 är ett protein med flera epitoper. Vid analys med konventionell ELISA finns risk att antikroppar mot dolda epitoper missas och metoder som bygger på capture- eller anchor-teknik är därför oftast att föredra (3,4). Det finns dock enstaka fall där PR3-ANCA enbart kan påvisas med konventionell ELISA och inte med de andra teknikerna. Det är viktigt att ett laboratorium som utför analys av ANCA har kunskap om dessa fallgropar och vid behov kompletterar med en annan metod. Som vid all laboratoriediagnostik av autoantikroppar är det centralt att definiera gränsen ( cut-off ) för vad som betraktas som ett positivt resultat. Numera används överlag kommersiella ANCA-tester där fabrikanten rekommenderar lämplig cutoff i sin beskrivning av produkten. För att fastställa lämplig cut-off har de ofta gjort sin utvärdering genom analys av sera från patienter med känd diagnos och jämfört resultaten med prover från friska kontrollpersoner. Sera från andra sjukdomsgrupper, inklusive infektiösa sjukdomar, har vanligen inte analyserats. Dessutom är fabrikanten givetvis mån om att deras metod inte ska undgå att detektera relevanta antikroppar. Sammantaget medför detta att rekommenderad cut-off kan vara något låg, dvs. det finns risk att få falskt positiva resultat, ofta i låga nivåer. Det är därför essentiellt att varje laboratorium gör sin egen utvärdering av lämplig cut-off och testets känslighet innan det börjar användas i klinisk rutin. Vid detektion av autoantikroppar väljs ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 19

ANCA-DIAGNOSTIK Charlotte Dahle och Thomas Skogh ofta en cut-off där högst 5% av sera från friska kontrollpersoner (ofta blodgivare) blir [svagt] positiva. När det gäller AN- CA-tester bör gränsen dock vara strängare än så i annat fall kan upp till var 20:e frisk person klassas som svagt ANCA-positiv (och sannolikt ännu fler med andra sjukdomar än vaskulit). Samtidigt måste man beakta att cut-off inte blir för sträng så att relevant ANCA missas. Det är alltså en delikat balansgång mellan ett tests sensitivitet och specificitet. Även om vaskulitpatienter vid diagnos vanligtvis har klart förhöjda ANCA-nivåer, så förekommer även vaskulitfall med låga eller ej påvisbara nivåer. A B C Proteinas 3 (PR3) Epitoper på PR3 PR3-ANCA mot ankar-molekyl som exponerar monoklonal an8kropp som exponerar Figur 2. Illustration A visar hur röda epitoper ( ) på PR3 binds till plastytan i en ELISA-brunn och blir otillgängliga för detektion av PR3-ANCA i patientserum (=falskt negativt resultat). I illustration B visas hur ankarmolekyler på plastytan möjliggör exponering av den röda PR3-epitopen så att den blir tillgänglig för PR3-ANCA. På liknande sätt visas i illustration C hur ELISA-brunnen täckt med monoklonala captureantikroppar mot PR3 och exponerar den röda epitopen för PR3-AN- CA. Nivåskillnad mellan två provtagningstillfällen? Nivån av IgG-ANCA i serum (fr.a. PR3-AN- CA) används i viss mån för att följa sjukdomsaktivitet. Därmed är det viktigt att veta om en skillnad i numeriska värden av resultaten mellan olika provtagningstillfällen verkligen speglar en reell skillnad, eller ligger inom metodens variation. Det är laboratoriets uppgift att göra den bedömningen i varje enskilt fall och kommentera om det föreligger en relevant skillnad eller inte i sin svarsrapport. För att bedöma detta krävs att laboratoriet har god kontroll på sin metod. Detta uppnås genom att laboratoriet, vid varje analystillfälle, inkluderar analys av egna kontroller, som oftast utgörs av sparade patientsera med känd nivå av ANCA. Genom upprepade analyser av dessa kontroller kan metodens normala variation beräknas. Detta är ett krav för att metoden ska bli ackrediterad. På laboratoriet i Linköping använder vi en anchor-metod med cut-off nivå 3,5 IU/L för detektion av PR3-ANCA och analyserar regelbundet två egna PR3-ANCA-kontroller, en med låg nivå kring 20 IU/L och en hög kring 80 IU/L, för kvalitetssäkring. För den låga kontrollen kan resultaten variera mellan 15-35 IU/L och för den höga kontrollen mellan 60 100 IU/L. Det innebär att det krävs en tydlig ökning av antikroppsnivån för att laboratoriet, med säkerhet, ska kunna uttala sig om en skillnad föreligger mellan prover från olika provtagningstillfällen. Mer stabila än så är tyvärr inte dessa semikvantitativa metoder. I tillägg till PR3-ANCA av IgG-klass, finns enstaka studier där IgA-ANCA mot PR3 har påvisats (9,10). Även om fler studier kvävs innan IgA-ANCA inkluderas i klinisk rutindiagnostik, finns det belägg för att stigande nivåer av cirkulerande PR3-ANCA av IgA-klass kan vara en bättre aktivitetsmarkör än IgG. Internationella enheter Sedan internationella standardsera för PR3- respektive MPO-ANCA blev tillgäng- 20 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

ANCA-DIAGNOSTIK Charlotte Dahle och Thomas Skogh liga anges resultaten numer i IU/L. Detta är på många sätt olyckligt eftersom resultaten ändå inte är jämförbara mellan olika analysmetoder, vilket kan förvirra beställaren. Svårigheterna med en standardisering beror på skillnader i ANCA specificitet, affinitet och olikheter mellan olika metoder. Detta exempel från klinisk rutin talar för sig själv Beställaren av ANCA var van att få PR3-AN- CA-resultat från en capture-metod med 25 IU/L som cut-off. Capture-metoden ger ofta mycket höga numeriska värden (ofta flera hundra IU/L) vid positivt resultat. Serumprov från en patient med misstänkt vaskulit sändes för analys till ett laboratorium som istället använder en anchor- metod med cut-off 3,5 IU/L. Resultatet av patientens prov visade 25 IU/L, vilket är klart positivt med denna metod. Trots att cut-off framgår i svaret tolkades resultatet i beställarens capture-ögon som gränsvärde och patienten skickades hem. Ett par veckor senare återkom patienten med lungblödningar. Ett nytt prov skickades då akut till laboratoriet som använder capture-teknik och resultatet av PR3-ANCA var >200 IU/L. Samma prov visade 40 IU/L vid analys med anchor-tekniken. Detta fall belyser tydligt att olika metoder inte ger jämförbara resultat trots att resultaten anges i IU/L. Sammanfattning Analys av IgG-antikroppar mot antigener i neutrofila granulocyters cytoplasma ( anti-neutrofil cytoplasma antikropp, ANCA) ingår vid utredning av misstänkt systemisk vaskulit. ANCA med specificitet för proteinas 3 (PR3-ANCA) är en viktig markör för granulomatos med polyangit (GPA) - tidigare benämnt Wegeners granulomatos. PR3-ANCA kan vara riktade mot olika delar (epitoper) av PR3, vilket innebär att det finns olika undergrupper av PR3-ANCA. Antikropparna kan dessutom binda olika starkt till sitt målantigen. Sammansättningen av PR3-AN- CA specificiteter och affiniteter kan dessutom förändras under det kliniska förloppet av GPA. Det är viktigt att laboratoriet använder en screeningmetod för PR-3 ANCA där antigenet exponerar relevanta PR3-epitoper. Eftersom olika analysmetoder kan skilja sig åt när det gäller detektion av olika PR3-ANCA specificiteter, kan analys med flera metoder vara värdefullt vid fortsatt klinisk misstanke om vaskulit när den första metoden givit negativt resultat. ANCA med specificitet för myeloperoxidas (MPO) är en viktig markör för mikroskopisk polyangit (MPA), men kan även förekomma vid andra tillstånd utan koppling till vaskulit. Det finns troligen inte lika många varianter av MPO-ANCA som PR3-ANCA och det räcker därför oftast att analysera MPO-ANCA med en metod. ANCA-resultat anges numera i internationella enheter (IE), men numeriska värden kan ändå inte användas för jämförelse av resultat från olika metoder eller olika laboratorier. Charlotte Dahle universitetsöverläkare Avd för Neuro- och Inflammationsvetenskap, Institutionen för Klinisk och Experimentell Medicin, Linköpings Universitet samt Klinisk immunologi och Transfusionsmedicin, Diagnostikcentrum Region Östergötland charlotte.dahle@regionostergotland.se Thomas Skogh professor och överläkare Avd för Neuro- och Inflammationsvetenskap, Institutionen för Klinisk och Experimentell Medicin, Linköpings Universitet och Reumatologkliniken i Östergötland, Hjärt- och Medicin Centrum, Region Östergötland thomas.skogh@liu.se Referenser 1. Van der Woude FJ et al. Autoantibodies against neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener s granulomatosis. Lancet 1985;1:425 429 2. Rasmussen N, Wiik A, Jayne DR. A historical essay on detection of antineutrophil cytopasmic antibodies. Nephrol Dial Transpl 2015; 30 (suppl 1):8 13. 3. Kallenberg CG. Usefulness of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in diagnosing and managing systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:8-14 4. Segelmark M, Westman K, Wieslander J. How and why should we detect ANCA? Clin Exp Rheumatol. 2000 Sep-Oct;18(5):629-35 5. Mohammad AJ et al. Prevalence of Wegener s granulomatosis, microscopic polyangiitis, polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome within a defined population in southern Sweden. Rheumatology (Oxford). 2007 Aug;46(8):1329-37. 6. Ohlsson SM et al. Neutrophils from vasculitis patients exhibit an increased propensity for activation by anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. Clin Exp Immunol. 2014 Jun;176(3):363-72 7. oshida M et al. Myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody affinity is associated with the formation of neutrophil extracellular traps in the kidney and vasculitis activity in myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated microscopic polyangiitis. Nephrology (Carlton). 2016 Jul;21(7):624-9 Clin Exp Rheumatol. 2000 Sep-Oct;18(5):629-35. 8. Cui Z et al. Natural autoantibodies to myeloperoxidase, proteinase 3, and the glomerular basement membrane are present in normal individuals. Kidney Int. 2010 Sep;78(6):590-7 9. Kelly JF et al. PNAS 2011;108:20736-41 10. Sandin C et al. Clin Exp Immunol 2016;184: 208-15. ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 21

