2. Metodbeskrivning 2.1 Fokuserade frågeställningar Projektet har tre övergripande frågeställningar: 1. Vilken effekt har kost som intervention på mortalitet, livskvalitet, komplikationer vid manifest diabetes mellitus hos vuxna? 2. Vilken effekt har kost som intervention på kroppsvikt, glukoskontroll och andra kända riskfaktorer för diabeteskomplikationer och mortalitet vid manifest diabetes mellitus hos vuxna? 3. Vilken effekt har kost som intervention på utveckling av diabetes hos patienter med nedsatt glukostolerans och/eller förhöjt fasteglukos? 2.2 Inklusionskriterier och avgränsningar Populationer Den störda ämnesomsättningen vid diabetes gör att resultat från undersökningar där studiedeltagarna inte haft diabetes inte utan vidare kan tillämpas i kostrådgivningen vid diabetes. Följande studiepopulationer inkluderas därför i utvärderingen: Vuxna personer med diabetes, typ 1 och 2 (frågeställning 1 och 2). Personer med nedsatt glukostolerans (IGT) och/eller fastehyperglykemi (EFG) eller tidigare graviditetsdiabetes (frågeställning 3). 65
Interventioner Alla former av kostinterventioner inkluderades under förutsättning att de var definierade med avseende på proportion och mängd av makronutrienter, livsmedel eller fiberinnehåll alternativt hänvisade till något av de etablerade kostprogram som redovisas på annat håll, exempelvis i publicerade riktlinjedokument, populärlitteratur eller webbplatser. Behandlingsprogram som är baserade på diet men också innehåller andra inslag (särskilt fysisk aktivitet) inkluderades men särredovisas i analysen. Effekten av interventioner kan sålunda bero både på kosten i sig och på interventionsmodellen. Interventionsmodeller kan vara allt från utdelat studiematerial, guidad självhjälp, individuell rådgivning, utbildning i grupp, motiverande möten till program som integrerar kost med fysisk aktivitet. Där det var möjligt försökte gruppen därför särskilja effekter av kostinterventionen i sig och den interventionsmodell som använts. Endast faktiska koster beaktades (och program som inkluderar koster), men inte kosttillskott (t ex vitaminer, mineraler, antioxidanter, fettsyror), sötningsmedel eller lågkalorikurer (VLCD). Utvärderingen inkluderar inte specialkost för patienter med nefropati. Kontroll Kontrollintervention var konventionell diabeteskost eller annan definierad eller etablerad kost. Även effekten av följsamhet till konventionell diabeteskost ska utvärderades. Okontrollerade studier beaktades inte. Utfallsmått Patientviktiga utfallsmått (frågeställning 1) är total mortalitet, orsaksspecifik mortalitet (kardiovaskulär, cancer, övrigt), total morbiditet, cancerincidens, kardiovaskulära insjuknanden, nefropati, neuropati, mikroangiopati, retinopati, benskörhet, sexuella störningar, livskvalitet, tolerabilitet/följsamhet och biverkningar. 66 mat vid diabetes
Riskfaktorer (frågeställning 2) var glukoskontroll (HbA 1c ), fasteinsulin, fasteblodsocker, glukostolerans, insulinresistens, kroppsvikt, bukomfång, plasmalipider, blodtryck, CRP, fibrinolytiska variabler och behov av medicinering. För populationen med nedsatt glukostolerans och/eller förhöjt fasteglukos (frågeställning 3) det undersökta utfallsmåttet utveckling av diabetes. Interaktionsvariabler Kön, ålder, socioekonomi (utbildning), BMI, bukomfång, medicinering, fysisk aktivitet, rökning och etnicitet. Studiedesign, studiestorlek och uppföljningstid Studiedesign: Randomiserade kontrollerade kliniska studier (RCT), prospektiva kontrollerade observationsstudier (så kallade kohortstudier) samt prospektiva fall kontrollstudier (så kallade nested case-control ) inkluderades. Power-analyser utifrån absolutnivåer och spridningsmått i publicerade studier visar att det vid en gruppstorlek på 50 patienter krävs att skillnaden i BMI uppgår till minst 3,5 enheter och skillnaden i HbA 1c till minst 1 procentenhet för att statistisk signifikans ska nås (p <0,05; power 0,80). För en observationsstudie med 100 deltagare med diabetes krävs minst trefaldiga skillnader i insjuknande eller död för att nå statistisk signifikans. Studiens storlek: För randomiserade studier, fler än 50 personer med diabetes i varje interventionsgrupp. För prospektiva kontrollerade observationsstudier och fall kontrollstudier, fler än 100 personer med diabetes. Om det tydligt framgår att studiepopulationens storlek motiverats med dropo-analys kan mindre studier accepteras. Uppföljningstid i studierna: Minst 1 år för patientviktiga utfallsmått och 24 veckor för riskfaktorer. 67
Avgränsningar Källa: Artiklar publicerade i referentgranskade tidskrifter. Tidsperiod: Studier publicerade från 1980 och framåt. Språk: Artiklar författade på engelska eller skandinaviska språk. 2.3 Litteratursökning Med utgångspunkt från projektets frågeställningar gjordes systematiska sökningar i bibliografiska databaser i nära samarbete mellan SBU:s informatiker och experterna i projektgruppen. Sökningarna gjordes i PubMed (NLM), EMBASE (Elsevier) och Cochrane Library (Wiley) och resulterade i listor med sammanfattningar (abstrakt) av identifierade artiklar. Referenslistor, böcker och webbplatser användes för att identifiera ytterligare referenser. Sådana referenser användes sedan för att finjustera sökstrategierna. Sista sökdatum var 29 september 2009. De slutgiltiga sökstrategierna är redovisade i detalj i Bilaga 2. 2.4 Granskning och kvalitetsbedömning av litteraturen Granskning och kvalitetsbedömning gjordes i tre faser enligt Figur 2.1. 68 mat vid diabetes
Figur 2.1 Granskningsprocessen. 69
Fas 1 Minst två sakkunniga från projektgruppen bedömde sammanfattningarna av artiklar (abstrakt) som togs fram vid databassökningen, oberoende av varandra. Artiklar som bedömdes kunna uppfylla de i förväg uppställda inklusionskriterierna beställdes i fulltext. Fas 2 Samma sakkunniga granskade fulltextartiklarna, oberoende av varandra, med avseende på inklusionskriterierna. Artiklar som ingen av granskarna bedömde vara relevanta exkluderades. Fas 3 Artiklar som någon av de sakkunniga bedömt uppfylla inklusionskriterierna granskades noggrant av samma sakkunniga, oberoende av varandra. Denna granskning gjordes med hjälp av SBU:s granskningsmallar (Bilaga 3) för att bedöma hur väl studierna uppfyllde olika kvalitetskriterier avseende studiedesign, studiepopulation, effektmått, tillämpade mätmetoder etc. Med ledning av detta fastställdes respektive studies relevans och kvalitet som hög, medelhög, låg eller otillräcklig otillräcklig relevans och/eller kvalitet innebar att studien exkluderades. Om granskarna var oeniga eller osäkra i bedömningen av en viss artikel togs denna upp till diskussion och bedömning i hela projektgruppen. Det var inte tillåtet att bedöma egna artiklar. I förekommande fall utsågs annan granskare i gruppen. 2.5 Kvalitetskriterier Två huvudtyper av studier var föremål för granskning i denna rapport, randomiserade kontrollerade studier (RCT) och prospektiva observationsstudier (kohortstudier samt prospektiva fall kontrollstudier). De randomiserade studiernas största förtjänst är att eventuella skillnader mellan behandlings- och kontrollgruppen vid studiens start enbart beror på slumpen. Studiekvaliteten (intern validitet) är ofta hög, men samtidigt kan relevansen (extern validitet) vara låg eftersom de personer som är beredda att ställa upp i kostexperiment över längre tid inte alltid är 70 mat vid diabetes
representativa för en oselekterad population. Genom att fördelningen till olika behandlingar sker genom lotteri kännetecknas randomiserade studier på kostområdet också av förhållandevis stort bortfall och låg följsamhet. Detta är bidragande orsaker till att randomiserade studier på kostområdet sällan har särskilt lång uppföljningstid. Observationsstudier genomförs i miljöer som liknar de vardagliga, och för kostområdet innebär det att studiedeltagarna själva har valt vad de äter. Följsamhet och bortfall är ett mindre problem för observationsstudier. Däremot är risken stor för systematiska skillnader mellan grupperna, och