ANCA-ASSOCIERAD VASKULIT Per Eriksson Behandling av ANCAassocierad vaskulit I nedanstående översikt redogörs för dagens behandlingsalternativ vid ANCAassocierad vaskulit. Kliniska utmaningar som monitorering av sjukdomsaktivitet samt att fånga recidiv och komplikationer tidigt diskuteras. ANCA-associerad vaskulit avser i denna text granulomatös polyangit (GPA) (tidigare Wegeners granulomatos) och mikroskopisk polyangit (MPA). Behandlingen inleds med höga doser kortison i kombination med antingen cyklofosfamid (Cyc)(intravenöst varannan till var tredje vecka 15 mg/kg med reduktion för högre ålder och stigande kreatinin ner till 7,5 mg/kg, uromitexan-skydd för urinblåsan) eller med rituximab givet som två infusioner á 1000 mg med 2 veckors mellanrum. Cyc ges alltmer sällan som daglig peroral dos pga större risker för leukopeni, infektioner och hemhorragisk cystit (1). Rituximab och Cyc har jämförts i två randomiserade studier RAVE och RI- TUXIVAS (1). I RITUXIVAS ingick 44 patienter (medelålder 68 år, RAVE 52 år), och den glomerulära filtrationen var i medeltal 18 ml/min (9 patienter var dialys-beroende) medan RAVE exkluderade patienter med plasma kreatinin >354 mikromol/l. Dessa prognostiska faktorer är viktiga att betona då resultaten jämförs, t ex var mortaliteten 18% i RITUXIVAS och 1,5% i RAVE. Sammanfattningsvis var Cyc och rituximab lika bra för att inducera remission, men enligt RAVE var rituximab bättre om patienten hade recidiv av vaskulit. I ett färskt europeiskt consensusdokument anses att Cyc och rituximab är likvärdiga (1). I Linköping har vi valt att använda rituximab pga enkelheten, och behandlingen fungerar även vid svåra vaskuliter (2). Plasmaferes kan ges vid snabbt progredierande glomerulonefrit eller massiv lungblödning. Osäkerhet råder vilka patienter som tjänar på plasmaferes-behandling, och f.n. pågår en internationell multi-center studie (PEXIVAS). I PEXIVAS studeras också olika kortison-scheman vilket tidigare inte gjorts. Vid svår vaskulit börjar man ofta med Prednisolon 1 mg/kg kroppsvikt och dag. Vid lätt-medelsvår aktivitet har vi valt att börja med 30 mg dagligen, d v s betydligt lägre dos. Studier pågår med komplement-hämmande läkemedel med mål att ersätta kortison i framtiden. Intravenösa pulsar med metylprednisolon (250-1000 mg) kan ges vid allvarlig vaskulit, men vi har blivit alltmer försiktiga då effekten på bl a lymfocyt-talen kan vara påtagliga. Vid isolerad ÖNH-vaskulit kan man i enstaka fall börja med metotrexate, mykofenolat eller azatioprin istället för rituximab/cyc (1). Subglottisk stenos kan vidgas av ÖNHläkare, och därefter rekommenderas kronisk inhalations-steroid för att förebygga recidiv. Bedömning av risk för återfall Flera studier har visat att patient-överlevnaden vid ANCA-vaskulit är relaterad till ålder samt plasma-kreatinin vid insjuknandet. Risken för återfall är å andra sidan högre om patienten tidigare haft recidiv, samt hos patienter med GPA jfrt med MPA, och vid PR3-ANCA jfrt med MPO-ANCA. I PEXIVAS studeras också olika kortison-scheman vilket tidigare inte gjorts Således är det statistiskt sett vanligare att en patient med isolerad njurvaskulit och MPO-ANCA aldrig får recidiv jfrt med en patient som har isolerat ÖNH-engagemang vid GPA. Å andra sidan är inte recidiv i näsan livshotande medan recidiv hos en patient som redan har dålig njur-funktion kan vara förödande. Detta har betydelse för val och duration av recidiv-profylax. Recidiv kan förekomma efter lång tid och uppföljning kan därför inte avslutas. Monitorering av sjukdomsaktivitet för att snabbt hitta återfall av ANCA-associerad vaskulit Birmingham vasculitis activity score (BVAS) är ett kliniskt instrument för att värdera sjukdomsaktivitet. BVAS kan användas vid rutin-återbesök som ett stöd för utvärdering av olika organsymtom. Näsan, och v.b. öronen, bör inspekteras med vanligt otoskop för att bedöma slemhinnor och ev otosalpingit. Lungorna auskulteras, och patienter med GPA bör undersökas med lung-röntgen ibland. Vissa patienter har förändringar som bara kan detekteras med CT, men vid upprepade undersökningar ger CT en högre stråldos. CT sinus kan också vara motiverat, speciellt om det finns misstanke på destruktion i brosk eller ben. Plasma-kreatinin eller Cystatin C används för bedömning av glomerulär filtration, men urin-erytrocyter är känsligare för att bedöma vaskulit-aktivitet i njurarna. Frånvaro av urin-erytrocyter talar starkt emot aktivitet, men förekomst av röda är å andra sidan ospecifikt. Om man hittar erytrocyter + korniga eller cell-cylindrar i sediment, talar detta för sjukdoms-aktivitet. Urin-sediment är således inte bara ett hjälpmedel vid diagnostik utan även vid uppföljning. Albuminuri kan vara tecken på aktivitet men även på kronisk skada. Blodtrycket kan spegla hur njurarna mår, samtidigt som ett högt blodtryck kan skada njurarna på lång sikt. Neuropati förbises ofta vid vaskulit, och kan beskrivas som ostadighet, yrsel, kuddkänsla under fötterna eller neurogena smärtor. Stämgaffel-undersökning av vibrations-sinnet i fötterna bör alltid utföras, och om neuropati-symtom har tillkommit eller ökat bör mer utförligt neuropati-status utföras (senreflexer, beröring, stortå-extension, v.b. perifer motorik i fingrar och handleder, differentialdiagnoser som CNS-sjukdom, spinalstenos/ diskbråck). Först därefter tas ställning till neurofysiologisk undersökning. Man bör också falka efter symtom från hud och ögon (episklerit, sklerit, konjunktivit, exoftalmus, tårkörtelsvullnad, dubbelseende). CRP och sänka har en plats i den allmänna bedömningen av inflammationsgrad. Huruvida man regelbundet ska mäta ANCA-nivåer har varit kontroversiellt. Om man ser ANCA som en 0-1 variabel är förmågan att prediktera återfall sannolikt större speciellt när det kombineras med annan klinisk information. En patient som blivit ANCA-negativ och sedan återfår ANCA bör monitoreras tätare speciellt om nivåerna stiger succesivt. Andra patienter har ständigt medelhög eller hög nivå av ANCA, och då är mindre variationer av ANCA-nivåer sannolikt inte lika användbara för monitorering (1). Sammanfattningsvis är det viktigt att skilja på sjukdomsaktivitet och kronisk skada. Som exempel kan nämnas att en patient med njur-vaskulit där mikrohematurin upphört, och p-kreatinin stabiliserats på en hög nivå, har kronisk skada och inte aktivitet. Likaså har remission uppnåtts 22 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

PARTNER PARTNER host centers Erlangen, Germany: Prof. Georg Schett, University Erlangen-Nuremberg UK: Prof. Iain McInnes, University of Glasgow Prof. Dennis McGonagle, University of Leeds Leuven, Belgium: Prof. Rik Lories, University of Leuven Paris, France: Prof. Maria Antonietta D Agostino, Université Paris Quest-Versailles Saint Quentin en veline PSORiATiC ARThRiTis NETwoRk A Fellowship Program dedicated to PsA PARTNER is an international fellowship program with the overall aim of stimulating the scientific study of disease mechanisms in PsA. The program`s purpose is to better understand the molecular and cellular mechanisms leading to PsA and to use the gained knowledge to improve diagnosis and monitoring of PsA. Further PARTNER aims to make young investigators enthusiastic for clinical and basic research in PsA and to build a research network in PsA. NS-OTZ160064a 09/2017 To be eligible for the PARTNER Fellowship, applicant needs to be a medical doctor with a specific interest in PsA, be no more than 40 years of age, plan to devote 100 % of professional time to research during the fellowship year. The fellow will spend one year abroad at one of five preselected host centers. Project applications will need to be sent to the PARTNER Fellowship Office by December 1st, 2016. For more information and how to apply, please visit www.partner-fellows.eu The PARTNER Psoriatic Arthritis Network fellowship program will be funded by Celgene Sàrl. PARTNER Fellowship Office Sandra Jeleazcov Ulmenweg 18, 90154 Erlangen (Germany) Phone +49-9131-8539109 sandra.jeleazcov@uk-erlangen.de ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 23 www.partner-fellows.eu

ANCA-ASSOCIERAD VASKULIT Per Eriksson när neuropati-symtom inte längre progredierar återhämtning av perifer nervfunktion kan dröja minst 6 månader. Förebyggande behandling mot återfall av ANCA-associerad vaskulit Vid en meta-analys 2014 värderade man studier av icke-biologisk behandling för att förebygga recidiv. Man utgick från 254 publikationer men endast 3 inkluderades i analysen. Detta illustrerar den sparsamma mängd kontrollerade studier som ligger till grund för beslut. I REMAIN-studien jämförs azatioprin + prednisolon mot placebo och preliminära data har presenterats (3). 121 patienter randomiserades till att avsluta azatioprin efter 24 resp. 48 månader, och vid 48 månader var långtids-behandling signifikant bättre (recidiv i 22% v. 66%, p<0.0001). Metotrexate har inte prövats mot placebo men 2008 redovisades en fransk studie där azatioprin (63 patienter, 2 mg/kg kroppsvikt) jämfördes med metotrexate (63 patienter, 25 mg/vecka) under 12 månader (4). Alla patienter fick prednisolon i medeltal 27 månader. Man såg inga skillnader mellan azatioprin och metotrexate, och recidiv-frekvensen var ca 10% efter 1 år och ca 25% efter 2 år. 2016 presenterades en långtids-uppföljning med liknande resultat. Efter 10 år hade cirka 70% avlidit eller recidiverat. Leflunomid (26 patienter, 30 mg dagligen) har jämförts med metotrexate (28 patienter 7,5-20 mg/vecka) i en liten randomiserad studie (5). Efter 2 år var leflunomid signifikant bättre än metotrexate som recidiv-profylax (recidiv ca 5 % v. 25%, p= 0,037) varför studien bröts i förtid av etiska skäl. Mykofenolat (76 patienter, 2 gram dagligen) jämfördes med azatioprin (80 patienter, 2 mg/kg kroppsvikt) i en Europeisk randomiserad studie (6). Alla patienter fick prednisolon under de första 2 åren. Azatioprin var signifikant bättre än mykofenolat (hazard ratio 1,69, p=0,03 för vaskulit-recidiv), vilket kom lite oväntat då mykofenolat ansetts ha effekt i okontrollerade studier. Mykofenolat kan prövas hos patienter som haft biverkningar eller sviktat på azatioprin eller metotrexate men det är inte ett första-hands läkemedel vid ANCA-vaskulit. I ovanstående text har även kortison som recidiv-profylax parallellt med andra läkemedel redovisats. I en meta-analys av 13 studier (983 patienter), som primärt studerade andra läkemedel än kortison, undersöktes effekten av prednisolon (5-7,5 mg dagligen) på recidiv-frekvens (7). I studier där prednisolon tagits bort tidigt (<12 månader) recidiverade knappt 50% av patienterna, om kortison utsattes sent (>12 månader) ca 30%, och om kortison inte utsattes alls under studiens gång recidiverade 14%. Således verkar kortison inte vara betydelselöst som recidiv-profylax. Märkligt nog är detta inte studerat i randomiserade studier. Trimetoprim-sulfa har använts som recidiv-profylax, men är signifikant sämre än metotrexate vid systemisk ANCA-vaskulit (8). Den enda studie som visat effekt av trimetoprim-sulfa gäller GPA begränsad till ÖNH-regionen (9). Man jämförde Bactrim forte (1x2) mot placebo (41 respektive 40 patienter) under 2 år. Långtids-behandling med trimetoprim-sulfa kan idag ifrågasättas med tanke på risken för resistenta bakterier. Således använde denna studie en högre dos än vad man normalt ger som profylax mot Pneumocystis jerovecii i den akuta fasen (1 tablett 2-3 gånger i veckan). Utöver behandling i den akuta vaskulit-fasen har rituximab prövats som profylax mot vaskulit-recidiv. Guillevin et al. jämförde azatioprin (sjunkande dos från 2 mg/kg under 22 månader) med rituximab 500 mg intravenöst var 6:e månad under 2 år (57 respektive 58 patienter). Under de 28 första månaderna fick endast 5% i rituximab-gruppen recidiv jämfört med 29% i azatioprin-gruppen (10). Eftersom rituximab har en potent effekt att inducera remission kan man se denna regim som upprepade induktionsbehandlingar och inte som konventionell recidivprofylax. Det intressanta blir att se om dessa patienter får färre recidiv efter de initiala 2 åren med rituximab dvs efter 3-5 år och senare? Det finns en amerikansk retrospektiv studie från 2014 där man såg att patienter som behandlats med rituximab i den akuta fasen, och sedan fått metotrexate, azatioprin eller mykofenolat ihop med prednisolon, hade färre återfall jämfört med de som inte fick någon recidiv-profylax (hazard ratio 0,53, konfidensintervall 0,29-0,97). Om biverknings-profilen på lång sikt är bättre för rituximab kan behandlingen vara motiverad, men det börjar komma rapporter om infektioner efter långtids-behandling med rituximab vid ANCA-vaskulit (11). Vårt intryck, överensstämmande med europeiska rekommendationer, är att patienter som tidigare fått Cyc har en känsligare benmärg och lättare drabbas av hyopgammaglobulinemi efter upprepade behandlingar med rituximab (1). Sannolikt kan många patienter hållas recidivfria med konventionell behandling, med eller utan låg-dos prednisolon, vilket kan behövas under många år ungefär som vid reumatoid artrit. I Linköping reserverar vi t v återkommande rituximab-behandling för de som recidiverat ofta och inte klarar sig med konventionell terapi. Infektionskomplikationer Immunsuppression vid ANCA-associerad vaskulit ökar risken för vanliga bakteriella infektioner men även för opportunist-infektioner typ Pneumocystis jerovecii, tuberkulos och aspergillos. Vid transplantation ges läkemedel som i ännu högre grad hämmar T-lymfocyter medförande ökad risk för virusinfektioner som CMV. CMV-infektion förekommer dock även vid ANCA-vaskulit. Pneumocystis jerovecii kan ge diffusa symtom med torrhosta eller enbart andfåddhet, och plötsligt blir patienten hypoxisk och dålig. Man måste därför ha hög grad av misstanke och bredda diagnostiken om dessa patienter får luftvägssymtom eller feber. Vid lungdiagnostik av bl a Pneu- 24 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

ANCA-ASSOCIERAD VASKULIT Per Eriksson mocystis jerovecii kan det vara svårt att få representativa sputumprover. Bronkoskopi är den bästa metoden, men man kan också få s.k. inducerat sputumprov efter inhalation av koksaltlösning. CT har betydligt större förmåga än lungröntgen att detektera tidiga opportunist-infektioner. Pneumocystis jerovecii förekom även före den biologiska medicinens era, och 1996 rapporterades att 80-90% av non-hiv-associerad Pneumocystis jerovecii-infektion föregicks av kortison (median 30 mg dagligen). Samtidigt rapporterdes 11 fall av Pneumocystis jerovecii bland 180 patienter med GPA (6%). En annan studie visade att 91% av non-hiv Pneumocystis jerovecii infektion föregicks av CD4 T-lymfocyter <300 miljoner/liter. Observera att inte bara Cyc utan även höga doser kortison påverkar lymfocyt-nivåer negativt. Av denna anledning bör patienter med tung immunsuppression, och Prednisolon >15 mg dagligen, ha Pneumocystis jerovecii profylax med Bactrim forte. Vaccination mot influensa och pneumokocker rekommenderas, men rituximab nedsätter förmågan att svara på vaccin under minst 6 månader. Venös tromboembolism Enligt en studie 2008 medför ANCA-associerad vaskulit 18 gånger ökad risk för venös trombos och risken är allra störst vid aktiv vaskulit. Enligt en annan studie var risken för lungemboli 25 gånger högre under de första 2 åren men inte senare i förloppet. Motsvarande risk för djup ventrombos var 20 respektive 4,5 gånger. Sammanfattning ANCA-associerad vaskulit Den initiala behandlingen är idag ganska klar även om traditionerna varierar på olika centra vad gäller rituximab eller cyklofosfamid som förstahandsval. Den profylaktiska behandlingen är däremot mer omdiskuterad och kommer sannolikt att förändras med tiden. Man bör dock inte glömma bort den icke-biologiska behandlingen som ofta har tillräcklig effekt om man titrerar ut doser och tillåter sig att byta mellan konventionella medel om det första medlet sviktar. En stor del av behandlingen är också att monitorera noggrant och hitta sjukdomsaktivitet i ett tidigt skede, samt att fånga upp komplikationer som infektioner och tromboembolisk sjukdom. Ett nytt lung-infiltrat 2-3 månader efter insatt behandling är ofta en komplikation och inte aktiv vaskulit! Per Eriksson överläkare och docent Reumatologkliniken i Östergötland Hjärt- och Medicin Centrum Region Östergötland per.eriksson@regionostergotland.se Referenser 1. ates M, Watts RA, Bajema IM, Cid MC, Crestani B, Hauser T, Hellmich B, Holle J, Laudien M, Little MA, et al. EULAR/ ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. ARD 2016;75(9):1583-94. 2. Geetha D, Hruskova Z, Segelmark M, Hogan J, Morgan MD, Cavero T, Eriksson P, Seo P, Manno RL, Dale J, et al. Rituximab for treatment of severe renal disease in ANCA associated vasculitis. J Nephrol. 2016 Apr;29(2):195-201. 3. Karras A, Segelmark M, Jayne D. REMAIN Study, congress abstract, ASN 2015. 4. Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, Boffa JJ, Ruivard M, Ducroix JP, Kyndt X, Lifermann F, Papo T, Lambert M, et al. French Vasculitis Study Group. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2008 Dec 25;359(26):2790-803. 5. Metzler C, Miehle N, Manger K, Iking-Konert C, de Groot K, Hellmich B, Gross WL, Reinhold-Keller E. German Network of Rheumatic Diseases. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener s granulomatosis. Rheumatology (Oxford). 2007 Jul;46(7):1087-91. 6. Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, Savage CO, de Groot K, Harper L, Hauser T, Neumann I, Tesar V, Wissing KM, et al. European Vasculitis Study Group (EUVAS). Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 Dec 1;304(21):2381-8. 7. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effects of duration of glucocorticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Aug;62(8):1166-73. 8. de Groot K, Reinhold-Keller E, Tatsis E, Paulsen J, Heller M, Nölle B, Gross WL. Therapy for the maintenance of remission in sixty-five patients with generalized Wegener s granulomatosis. Methotrexate versus trimethoprim/ sulfamethoxazole. Arthritis Rheum. 1996 Dec;39(12):2052-61. 9. Stegeman CA, Tervaert JW, de Jong PE, Kallenberg CG. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener s granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N Engl J Med. 1996 Jul 4;335(1):16-20. 10. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, Khouatra C, Aumaître O, Cohen P, Maurier F, Decaux O, Ninet J, Gobert P, et al. French Vasculitis Study Group. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19):1771-80. 11. Besada E, Koldingsnes W, Nossent JC. Longterm efficacy and safety of pre-emptive maintenance therapy with rituximab in granulomatosis with polyangiitis: results from a single centre. Rheumatology (Oxford). 2013; 52(11):2041 7. ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 25

www.medicininstruktioner.se Finns även som APP! Laddas ner gratis på APP Store eller Google Play Instruktionsfilmer för rätt användning av läkemedel Kostnadsfritt stöd för vårdpersonal och patienter Enkelt inget inlogg eller lösenord Beställ kostnadsfria påminnelsekort till dina patienter via info@medicininstruktioner.se Medicininstruktioner Sverige AB Storgatan 4 411 24 GÖTEBORG 031-779 99 87 info@medicininstruktioner.se 26 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

JÄTTECELLSARTERIT OCH POLMALGIA RHEUMATICA Carl Turesson Handläggning av jättecellsarterit och polymyalgia rheumatica Jättecellsarterit och polymyalgia rheumatica (PMR) är två vanliga inflammatoriska sjukdomar som företrädesvis drabbar äldre personer. Kortison ger en snabb dämpning av inflammationen, men långtidsbehandling är associerad med oönskade bieffekter. Framsteg inom diagnostik och läkemedelsbehandling öppnar för nya strategier i handläggningen av jättecellsarterit och PMR. Jättecellsarterit är en vaskulitsjukdom som engagerar stora artärer. Inflammation av kraniala kärl är den vanligaste presentationen. Då sjukdomen ofta engagerar temporalartären, som också är lätt åtkomlig för biopsi, kallas sjukdomen även temporalarterit. En del har dock inflammation som begränsar sig till aorta och dess avgångar, och inte engagerar huvudets artärer. I internationell litteratur kallas sjukdomen giant cell arteritis (GCA) på grund av den karaktäristiska histopatologiska bilden med flerkärniga makrofager, så kallade jätteceller. PMR kännetecknas av stelhet och värk i muskulaturen i axlar, nacke, höfter och lår. Tillståndet kan förekomma för sig, eller tillsammans med GCA. Mycket talar för att PMR och GCA har en gemensam etiologi. Aktuell forskning och klinisk utveckling inom GCA och PMR kännetecknas av ett ökat internationellt samarbete. Den Europeiska reumatologorganisationen EULAR (European League Against Rheumatism) och den amerikanska motsvarigheten ACR (American College of Rheumatology) har nyligen utarbetat gemensamma rekommendationer för behandling av PMR (1). Dessa baseras på en systematisk litteraturgenomgång (2). Ett motsvarande arbete med att ta fram behandlingsrekommendationer vid GCA pågår. Figur 1: Svullen gren av arteria temporalis hos patient med jättecellsarterit. Fotografi taget av Dr. Nazanin Naderi. Jättecellsarterit diagnostik Nytillkommen huvudvärk är ett vanligt debutsymptom vid GCA. Ischemi i käkmuskulaturen på grund av minskat blodflöde i engagerade kärl kan leda till smärta och trötthet vid tuggning, så kallad tuggklaudicatio. En del patienter rapporterar dock enbart allmänsymtom i form av feber, trötthet och viktnedgång. GCA är därför en viktig differentialdiagnos vid oklart inflammatoriskt tillstånd hos äldre. Den mest fruktade komplikationen vid GCA är permanent synnedsättning, sekundär till ocklusion av ögats blodkärl. Den vanligaste mekanismen är anterior ischemisk optikusneuropati (AION) till följd av engagemang av en eller flera grenar av arteria ciliaris posterior. Om samtliga grenar ockluderas blir resultatet en komplett blindhet. I en nyligen genomförd genomgång av patienter med biopsiverifierad GCA i Skåne, diagnostiserade 1997-2010 (N=840), utvecklade 10 % någon form av ögonkomplikation till GCA (3). Många var dock av övergående eller lättare karaktär, och endast 2 % av patienterna drabbades av fullständig ensidig eller dubbelsidig blindhet. Detta är betydligt mindre än vad som observerats i tidigare studier (16-30 % för ögonkomplikationer överlag, 12.5 % för permanent synförlust), och kan återspegla en förändring över tiden med minskande risk för allvarliga ögonkomplikationer (4). Sannolikt ligger en skärpt uppmärksamhet och förbättrad tidig handläggning av GCA bakom denna trend. Till de kliniska tecknen hör svullna och ömmande temporalartärer (Figur 1). SR och CRP är vanligen förhöjda vid obehandlad GCA. De flesta patienter har SR över 50 mm/1h. I en populationsbaserad svensk kohort av patienter med biopsiverifierad GCA hade 21 % SR < 50 mm/1h, och bara 2 % hade helt normala värden för både SR och CRP (5). Kombinationen av normala inflammationsparametrar och en frånvaro av vanliga symtom och tecken gör alltså diagnosen GCA är mycket osannolik. Biopsi av temporalartären är den gyllene standarden för att bekräfta diagnosen. Om inga kontraindikationer föreligger bör patienten biopseras så snart möjligt är. Detta får dock inte fördröja starten av behandling, som är angelägen för att minska risken för allvarliga komplikationer (se nedan). Såväl kliniska studier som studier av djurmodeller visar att vaskulitförändringar ofta kvarstår i flera veckor efter start av kortison (glukokortikoider). I en nyligen publicerad studie av patienter med slutdiagnosen GCA var inflammationsgraden något lägre hos dem som biopserats efter behandlingsstart jämfört med före, men biopsifynden skiljde sig inte i någon större utsträckning hos patienter med biopsi tagen 7-28 dagar efter behandling från dem som biopserats tidigare (6) (Figur 2). Ett komplement eller alternativ till temporalbiopsi är ultraljudsundersökning med dopplerteknik, varvid såväl ödem i kärlväggen som flödeskarakteristika kan bedömas. Tekniken kräver stor erfarenhet. Preliminära resultat från en stor multicenter studie (TABUL temporal artery biopsy vs. ultrasound in diagnosis of GCA) indikerar att de typiska halo-förändringar- ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 27