därmed för att observerade effekter i den ena eller andra gruppen inte beror på behandlingen. Därför måste man i observationsstudier använda statistiska modeller för att justera för kända förväxlingsfaktorer ( confounders ). För detta projekt har socioekonomi bedömts vara en särskilt viktig förväxlingsfaktor, eftersom det är en prediktor både för kostmönster och för sjukdom. Andra potentiellt viktiga förväxlingsfaktorer är rökning, kroppsvikt/bmi och fysisk aktivitet. Beroende på den aktuella frågeställningen kan också andra kostkomponenter än den undersökta vara relevanta förväxlingsfaktorer, t ex totalt kaloriintag eller intag av transfett. En risk med att ta med för många, eller fel, förväxlingsfaktorer i den statistiska modellen är överjustering, då en verklig effekt maskeras efter justering för starkt korrelerade faktorer. Före bedömningen satte projektgruppen upp minimikrav för hög, medelhög och låg relevans och kvalitet (se Faktaruta 2.1 2.3 och granskningsmallarna, Bilaga 3 www.sbu.se/matviddiabetes). Dessa minimikrav var vägledande vid bedömningen, men andra brister hos enskilda studier kunde också bidra till det totala omdömet. 71
Faktaruta 2.1 Bedömning av relevans. Minimikrav för hög relevans var att samtliga av nedanstående frågor besvaras med ett Ja. Minimikrav för medelhög relevans var att minst tre av nedanstående frågor besvaras med ett Ja. Minimikrav för låg relevans var att minst en av nedanstående frågor besvaras med ett Ja. Är studiepopulationen jämförbar med den aktuella svenska populationen? Är de undersökta kosterna tydligt definierade avseende makronutrienter, energiinnehåll, livsmedel och/eller fiberinnehåll? Kan interventionen genomföras under svenska förhållanden med rimliga insatser? Ger studien grund för breda kostrekommendationer (dvs avser inte ett enskilt livsmedel)? 72 mat vid diabetes
Faktaruta 2.2 Bedömning av studiekvalitet hos randomiserad kontrollerad studie (RCT). Minimikrav för hög studiekvalitet hos randomiserad kontrollerad studie var att följande frågor besvarades med ett Ja eller Ej tillämpligt. Har randomisering skett på ett adekvat sätt? Har följsamhet uppmätts på adekvat sätt och redovisats? Är bortfallet lågt (6 månader <20 procent, 12 månader <30 procent, 24 månader <40 procent)? Är personer med primärt effektmått adekvat identifierade/ diagnostiserade? Är metoden för kostregistrering valid? Minimikrav för medelhög studiekvalitet hos randomiserad kontrollerad studie var att följande frågor besvarades med ett Ja eller Ej tillämpligt : Har randomisering skett på ett adekvat sätt? Är bortfallet acceptabelt (6 månader <30 procent, 12 månader <40 procent, 24 månader <50 procent)? Är personer med primärt effektmått adekvat identifierade/ diagnostiserade? 73
Faktaruta 2.3 Bedömning av studiekvalitet hos prospektiv observationsstudie. Minimikrav för hög studiekvalitet hos prospektiv observationsstudie var att följande frågor besvarades med ett Ja eller Ej tillämpligt : Har man justerat för skillnader i utbildning eller socioekonomisk status? Har man justerat för andra viktiga förväxlingsfaktorer ( confounders )? Är personer med primärt effektmått adekvat identifierade/ diagnostiserade? Är metoden för kostregistrering valid? Minimikrav för medelhög studiekvalitet hos prospektiv observationsstudie var att följande frågor besvarades med ett Ja eller Ej tillämpligt : Har man justerat andra viktiga förväxlingsfaktorer ( confounders )? Är personer med primärt effektmått adekvat identifierade/ diagnostiserade? 2.6 Dataextraktion För studier av minst låg kvalitet extraherades och sammanfattades betydelsefulla data i tabellformat. Följande data tabellerades: författare, år för publikationen, land där studien utförts, studietyp, beskrivning av de ingående patienterna/materialet, metod för kostregistrering, bortfall, metod för diagnostik eller behandling, interventions- och kontrollmetod, interventionsmodell, uppföljningstid för behandlingsstudier, resultat, signifikans och ett sammanfattande omdöme för kvalitet och relevans. 74 mat vid diabetes