JÄTTECELLSARTERIT OCH POLMALGIA RHEUMATICA Carl Turesson na minskar påtagligt redan efter 4 dagars behandling med kortison (7). Vid misstanke om storkärlsengagemang bör bilddiagnostisk undersökning med MR-angiografi, datortomografi (CT)-angiografi eller positronemssionstomografi (PET)-CT genomföras. Jättecellsarterit - initial behandling För att dämpa inflammation och symtom och förhindra komplikationer bör behandling med kortison i hög dos (40-60 mg Prednisolon/dag i tablettform vid frånvaro av ögonsymtom och tuggklaudikatio) sättas in så fort som möjligt. Det råder utbredd konsensus om att man hos patienter med nytillkomna ögonsymtom som kan vara betingade av arterit, eller tuggklaudikatio som indikerar uttalad ocklusiv kärlsjukdom, bör inleda behandlingen med metylprednisolon 500-1000 mg intravenöst per dag i 3 dagar. Detta baseras på en dubbelblind, randomiserad studie av 27 patienter som, i tillägg till peroralt Prednisolon med startdos 40 mg dagligen, randomiserades till metylprednisolon 15 mg/kg eller placebo som intravenös behandling dagligen i 3 dagar (8). Gruppen som behandlades med metylprednisolon kunde trappa ned sin perorala kortisonbehandling snabbare, och uppnådde oftare bestående remission, än kontrollgruppen. Dessa resultat har extrapolerats till en behandlingsrekommendation för svår GCA med hotande synkomplikationer. Studier som använt en lägre intravenös dos (240 mg/dag) har inte visat lika bra långtidsresultat. Långvarig behandling med kortison är associerad med omfattande dosberoende biverkningar, såsom osteoporosutveckling, diabetes, viktuppgång och ökad infektionskänslighet. Det är därför angeläget att trappa ned behandlingen, och att hitta andra behandlingsstrategier som kan underlätta detta. Antireumatiska läkemedel som används vid reumatoid artrit (RA) och andra reumatologiska sjukdomar, så kallade DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs), har prövats i syfte att underlätta nedtrappningen av kortison vid GCA. Resultaten av studier av behandling med metotrexat har varit motstridiga, men en metaanalys av tre randomiserade, placebo-kontrollerade studier som inkluderade total 161 patienter med nyligen diagnostiserad GCA visade att risken för återfall var signifikant lägre bland dem som behandlades med metotrexat (9). Metotrexatbehandling var även associerad med lägre kumulativ kortisondos, och större sannolikhet att kunna avsluta kortisonbehandlingen helt (9). Notabelt är att studierna gjordes på patienter med nydiagnostiserad GCA. Det är inte självklart att resultaten fullt ut kan extrapoleras till patienter som Figur 2: Andel patienter med påvisade inflammatoriska cellinfiltrat i temporalbiopsin respektive positiv biopsi enligt patologens samlade bedömning, uppdelat efter tidpunkt för biopsin i förhållande till start av behandling med glukokortikoider. Baserat på data från Jakobsson K et al. BMC Musculoskelet Disord. 2016; 17: 363 (6). i ett senare skede har svårt att trappa ned Prednisolon, och därmed behov av kortisonsparande behandling. Det finns även data som tyder på att azatioprin och cyklofosfamid kan ha kortisonsparande effekt vid GCA, men underlaget är mer begränsat än för metotrexat. Långvarig behandling med kortison är associerad med dosberoende biverkningar Polymyalgia rheumatica diagnostik, initial behandling Diagnosen PMR bör framför allt övervägas framför allt hos patienter som är över 50 år och besväras av proximal muskelvärk som engagerar axlarna, samt har förhöjd SR eller CRP. Detta återspeglas i klassifikationskriterierna för PMR från ACR och EULAR från 2012, vilka har denna triad som ett grundkrav för att tillämpa ett poängsystem som kan leda till att patienten uppfyller kriterierna för PMR (10). Fynd av inflammatoriska förändringar i axlarna vid ultraljudsundersökning stärker diagnosen, och ingår också som en del i en variant av klassifikationskriterierna (10). Till de främsta differentialdiagnoserna hör seronegativ RA, som kan ge en snarlik klinisk bild, och andra orsaker till kroniskt stegrade inflammationsmarkörer hos äldre, till exempel maligna tumörer. Även vid PMR är hörnstenen i behandlingen kortison, men startdosen kan vara lägre än vid GCA. En studie visade en mindre risk för återfall på kort sikt hos patienter som behandlades med 20 mg/dag från början jämfört med 10 mg/dag, samtidigt som biverkningar var vanligare i gruppen med högre dos (11, 12). I ACR/EULAR riktlinjerna rekommenderas, baserat på konsensus, en startdos någonstans mellan 12.5 och 25 mg prednisolon dagligen (2). Flera studier har visat att metotrexat har en kortisonsparande effekt vid PMR (1). I en dubbelblind, placebokontrollerad studie av 72 patienter med nydiagnostiserad PMR fann man att de som randomiserades till behandling med metotrexat 10 mg/vecka i 48 veckor hade färre återfall och i högre utsträckning kunde avsluta kortisonbehandlingen inom 76 veckor (13). I ACR/EULAR riktlinjerna för behandling av PMR rekommenderar man tidig behandling med metotrexat framför allt till patienter med hög risk för kortisonrelaterade biverkningar eller hög risk för återfall och utsträckt behandlingstid (2). Som riskfaktorer för det senare listar ACR/EU- LAR riktlinjerna kvinnligt kön, förekomst av perifer artrit och hög SR (2). Bland patienter med PMR diagnos med dessa karakteristika torde finnas sådana som även skulle kunna klassificeras som seronegativ RA (och därmed sannolikt ha nytta av metotrexatbehandling). Jättecellsarterit och polymyalgia rheumatica indikationer för biologisk behandling? Med tanke på den stora nyttan av behandling med biologiska läkemedel vid kroniska artritsjukdomar, de betydande avigsidorna med långvarig kortisonbehandling och den 28 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

JÄTTECELLSARTERIT OCH POLMALGIA RHEUMATICA Carl Turesson begränsade evidensen för behandling med konventionella DMARD preparat har det funnits ett stort intresse för biologiska läkemedel vid GCA och PMR. Flera fall med framgångsrik behandling med TNF-hämmaren infliximab hos patienter med svårbehandlad PMR har rapporterats. I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av 51 patienter med nydiagnostiserad PMR fann man dock ingen skillnad i andelen med återfall mellan infliximab och placebo (14). Infliximab har inte heller visats ha någon kortisonsparande effekt när det ges som tillläggsbehandling till patienter med GCA i remission (15). Mycket tyder på att blockering av interleukin-6 (IL-6) kan vara en mer framgångsrik strategi för behandling av GCA. En dubbelblind fas II studie av behandling med tocilizumab (en monoklonal antikropp riktad mot IL-6-receptorn) vid GCA har nyligen publicerats (16). I studien ingick 30 patienter med GCA (nydiagnostiserad eller aktuellt återfall). Patienterna behandlades, som tillägg till prednisolon, med tocilizumab 8 mg/kg var 4:e vecka eller placebo i 1 år. En signifikant större andel var i remission utan återfall bland dem som behandlats med tocilizumab. Resultat från en stor fas III studie kommer att presenteras inom kort. Även vid PMR finns vissa data som talar för att tocilizumab kan vara effektivt (17). Även behandling som påverkar T-cellers interaktion med antigenpresenterande celler, såsom CTLA-4-Ig-molekylen abatacept, kan vara effektiv vid GCA. Preliminära resultat från en multicenter, dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad studie indikerar en högre andel med återfallsfri remission bland GCA-patienter som fick abatacept jämfört med placebo (18). Sammanfattning Behandling av GCA kan initieras innan temporalbiopsi. Ultraljud är ett värdefullt tillskott i diagnostik av både GCA och PMR. Metotrexat är det mest väldokumenterade DMARD-preparatet vid GCA och PMR, medan TNF-hämmare inte har någon plats i behandlingen av dessa tillstånd. Biologiska läkemedel med andra verkningsmekanismer uppvisar dock lovande resultat, och kan i framtiden komma att användas för patienter med svår GCA eller PMR. Carl Turesson Docent, Överläkare Institutionen för Kliniska Vetenskaper Malmö, Lunds Universitet Sektionen för Reumatologi Skånes Universitetssjukhus carl.turesson@med.lu.se Referenser (1) Dejaco C, Singh P, Perel P et al. 2015 Recommendations for the management of polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2015; 74:1799-807. (3) Saleh M, Turesson C, Englund M, Merkel P, Mohammad A. Visual complications in patients with biopsy-proven giant cell arteritis - A population-based study. J Rheumatol 2016; 43: 1559-65. (4) Gonzalez-Gay MA, Castaneda S, Llorca J. Giant Cell Arteritis: Visual loss is our major concern. J Rheumatol 2016; 43: 1458-1461. (5) Naderi N, Mohammad AJ, Turesson C. Large vessel involvement in biopsy-proven giant cell arteritis: incidence, distribution, and predictors. Scand J Rheumatol. 2016 Jul 6:1-7. [Epub ahead of print] (6) Jakobsson K, Jacobsson L, Mohammad AJ, Nilsson JÅ, Warrington K, Matteson EL, Turesson C. The effect of clinical features and glucocorticoids on biopsy findings in giant cell arteritis. BMC Musculoskelet Disord. 2016; 17: 363. (8) Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, Calamia KT, Matteson EL, Griffing WL, ounge BR, Weyand CM, Goronzy JJ. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with high-dose glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 3310-8. (9) Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernández-García C, Fernández-Gutiérrez B, Lavalley MP, Merkel PA.Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum. 2007; 56: 2789-97. (10) Dasgupta B, Cimmino M, Maradit-Kremers H, et al. 2012 provisional classification criteria for polymyalgia rheumatica: a European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2012; 71: 484-92. (13) Caporali R, Montecucco C, Epis O, Bobbio-Pallavicini F, Maio T, Cimmino MA. Prednisone plus methotrexate for polymyalgia rheumatica: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2004; 141: 493-500. (16) Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, Bütikofer L, Seitz M, Reichenbach S. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016; 387: 1921-7. En fullständig referenslista kan erhållas från författaren. ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 29

NEUTROPENI HOS VASKULITPATIENTER Ann Knight, Iva Gunnarsson Sent uppträdande neutropeni inte ovanligt efter vaskulitbehandling Rituximab (RTX) används alltmer vid behandling av ANCA associerade vaskuliter (Anti-neutrofil cytoplastmatisk antikropp associerad vaskulit, AAV). Sent uppträdande neutropeni (Late onset neutropenia=lon) och risken för infektioner har observerats efter RTX behandling av patienter med reumatisk sjukdom, bland annat granulomatös polyangit (GPA). Vi har studerat förekomst och bakomliggande orsaker till utveckling av LON vid AAV. Rituximab (RTX) är en chimär monoklonal antikropp, specifikt riktad mot antigenet CD20 som uttrycks på B-celler. Behandling med RTX leder till en snabb och ihållande B-cellsreduktion som varar upp till 12 månader [1]. Under senare år har RTX blivit en allt vanligare behandling av ANCA-associerade vaskuliter (AAV), både vid induktionsbehandling och som underhållsbehandling. Sent uppträdande neutropeni (Late onset neutropenia, LON) efter RTX har tidigare rapporterats vid behandling av lymfom [2], och det finns ackumulerade bevis för LON efter RTX även i olika kliniska situationer, inklusive vid autoimmun sjukdom. Vid reumatisk sjukdom har LON huvudsakligen beskrivits vid reumatoid artrit och i mindre utsträckning vid SLE [3]. Dock är kunskapen om LON vid AAV fortfarande begränsad. Riskfaktorer och mekanismer för LON är hittills okända, men höga kumulativa RTX doser och tidigare immun-dämpande behandling har föreslagits som utlösande faktorer, medan möjliga mekanismer inkluderar grad av B-cellshämning, mognadsstörning vid promyelocytstadiet i granulopoesen samt en association till serumnivåerna av B-lymfocyt aktiverande faktor (BAFF) [4,5]. RTX dämpar immunförsvaret genom B-cellshämning, men även utveckling av hypogammaglobulinemi associerad till RTX-behandling, har visats bidra till en ökad incidens av infektioner. Hos lymfompatienter är LON efter RTX sällan relaterat till infektionsproblematik och anses inte vara ett kliniskt problem. Vid reumatisk sjukdom såsom AAV kan LON vara av större klinisk betydelse [4]. I den aktuella studien beskriver vi LON hos patienter med granulomatos med polyangiit (GPA) och mikroskopisk polyangit (MPA), vid den senare har LON ej tidigare beskrivits. Tabell 1. Kliniska data innan rituximab-behandling vid AAV Alla (%) Material och metoder Vi studerade förekomsten av LON hos 59 patienter med diagnosen AAV, 47 med GPA och 12 med MPA som behandlats med RTX mellan åren 2001 och 2014. Patienterna ingick i AAV kohorter vid Karolinska Universitetssjukhuset och Akademiska sjukhuset. Patienternas journaler granskades retrospektivt för förekomst av LON och övriga kliniska data extraherades ur journalerna. Kliniska data Information om sjukdomsduration före start av RTX, uppgifter om tidigare och samtidig medicinering, kumulativ dos av RTX och cyklofosfamid (CC) hämtades ur journalerna. Även laboratorievariabler inklusive leukocytantal, neutrofilantal, nivåer av immunoglobuliner (IgG, IgA och IgM) och serum-kreatinin extraherades. Definition av LON LON definierades som ett neutrofilantal <1.5x10 9, med början senare än en månad efter senaste RTX-behandlingen. För att ingå i studien har en minsta uppföljningstid av sex månader efter senaste RTX behandlingen krävts. Patienter med andra identifierbara orsaker till neutropeni har inte ansetts ha LON. Analys av B-lymfocyter aktiverande faktor (BAFF) BAFF analyserades hos 25/59 patienter där serumprover hade tagits vid tidpunkten för Icke-LON gruppen (%) LON gruppen (%) Antal patienter 59 52 7 - Ålder vid första RTX (år) 54 54 54 ns M/K 24M/35K 21M/31K 3 M /4 K ns GPA/MPA 49 GPA/10MPA 44 GPA/8 MPA 5GPA/2MPA - Sjukdomsduration (median) vid RTX (månader) 26(0-396) 26(0-396) 34(0-396) ns Kumulativ dos av CC (median) vid första RTX (g) Pågående immun-dämpande terapi vid RTX (n) p-värde 8,2 (0-120) 8,5 (0-120) 8,2 (0-55) ns 47 (81%) 42 (81%) 5(71%) ns TNF behandling någonsin före RTX (n) 4 (7%) 2 (4%) 2 (28%) 0,06 RTX, Rituximab; AAV, anti-neutrophil cytoplasmatisk antikropp (ANCA)-associerad vaskulit; LON, late-onset neutropenia; GPA, granulomatos med polyangiit; MPA, mikroskopisk polyangiit; CC, cyclophosphamid; ns, not significant RTX -behandling. BAFF bestämdes genom ELISA (R & D Systems Inc, Minneapolis, MN, USA) enligt tillverkarens instruktioner. Vaskulitens svårighetsgrad Som ett mått på sjukdomens svårighetsgrad över tid har skador orsakade av vaskuliten eller dess behandling utvärderats med hjälp av VDI (Vasculitis Damage Index) [6] vid tidpunkten för första RTX behandlingen. Statistik Statistisk analys utfördes med användning av Statview-programmet (SAS Institute Inc.). Medelvärde, median och intervall har används för beskrivande statistik. Mann-Whitney U-test utnyttjades för jämförelser mellan två grupper och för kategoriska variabler har Fisher s exakta test används. Ett p-värde <0.05 har ansetts vara signifikant. Resultat I studien ingick 24 kvinnor och 35 män. Medianåldern vid första RTX behandling var 54 år (intervall 18-83). För ytterligare uppgifter om sjukdomsduration, tidigare och samtidig behandling, se tabell 1. En majoritet av patienterna fick RTX som andrahandsbehandling och den vanligaste dosering var 1000 mg två gånger, med två veckors mellanrum. Tre patienter hade fått RTX som första linjens behandling. 16 pa- 30 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

NEUTROPENI HOS VASKULITPATIENTER Ann Knight, Iva Gunnarsson tienter fick en enda omgång av RTX och 41 patienter erhöll upprepade behandlingar (1-11st återbehandlingar). Utveckling av LON Sju av de 59 patienterna (11.9%) utvecklade LON efter en mediantid på 86 dagar (intervall 56-168 dagar) efter senaste RTX dos. Av dessa sju patienter hade fem GPA(10. 6 % av denna grupp) och två MPA(16.7%). Median neutrofila granulocyter vid LON var <0.1 x 10 9 (intervall 0.7 - <0,1). Fyra patienter hade en neutrofila granulocyter <0.1 x 10 9. LON uppstod efter den första RTX behandling hos tre patienter och hos fyra patienter efter 2-5 behandlingscykler. 3/7 LON patienter återbehandlades utan att LON upprepades. Sex av de sju LON patienterna hade behandlats med CC före RTX, med en median kumulativ dos på 8,2 g (0-55 g). Median kumulativ dos (data saknas hos 4 patienter) för de i icke-lon gruppen var 8.5g (0-120 g). En icke-lon patient hade behandlats med CC peroralt under 8-10 år i varierande doser. Det var ingen skillnad i kumulativ CC dos innan RTX behandling mellan LON och icke-lon-grupperna. Tre LON patienter och elva icke-lon patienter fick RTX i kombination med CC. Sex patienter fortsatte med andra immunsuppressiva läkemedel efter och/ eller mellan RTX behandlingarna. En LON-patient hade pågående CC vid initiering av RTX. Fyra patienter hade behandlats med azatioprin, leflunomid eller mycophenolatmofetil vid tidpunkten för LON. Av alla 59 patienter hade fyra behandlats med anti-tnf-hämmare före RTX, varav två tillhörde LON gruppen. LON patienterna avbröt anti-tnf antingen vid start av RTX eller 1,5 månader före. Samma mönster sågs hos icke-lon-patienterna. En trend mot tidigare behandling med anti-tnf och utveckling av LON sågs. Tabell 2. Kliniska karaktäristika hos patienter som utvecklat LON Patient id Ålder vid första RTX /kön Diagnos Totaldos RTX vid LON (mg) Tid från RTX till LON (dagar) Det fanns ingen signifikant skillnad i VDI vid första RTX behandling mellan de två grupperna, vilket tyder på att sjukdomen var lika svår i båda patientgrupperna. Det var inte heller någon skillnad i ålder vid uppkomsten av RTX mellan LON och icke- LON patienterna. Majoriteten av vaskulitpatienterna med neutropeni utvecklade infektioner" Laboratorievärden och risk för LON För statistisk analys jämförde vi patienters utgångsvärden inför första behandlingen med RTX. Eftersom fyra av patienterna utvecklade LON efter upprepade behandlingscykler, användes även de värden som fanns före den återbehandling med RTX som ledde till LON. Både baslinjevärden före första RTX och det värde som fanns vid cykeln närmast LON presenteras. Serumkreatinin vid baslinjen eller vid förnyad behandling ledande till LON skilde sig inte mellan LON och icke-lon patienter (ns). Det fanns inte heller någon skillnad i IgG, IgA eller IgM-nivåer vid baslinjen eller efter förnyad behandling som ledde till LON mellan LON och icke-lon patienter. Totalt fanns det en trend mot lägre IgM nivåer för patienter som utvecklar LON, men patientantalet är litet och dessa resultat är därför svårtolkade. LON patienter som utvecklade infektioner hade inte lägre total-ig nivåer jämfört med patienter utan infektioner varken innan RTX-behandlingen inleddes (base-line) eller vid den återbehandling som ledde till LON. Det fanns ingen statistisk skillnad mellan total antalet leukocyter (LPK) och neutrofiler (N) vid baslinjen eller vid förnyad behandling mellan LON och icke- LON patienter. Symptom vidlon Neutrofilantal vid LON Infektion vid LON Sjukhusvård/ antibiotika/ G- CSF 1 54/M GPA 1000 62 feber <0,1 UVI ja/ja/nej 2 55/K GPA 2000 131 feber 0,7 UVI ja/ja/nej 3 61/M GPA 2000 86 0 < 0,1 0 ja/nej/ja 4 58/M GPA 4000 56 0 0,4 0 ja/ja/ja 5 44/K GPA 4000 168 feber <0,1 buksmärta ja/ja/ja 6 51/K MPA 5500 107 feber <0,1 LVI ja/ja/ja 7 56/K MPA 7000 84 feber 0,19 LVI nej/nej/nej LON, Late-onset neutropenia; RTX, rituximab; G-CSF, granulocyt-colony stimulating factor; GPA, granulomatos med polyangit; MPA, mikroskopisk polyangit; M, man; K, kvinna; UVI= urinvägsinfektion; LVI, luftvägsinfektion, BAFF nivåer Hos de 25 patienter som undersökts för BAFF vid baslinjen (data tillgängliga i tre LON och 22 icke-lon patienter) var medel BAFF nivån hos icke-lon patienter 877 pg/ml (median 841, intervall 296-1646) och hos tre LON -patienter 668 pg/ml (median 339, intervall 276-1389). Ingen skillnad i BAFF-nivåer sågs således mellan de två grupperna. Om man använder den lägre 10: e percentilen som cut-off (BAFF> 339) hade LON-patienterna lägre baslinjenivåer av BAFF jämfört med icke-lon-gruppen. Serieprover vid utveckling av LON fanns bara från två patienter. I prover som tagits i närtid (två dagar innan, 26 dagar efter) debut av LON hos bägge patienterna hade BAFF nivåerna ökat (5-9 gånger) jämfört med de nivåer som förelåg före första RTX. Konsekvenser av LON Fem av patienterna med LON utvecklade infektioner som ledde till upptäckten av LON och två identifierades vid rutinblodprovstagning. Sex av patienterna blev inlagda på sjukhus, fem gavs antibiotika och fyra G-CSF (tabell 2). Neutropenins varaktighet varierade mellan en dag (patienten då behandlad med G-CSF) till 45 dagar, och alla patienter återhämtade sina värden. Diskussion I denna studie har vi undersökt förekomsten av LON efter RTX hos patienter med GPA och för första gången även hos patienter med MPA. Förekomsten av LON vid dessa diagnoser var 11,9 %, dvs. vanligare än tidigare rapporterat hos patienter med reumatoid artrit (3 %), men jämförbart med data från lymfompatienter (3-27%) [7] och även jämfört med en nyligen publicerad retrospektiv studie av rituximab som underhållsbehandling vid AAV (10 %) [8]. I motsats till andra diagnoser utvecklade en majoritet av vaskulitpatienterna infektioner vid LON. Frekvensen av symptomatisk LON var därmed högre här än vad som tidigare beskrivits vid reumatisk sjukdom, men i överenstämmelse med resultaten i en mindre GPA patientgrupp [3]. De bakomliggande mekanismerna för LON är fortfarande oklara och vi har i denna studie inte kunnat identifiera några specifika riskfaktorer. Något överraskande föreföll tidigare behandling med anti-tnf-hämmare vara vanligare i LON gruppen, men data når inte statistisk signifikans. Anledningen till detta eventuella samband mellan anti-tnf och risk för LON vid RTX är oklart. En hypotes kan vara att patienterna hade en svårare vaskulitsjukdom, men såg vi ingen skillnad i VDI mellan grupperna. Tidigare rapporter har föreslagit att låga IgG och IgM nivåer skulle kunna vara en predisponerande faktor för LON utveckling [11], något vi inte ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 31

NEUTROPENI HOS VASKULITPATIENTER Ann Knight, Iva Gunnarsson kunde verifiera i denna studie. Inte heller var leukocyt- eller neutrofilantalet prediktiva för utveckling av LON. En annan hypotes är att BAFF, en potent regulator av B-cellsöverlevnad, skulle bidra till utveckling av LON genom selektiv utarmning av granulopoesen under B-cellsbrist och återhämtning. Höga BAFF nivåer efter behandling med RTX och under annan B-cellshämning har tidigare visats hos patienter med lymfom liksom vid autoimmun sjukdom [6]. I den sub-analys som gjordes (litet patientmaterial) fann vi låga utgångs BAFF nivåer före behandlingen med RTX hos patienter med LON utveckling jämfört med i icke-lon gruppen. Dessutom sågs en markant stegring av BAFF efter behandling, vilket även visats av andra [10], där BAFF stiger kraftigt vid tidpunkten för LON. Vi noterade en upp till nio-faldig ökning hos en av LON patienterna vilket är en mer påtaglig ökning jämfört det man noterat vid B-cells hämning hos SLE-patienter [10]. Den höga förekomsten av infektioner under neutropeni hos denna patientgrupp tyder på att LON, även om självbegränsande, i vissa fall bör betraktas som en potentiellt allvarlig komplikation och regelbunden övervakning av neutrofiler och uppmärksamhet kring infektioner rekommenderas. Även om tidigare och samtidig immunsuppression inte visat sig vara en riskfaktor för LON, kan dessa läkemedel sannolikt förklara den ökade infektionsrisken i denna patientgrupp. I vår studie återbehandlades tre av sju LON patienter upp till fem gånger utan uppkomst av ytterligare LON episoder. Viktig kunskap från denna studie är således att upprepad behandling med RTX efter en episod av LON inte förefaller leda till en ökad risk för ytterligare LON utveckling, vilket tidigare har antagits. Förekomsten av LON kan ha underskattats eftersom blodprovskontroller inte utfördes rutinmässigt hos studiepatienterna. Således kan LON vara självbegränsande och kan passera oupptäckt om patienten inte uppvisar kliniska tecken på infektion. Sammanfattningsvis är LON en potentiellt allvarlig och inte ovanlig biverkan av RTX vid behandling av AAV och LON förekommer både hos patienter med GPA och MPA. LON kan uppstå efter både enkel- och upprepad behandling men det föreligger ingen uppenbar risk för upprepad LON efter upprepad behandling. Eftersom LON vid AAV innebär en risk för infektionskomplikationer rekommenderas ökad övervakning och medvetenhet om risk för utveckling av LON hos patienter med GPA och MPA. Ann Knight och Iva Gunnarsson Referenser 1. Kelesidis T, Daikos G, Boumpas D, Tsiodras S. Does rituximab increase the incidence of infectious complications? Int J Infect Dis 2011; 15: 2-16 2. Wolach O, Bairey O, Lahav M. Late onset neutropenia after rituximab treatment: case series and comprehensive review of the literature. Medicine 2010;89:308-318 3. Tesfa D, Ajeganova S, Hägglund H, Sander B, Fadeel B, Hafström I, et al. Late-onset neutropenia following rituximab therapy in rheumatic disease: association with B lymphcyte depletion and infections. Arthritis&Rheum 2011; (63) 8:2209-2214 4. Tesfa D, Gelius T, Sander B, Kimby E, Fadeel B, Palmblad J et al. Late-onset neutropenia associated with rituximab therapy; evidence for maturation arrest at (pro-) myleocyte stage of granulopoesis. Med Oncol 2008;25:374-379 5. B. Terrier, M. Ittah, L. Tourneur, F. Louache, V. Soumelis, F. Lavie, N. et al. Late-Onset Neutropenia Following Rituximab Results From A Hematopoietic Lineage Competition Due To An Excessive BAFF-Induced B-Cell Recovery. Haematologica February 2007; 92: e20-e23 6. Flossmann O, Bacon P, de Groot K, Jayne D, Rasmussen N, Seo P, et el. Development of comprehensive disease assessment in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2007; 66:283 292. 7. Dunleavy K, Tay K, Wilson WH. Rituximabassociated neutropenia. Semin Hematol 2010; 47:180-86). 8. Pendergraft WF III, Cortazar FB, Wenger J, Murphy AP, Rhee EP, Laliberte KA et al. Long term maintenance therapy using rituximab-induced B-cell depletion in patients with ANCA vasculitis. Clin J Am Soc Nephrol 2014: (9); 736-44 9. Wolach O, Shpilberg O, Lahav M. Neutropenia after rituximab treatment: new insights on a late complication. Curr.Opinion Hematol 2012; 19(1:32-8.) 10. Vallerskog T, Heimburger M, Gunnarsson I, Zhou W, Wahren-Herlenius M, Trollmo C, Malmström V. Differential effects on BAFF and APRIL levels in rituximab-treated patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(6):R167) Ursprungligen publicerad i Scandinavian Journal of Rheumatology 2016 Oct; 45(5): 404-7. 32 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

CARL TURESSON Per Lundblad Carl Turesson - prisbelönad För första gången har SRFs Jubileumsstipendium till forskare i reumatologi delats ut. Stipendiet är på 100 000 kronor, där 75 000 kronor utgör forskningsanslag och 25 000 kronor ett personligt stipendium. Det var under Reumaveckan i Umeå som det annonserades ut vem som belönades och det var Carl Turesson vid Reumatologisektionen, Skånes Universitetssjukhus, Malmö, som fick ta emot stipendiet. reumatolog i Malmö Internationella granskare Tidigare har det varit så att det funnits ett motsvarande stipendium från Scandinavian Research Foundation, som var på 100 000 norska kronor och delades ut ett för varje nordiskt land. Istället har man nu valt att ge detta pris till tre yngre, nydisputerade forskare, som under Skandinaviska Reumatologikongressen i Reykjavik belönades med 157 000 norska kronor vardera. Detta berättar Carl när RB Vetenskap kommer och hälsar på honom på hans arbetsplats i Malmö. Därför har SRF valt att inrätta detta stipendium, och kallar det Jubileumsstipendium eftersom föreningen i år fyller 70 år, förklarar Carl. Det betyder att Carl är den förste att få det, och huruvida det kommer att fortsätta att delas ut kan han inte svara på. Sverige är ur akademisk synvinkel ett ganska litet land, så det är internationella granskare som kommit fram till vem som skulle utses. För att komma i fråga för Jubileumsstipendiet krävs att man är en etablerad forskare inom reumatologi som bedriver aktiv och framgångsrik forskning, samt är ordinarie medlem i Svensk Reumatologisk Förening. Sökande ska ännu ej ha erhållit akademisk tjänst i form av professur omfattar även adjungerad professur, medan forskare med lektorat kan nomineras. Började forska som kandidat Carl är född och uppvuxen i Malmö, och det var i Lund och Malmö som han läste medicin. Han var klar med sin AT år 1998. Eftersom Carl redan under utbildningstiden siktet inställt på att bli reumatolog, påbörjade han sin ST i reumatologi i februari 1999. Jag hade tidigt klart för mig att det var Carl Turesson just reumatolog jag skulle bli, och började med forskningsprojekt redan som kandidat, berättar han. Han fortsätter med att förklara att det fanns en framåtanda i reumatologin redan då, även om det inte fanns några biologiska läkemedel vid den tiden. Under termin 4 i läkarutbildningen, hade jag gjort fördjupningsstudier inom RA-patienter har en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom immunologi. Då lärde jag mig en del om RA, SLE och de immunologiska mekanismerna bakom. Jag hade med mig det intresset när jag kom hit till reumatologkliniken som kandidat under termin 7. Här träffade jag Lennart Jacobsson och Christina Book, och mötet med de båda var väldigt inspirerande, fortsätter Carl. Han började därför på ett forskningsprojekt som gick ut på att kartlägga extraartikulära manifestationer (EAM) vid RA. Det var vaskulitmanifestationer, perikarditer, pleuriter och Feltys syndrom. Sommaren efter att jag hade varit på reumatologen, arbetade jag med journalgenomgång. Syftet var att studera hur vanliga dessa manifestationer var samt att identifiera riskfaktorer. Disputerade 2001 Som färdig medicinare, sökte Carl sedan forskar-at. (Vilket innebär att AT är förlängd med sex månader för att man ska hinna med att forska). Vid det första försöket fick han inte det, vilket resulterade att Carl istället vikarierade på reumatologen under sex månader. Därefter sökte han igen, och då fick han sin forskar-at. Då fortsatte jag med min forskning om extraartikulära manifestationer. Jag studerade om det finns en generell kärlpåverkan vid EAM. Det innebar konkret att jag tog muskelbiopsier, analyserade och färgade för olika kärlmarkörer. För att göra detta var jag på KI i Stockholm i samarbete med Ingrid Lundbergs forskargrupp. Själva biopsierna togs dock här på reumatologen i Malmö. Carls arbete resulterade i att han kunde påvisa att det finns ett ökat uttryck av kärlmarkörer vid EAM, vilket innebär att det finns en systemisk kärlpåverkan. Bl.a. såg vi en uppgradering av HLA- DQ molekyler. Anledningen till att det är intressant, är att RA-patienter har en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom. Vi fann att denna risk var extra ökad hos patienter med EAM. ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 33

CARL TURESSON Per Lundblad Arbetet innebar att Carl sysslade med både klinisk forskning och laboratorie-forskning. Studien ingick sedan som en del i Carls avhandlingsarbete. Han disputerade i november 2001. Då hade jag varit i USA. Ett av arbetena i avhandlingen var gjort på Mayo-kliniken där. Jag återvände sedan till Mayo 2003 2004 för min post-doc. Därefter kom Carl tillbaka till Malmö, och han förklarar att han idag delar sin tid 50 50 mellan forskning och kliniskt arbete. Nämnas bör också att Reumatologisektionen vid SUS blev utsedd till EULAR Centre of Excellence år 2014. Låg utbildning utgör riskfaktor för RA Två stora kohorter har legat till grund för mycket av Carl senare forskning: Malmö förebyggande medicin (MFM) som inleddes 1974 och varade fram till 1992, samt Malmö kost och cancer som genomfördes 1991 1996. I MFM undersöktes drygt 30 000 individer från början män, men på 80-talet började man inkludera kvinnor. Även 30 000 deltog i Malmö kost och cancer. Totalt handlar det om cirka 50 00 individer (eftersom en del individer var med i båda studierna). Det är ett stort och värdefullt material även med internationella mått mätt. Det har genererat många publikationer inom många områden framför allt inom hjärta/kärl och cancer, samt på senare tid även reumatologi, förklarar Carl. Tillsammans med sin doktorand Ulf Bergström, drog han igång dessa studier. Ulf var sedermera den första som disputerade på detta material. Det var ett liknande upplägg som man arbetat med i biobanken i Västerbotten. Flera fynd har rönt stor uppmärksamhet. Vi fann att låg utbildning utgör en riskfaktor för att utveckla RA oberoende av rökning. Gör man en multivariat analys ser man att låg utbildning kommer ut som en riskfaktor, oberoende av rökning. Denna påverkan gäller både män och kvinnor. Carl säger att det är troligast men alltså inte visat att det är någon exposition tidigt i livet som utgör orsaken till detta samband. Det kan t.ex. vara infektioner under uppväxten, eller hur man äter och dricker. Hormonella faktorer Stor uppmärksamhet har också fyndet att alkohol i måttlig dos har en skyddande verkan. De som hade druckit alkohol den senaste månaden hade lägre risk, jämfört med dem som hade druckit det senaste året, men inte senaste månaden. Ett regelbundet intag är alltså gynnsamt, konstaterar Carl. Forskningen har också studerat hormonella faktorer. Vi har funnit att kvinnor som går in i klimakteriet tidigt har en ökad risk. När det gäller män, så har vi mätt testosteron, och fann att de med låga nivåer hade högre risk för att drabbas av RA. Det är oftare yngre kvinnor som får RA det är vanligare än hos yngre män. Hos män kommer debuten senare, men vid 70 års ålder är det lika vanligt förekommande som hos kvinnor. Man kan Det handlar om riskfaktorer för delar av det syndrom vi kallar RA" tänka sig att detta är kopplat till lägre testosteronproduktion. Carl framhåller att det handlar om riskfaktorer för delar av det syndrom vi kallar RA. Hormonella förändringar är kopplade till seronegativ RA. Rökning är kopplad till seropositiv RA. Vetenskaplig sekreterare i SRF Just nu arbetar Carl vidare med sina studier på prediktorer för RA, men han berättar att han även har utvidgat till att studera jättecellsartrit (GCA). Jag har en doktorand Karin Jacobsson som studerar prediktorer för jättecellsartrit. Det har lett till spin-off effekter: Att studera kliniska manifestationer och komplikationer. Forskningen på GCA sker i samarbete med Aladdin Mohammad i Lund. Carl förklarar att han tycker det är intressant med ett nytt område och samarbete, eftersom han tidigare mest har arbetat med RA. Tiden som vetenskaplig sekreterare 2008 2011 i SRF, minns Carl som både rolig och givande. Men det innebar också mycket arbete. Det var på den tiden som vi på allvar drog igång arbetet med evidensbaserade riktlinjer i föreningen. Jag fick många kontaktytor inom reumatologin, både nationellt och internationellt. Privat är Carl gift, och har två pojkar som är 10 respektive 6 år gamla. Min hustru disputerar om ett par månader på hälsoekonomiska aspekter på psoriasiartrit. Carl har ett stort fotbollsintresse, följer Malmö FF noga och har årskort på Swedbank Stadion i Malmö. Jag tycker också om att motionera jag springer och har genomfört den svenska klassikern två gånger. Det var dock några år sedan Han tillägger att han dessutom tycker mycket om att läsa skönlitteratur, och önskar att han hade tid till att läsa mer. Nytt språng i karriären Motiveringen för Jubileumsstipendiet är på engelska, och lyder så här: Carl Turesson s current project concerns predictors and early biomarkers of RA, giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. This is an exciting initiative in which he will use regional health registers and biobanks in the Malmö area, national registers and research biobanks. Several hundred subjects who were investigated years ago and later developed RA have already been identified, 139 with giant cell arteritis, while the work with polymyalgia rheumatica is ongoing. A large number of matched healthy controls will be recruited. This project allows investigation into clinical predictors and early biomarkers years before onset of disease, and opens up new possibilities for dissecting disease mechanisms and predisposing factors for disease. Som vi tidigare konstaterade står det i stadgarna för stipendiet att det ska vara en etablerad forskare som ännu inte erhållit akademisk tjänst som professor, eller adjungerad sådan. Det stämmer in på Carl lika bra som motiveringen ovan fram till den dag (26/9) då RB Vetenskap kom på besök. Idag fick jag besked om att Lärarförslagsnämnden godkänt min ansökan om att bli adjungerad professor vid Lunds Universitet! Det har varit en lång process, universitetets kvarnar mal långsamt, men nu är det klart. Adjungeringen innebär att 20 % av forskningen ska vara externt finansierad. De 20 procenten bekostar Reumatikerförbundet, avslutar Carl Turesson stolt. RB Vetenskap har alltså dubbel anledning att gratulera! Per Lundblad Journalist Mediahuset i Göteborg AB 34 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

Mjuk, orange och hemlös Orangutangen är allvarligt hotad av utrotning. Nära 90 % av antalet orangutanger har försvunnit de senaste femtio åren. Detta beror till stor del på att regnskogen, deras livsmiljö, skövlas för att ge plats åt oljepalmsplantager. Världsnaturfonden WWF arbetar för att skydda regnskogarna och dess invånare, bland annat genom att upprätta nationalparker och skapa förutsättningar för ett hållbart uttag av naturresurser, till exempel genom FSC-certifiering. Stöd vårt arbete, bli Orangutangfadder idag! wwf.se/orangutangfadder ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 35 Sumatran orang utan (Pongo abelii) naturepl.com / Anup Shah / WWF-Canon

AKTUELL AVHANDLING Aase Haj Hensvold Studies on the role of anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis Institution Enheten för reumatologi, Institutionen för medicin Solna, Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm. Disputation: 29 april 2016, Centrum för molekylär medicin (CMM). Opponent Professor John D Isaacs Newcastle University Huvudhandledare Professor Anca I Catrina Bihandledare Professor Vivianne Malmström Professor Lars Klareskog Betygsnämd Professor Solveig Wållberg Jonsson, Umeå universitet; Docent Liv Eidsmo, Karolinska Institutet; Docent Anders Jørgen Svendsen, Syddansk Universitet. Bakgrund Anti-citrullinerade protein antikroppar (ACPA) förekommer specifikt vid reumatoid artrit (RA) och hos två tredjedelar av alla patienter vid diagnos [1]. ACPA kan utvecklas redan innan sjukdomsdebut [2-9] och ha en patogen effekt [10-12]. Syftet med forskningsarbetet var att studera ACPA som del av patogenesen vid RA och mer specifikt att karaktärisera riskfaktorer för ACPA, heritabilitet för ACPA, samband mellan ACPA och bendestruktion, samt Fc-glykanmönster hos antikroppar och deras relation till behandlingssvar. Avhandlingen baseras på resultat från fyra studier, tre publicerade artiklar [13-15] och en i manuskriptform. Första och andra studien I de första studierna undersöktes en kohort (n= 12590) som är del av det Svenska Tvillingregistret. Serum testades för ACPA med det kliniskt etablerade anti-ccp2 testet och persondata från individerna gällande förekomst av RA hämtades från Patientregistret. Drygt tvåhundra ACPA-positiva individer utan RA och drygt hundra patienter med ACPA-positiv RA identifierades. ACPA-positiva individer utan RA hade lägre koncentrationer och färre olika ACPA A. Modell över stegvis utveckling av ACPA och ACPA-positiv RA. reaktiviteter mot specifika citrullinerade-peptider jämfört med patienter med RA. Anti-CCP2 testet hade en hög diagnostisk noggranhet för prevalent RA och särskilt hög titer (två gånger cut-off ) av anti-ccp med ett positivt prediktivt värde på 48% och ett negativt prediktivt värde på 99.5%. Genom att jämföra förekomsten av ACPA bland enäggstvillingar och tvåäggstvillingar kunde heritabiliten, ett mått på genetisk ärftlighet på gruppnivå, för ACPA beräknas. Heritabiliten för ACPA var 23% (95% KI: 0-45) och heritabilitet för ACPA-positiv RA var 41% (95% KI: 0-74). Analys av specifika faktorer, rökning och den genetiska faktorn HLA-SE, visade att dessa faktorer associerade med ACPA förekomst. Sammantaget föreslås i avhandlingen en stegvis modell för utvecklandet av ACPA där å ena sidan miljöfaktorer har ett relativt stort inflytande på vilka individer som utvecklar ACPA, medan genetiska faktorer (och då HLA-SE) å andra sidan har ett relativt stort inflytande på vilka ACPA-positiva individer som fortskrider och utvecklar artrit (figur A). B. Resultat från ELISA mätningar av total-serum RANKL koncentration hos nydiagnosticerade obehandlade RA-patienter. Horisontell linje vid medianen,*: p<0.05. Tredje och fjärde studien I de följande studierna inkluderades RApatienter med ursprung i EIRA-I kohorten, som alla hade mindre än ett års sjukdomsduration och metotrexat (MTX) behandling från diagnos, hade kliniska data i svenska kvalitetsregistret och var patienter i Solna med lagrade blodprover (n=183). I studie III inkluderades alla 183 patienterna och i studie IV inkluderades, på grund av begränsad analyskapacitet, 59 patienter från samma kohort. Sera analyserades för ACPA med anti-ccp2 och specifika ACPA reaktivteter med andra ELISA. I studie III analyserades serum också för RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B-ligand), som är ett viktigt cytokin involverat i normal benhomeostas, osteoklastutveckling och bennedbrytning [16, 17]. I studie IV analyserades sera för Fc-glykaner hos antikroppar med en vätskekromatografi-masspektrometri metod. Vi kunde detektera ökade RANKL serum-nivåer hos ACPA-positiva obehandlade RA-patienter jämfört med AC- PA-negativa patienter (figur B). I synoviet fanns också högre RANKL uttryckt 36 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

AKTUELL AVHANDLING Aase Haj Hensvold C. agal/gal IgG1 faktorn hos RA-patienter med kliniskt svar på MTX behandling, jämfört med de som ej svarat på behandling. Fyrfältstabell med sensitivitet/specificitet för agal/gal faktorn avseende MTX behandlingssvar. hos ACPA-positiva patienter jämfört med ACPA-negativa patienter. Bland patienter negativa för reumatoid faktor (RF), var RANKL-nivåerna signifikant ökade hos ACPA-positiva patienter med bendestruktioner på slätröntgen av händer och fötter vid diagnos. När alla patienter analyserades noterades även icke-signifikanta ökningar av RANKL hos patienter med benerosioner jämfört med patienter utan erosioner. Därefter undersöktes möjligt samband mellan ACPA och bendestruktion. Vi fann att prevalensen av benerosioner hos ACPA-positiva patienter var högre jämfört med ACPA-negativa patienter. Det visade sig också finnas samband med enskilda ACPA-reaktiviteter och benerosioner. Prevalensen av benerosioner hos anti-cit vimentin-positiva patienter var högre jämfört med patienter negativa för denna ACPA-reaktivitet. Ingen sådan skillnad observerades för anti-cit enolase eller anti-cit fibrinogen status. I serumprov från obehandlade patienter noterades generellt låg förekomst av galaktosylerade Fc-glykaner och en viss ökning noterades efter tre månaders MTX behandling. Patienter som senare inte svarade på behandling ( EULAR no responders ) hade lägre förekomst av galaktosylerade glykaner jämfört med patienter som svarade på behandlingen ( EULAR good eller moderate responders ). Förekomsten av IgG1 galatosylerade och agalaktosylerade Fc-glykaner (i ett ratio) associerade med avsaknad av behandlingssvar (odds ratio 5 (95% CI: 1.6-17.0). Denna kvot var således prediktiv för behandlingssvar, med en känslighet på 70% och en specificitet på 64%. Slutsatser Miljöfaktorer är viktiga för utvecklandet av ACPA. ACPA-positiva individer utan RA har låga koncentrationer och få ACPA reaktiviteter, samt relativt lägre förekomst av HLA-SE jämfört med ACPA-positiva patienter med RA. Vid tidig diagnosticerad obehandlad RA finns det samband mellan RANKL, ACPA och benerosioner. IgG Fc-agalactosylation är karaktäristiskt för RA och en möjlig prediktiv faktor för behandlingssvar på MTX. Referenser 1. Sandberg ME, Bengtsson C, Klareskog L, et al. Recent infections are associated with decreased risk of rheumatoid arthritis: a population-based case-control study. Ann Rheum Dis 2015;74(5):904-7 doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206493published Online First: Epub Date]. 2. Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum 2004;50(2):380-6 doi: 10.1002/art. 20018published Online First: Epub Date]. 3. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48(10):2741-9 doi: 10.1002/art. 11223published Online First: Epub Date]. 4. Krishnamurthy A, Joshua V, Haj Hensvold A, et al. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss. Ann Rheum Dis 2016;75(4):721-9 doi: 10.1136/annrheumdis- 2015-208093published Online First: Epub Date]. 5. Lu MC, Lai NS, u HC, et al. Anti-citrullinated protein antibodies bind surface-expressed citrullinated Grp78 on monocyte/macrophages and stimulate tumor necrosis factor alpha production. Arthritis Rheum 2010;62(5):1213-23 doi: 10.1002/art.27386published Online First: Epub Date]. 6. Anquetil F, Clavel C, Offer G, et al. IgM and IgA rheumatoid factors purified from rheumatoid arthritis sera boost the Fc receptor- and complement-dependent effector functions of the disease-specific anti-citrullinated protein autoantibodies. J Immunol 2015;194(8):3664-74 doi: 10.4049/jimmunol.1402334published Online First: Epub Date]. 7. Hensvold AH, Magnusson PK, Joshua V, et al. Environmental and genetic factors in the development of anticitrullinated protein antibodies (ACPAs) and ACPA-positive rheumatoid arthritis: an epidemiological investigation in twins. Ann Rheum Dis 2015;74(2):375-80 doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203947published Online First: Epub Date]. 8. Hensvold AH, Frisell T, Magnusson PKE, et al. How well do ACPA discriminate and predict RA in the general population: a study based on 12 590 population-representative Swedish twins. Ann Rheum Dis 2016:annrheumdis-2015 9. Hensvold AH, Joshua V, Li W, et al. Serum RANKL levels associate with anti- citrullinated protein antibodies in early untreated rheumatoid arthritis and are modulated following methotrexate. Arthritis Res Ther 2015;17:239 doi: 10.1186/s13075-015-0760-9published Online First: Epub Date]. 10. Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science 2000;289(5484):1504-8 11. Lacey DL, Boyle WJ, Simonet WS, et al. Bench to bedside: elucidation of the OPG-RANK- RANKL pathway and the development of denosumab. Nat Rev Drug Discov 2012;11(5):401-19 doi: 10.1038/nrd3705published Online First: Epub Date]. Aase Haj Hensvold Disputerad läkare och numera post-dok i Anca Catrinas forskningsgrupp på enheten för reumatologi, reumatologens forskningslaboratorium, CMM L8:04 Karolinska Institutet, Karolinska Universitetssjukhuset. aase.hensvold@ki.se ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 37

AKTUELL AVHANDLING Abukar Ahmed Biologics in Staphylococcus aureus arthritis Disputation 29 april 2016, kl 09:00 Opponent Professor Anna Blom, Medicinska fakulteten, Institutionen för Translationell medicin, Lund Universitet, Lund Huvudhandledare Docent Tao Jin Biträdande handledare Docent Rille Pullerits Docent Elisabet Josefsson Bakgrund Människokroppen exponeras ständigt för olika former av mikroorganismer. En del av dessa kan vara skadliga för oss om de lyckas ta sig in i kroppen. Lyckligtvis har vi ett immunsystem som konstant är på sin vakt och fungerar som kroppens försvarssystem mot dessa mikroorganismer. Immunförsvarets viktigaste uppgift är att skydda oss mot att bakterier, virus och parasiter angriper kroppen och orsakar infektioner. Dessvärre kan dock immunförsvaret bli överaktivt och kan då angripa kroppens egen vävnad, vilket orsakar inflammation och vävnadsskada. Personer med ett nedsatt immunförsvar tenderar att lättare drabbas av infektioner av svårare karaktär. En sådan infektionssjukdom är sjukdomen septisk artrit, även känd som infektiös artrit. Septisk artrit är en ledsjukdom som främst orsakas av den gram-positiva bakterien Staphylococcus aureus (S. aureus). Septisk artrit betraktas som en av de farligaste ledsjukdomarna i dagsläget, då sjukdomen snabbt kan förvärraa patientens hälsotillstånd. Trots optimal antibiotikabehandling ger septisk artrit upphov till permanenta skador i lederna hos uppemot 50 % av patienterna (1). Utvecklandet av en ny grupp av läkemedel, så kallade biologiska läkemedel, har bidragit till en väsentlig förbättring bland många patienter som lider av artritsjukdomar. Denna läkemedelsgrupp dämpar dock immunsystemet och ökar risken för utveckling av infektioner. Risken att drabbas av en specifik infektion, t.ex. septisk artrit, har däremot inte studerats väl. I denna avhandling har jag studerat möjliga orsaker till permanenta ledskador vid septisk artrit i en musmodell. Vidare har jag också studerat olika biologiska läkemedel och deras inverkan på stafylokock-inducerad septisk artrit och sepsis i vår väletablerade musmodell. Avhandlingen baseras på tre publicerade originalstudier som sammanfattas nedan. Resultat - Studie 1 I studie I visade vi att antibiotika-avdödade S. aureus är kapabla till att inducera bestående destruktiv artrit bland möss (2). Det inflammatoriska svaret, som orsakats av värdens immunsystem, mot antibiotika-avdödade S. aureus skulle således kunna vara en av förklaringarna till att en så pass stor andel av septisk artrit-patienterna aldrig återfår full ledfunktion. Genom att använda olika knockout-möss visade vi att denna typ av artrit medierades genom TLR-2, TNFR1 och RAGE-receptorer. Avslutningsvis påvisade vi även att anti-tnf-terapi mildrade artriten, som orsakades av antibiotika-avdödade S. aureus. Studie 2 I denna studie visade vi att förbehandling med anti-tnf (etanercept) eller CLTA4-Ig (abatacept) förvärrade S. aureus infektioner i avsaknad av antibiotika, men med olika kliniska manifestationer (3). Trots att anti-tnf inte ökade svårighetsgraden eller frekvensen av septisk artrit jämfört med kontrollmöss, försämrade det mössens förmåga att effektivt eliminera bakterier i njurar. CTLA4-Ig behandling å andra sidan försvagade inte den bakteriedödande kapaciteten jämfört med kontroller, men ökade dock svårighetsgraden och frekvensen av artrit. Studie 3 I studie III fokuserade vi på ett annat biologiskt läkemedel, IL-1Ra (anakinra), som används för behandling mot flera autoinflammatoriska sjukdomar. Förbehandling med IL-1Ra ökade signifikant känsligheten för S. aureus artrit och sepsis i möss men hade ingen skadlig inverkan på mössens förmåga att avdöda bakterier (4). Desto viktigare, mortaliteten bland IL-1Ra behandlade möss var signifikant högre i jämförelse med PBS behandlade kontroller. Sammanfattning Sammantaget visar denna avhandling att ett alltför aktivt immunförsvar orsakat av antibiotika-avdödade stafylokocker kan ge upphov till bestående ledinflammation och skador. Jag har dessutom kunnat påvisa att olika biologiska läkemedel, som bl.a. används mot reumatoid artrit, kraftigt ökar risken för stafylokockinfektioner. Referenser 1. Goldenberg, D.L., Septic arthritis. Lancet, 1998. 351(9097): p. 197-202. 2. Ali, A., et al., Antibiotic-killed Staphylococcus aureus induces destructive arthritis in mice. Arthritis Rheumatol, 2015. 67(1): p. 107-16. 3. Ali, A., et al., CTLA4 Immunoglobulin but Not Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy Promotes Staphylococcal Septic Arthritis in Mice. J Infect Dis, 2015. 212(8): p. 1308-16. 4. Ali, A., et al., IL-1 Receptor Antagonist Treatment Aggravates Staphylococcal Septic Arthritis and Sepsis in Mice. PLoS One, 2015. 10(7): p. e0131645. Abukar Ahmed Avdelningen för reumatologi och inflammationsforskning, Sahlgrenska akademien vid Göteborgs Universitet 38 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016

www.svenskreumatologi.se Surfa in på hemsidan för Svensk Reumatologisk Förening och hitta uppdaterad information om allt som händer. Finns även som app i din telefon ReumaBulletinen Nr 114 6/2016 39

Reumakalender 2016 17-18 nov Reumatologiskt ledstatus och ledinjektionsteknik Göteborg 1 dec SRFs utvecklingsdag 1 december Stockholm 2 dec Post-ACR 2 december Stockholm 2017 25 jan SRQs registerdag 25 januari, Clarion Hotel Sign Östra Järnvägsgatan 35, Stockholm 26 jan SRFs riktlinjedag 8-10 feb RULe - modul 1 Göteborg 22-23 mar Graviditet och reumatisk sjukdom - fortbildningskurs för specialister Göteborg 26-29 mar 12th International Congress on Systemic Lupus Erythematosus (LUPUS 2017) & the 7th Asian Congress on Autoimmunity (ACA 2017) Melbourne, Australien Lupus2017.org 26-28 apr RULe - modul 2 Skåne (ort meddelas senare) 11 maj Cutting Edge Rheumatology Lund 14-17 jun EULAR Annual European Congress of Rheumatology 2017 Madrid, Spanien 12-15 sep Reumaveckan 2017 Västerås 4-6 okt RULe - modul 3 Mellansverige (ort meddelas senare) 23-24 nov RULe - avslutningsmodul Jubileumsboken SRF 70 år sänds nu ut till medlemmarna. Hör av dig till tony@mediahuset.se om du inte har fått boken eller om du som är enhetsföreträdare vill beställa boken till enhetens bibliotek. Information/program/inbjudan återfinnes i Reumakalendern på www.svenskreumatologi.se 40 ReumaBulletinen Nr 114 6/2016