2.7 Evidensgradering av resultaten Studier av hög eller medelhög kvalitet samt hög, medelhög eller låg relevans har ingått i underlaget för att bedöma effekter av de utvärderade kosterna. I evidensgraderingen beaktas alltså inte studier av låg eller otillräcklig kvalitet. För varje effektmått gjordes en samlad bedömning av studiernas resultat med hjälp av det internationellt utarbetade evidensgraderingssystemet GRADE, se Faktaruta 2.5 [1]. För varje effektmått utgår man i den sammanlagda bedömningen från studiernas design. Därefter kan evidensstyrkan påverkas av förekomsten av försvagande eller förstärkande faktorer som studiekvalitet, relevans, samstämmighet, överförbarhet, effektstorlek, precision i data, risk för publikationsbias och andra aspekter, t ex dos responssamband. Om endast en studie utgjort underlag för ett resultat har avdrag gjorts för bristande samstämmighet. Avdrag har gjorts för studiekvalitet om inte minst en av de bakomliggande studierna har hållit hög studiekvalitet. Undantag från denna princip har gjorts i enstaka fall, t ex när brister i statistisk analys uppvägts av en studies storlek. 75
Faktaruta 2.4 Studiekvalitet och evidensstyrka. Studiekvalitet avser den vetenskapliga kvaliteten hos en enskild studie och dess förmåga att besvara en viss fråga på ett tillförlitligt sätt. Evidensstyrkan är en bedömning av hur starkt det sammanlagda vetenskapliga underlaget är för att besvara en viss fråga på ett tillförlitligt sätt. SBU tillämpar det internationellt utarbetade evidensgraderingssystemet GRADE. För varje effektmått utgår man i den sammanlagda bedömningen från studiernas design. Därefter kan evidensstyrkan påverkas av förekomsten av försvagande eller förstärkande faktorer som studiekvalitet, relevans, samstämmighet, överförbarhet, effektstorlek, precision i data, risk för publikationsbias och andra aspekter, t ex dos responssamband. Evidensstyrkan graderas i fyra nivåer: Starkt vetenskapligt underlag ( ) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Måttligt starkt vetenskapligt underlag ( ) Bygger på studier med hög och medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Begränsat vetenskapligt underlag ( ) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med flera försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Otillräckligt vetenskapligt underlag ( ) När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studie har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt. Ju starkare evidens desto mindre sannolikt är det att redovisade resultat kommer att påverkas av nya forskningsrön inom överblickbar framtid. Slutsatser I SBU:s slutsatser görs en sammanfattande bedömning av nytta, risker och kostnadseffektivitet. 76 mat vid diabetes
Faktaruta 2.5 Kategorisering av evidensstyrka enligt GRADE. Evidens Studiedesign Sänk gradering om Höj gradering om Stark Måttligt stark Begränsad Otillräcklig RCT Observationsstudie Brister i studiekvalitet (maximalt 2) Bristande överensstämmelse mellan studierna (maximalt 2) Brister i överförbarhet/relevans (maximalt 2) Bristande precision (maximalt 1) Stora effekter och inga sannolika confounders (maximalt +2) Tydligt dos responssamband (maximalt +1) Confounders borde leda till bättre behandlingsresultat i kontrollgruppen (maximalt +1) Hög sannolikhet för publikationsbias (maximalt 1) Slutligen sammanvägs alla faktorer i en rimlighetsbedömning. 2.8 Slutsatser Med utgångspunkt från de evidensgraderade resultaten ger SBU:s slutsatser en sammanfattande bedömning av de utvärderade metodernas nytta, risker och kostnadseffektivitet. 2.9 Hälsoekonomiska studier Inklusionskriterier Studierna ska omfatta både kostnader och effekter, vara relevanta för svenska förhållanden och innehålla jämförelser med bästa alternativet för analys av kostnadseffektivitet. 77
Kvalitetsbedömning Kvalitetsbedömningen gjordes i ett första steg av ansvarig granskare som sedan i samråd med ansvarig hälsoekonom fastställde kvalitetsnivån. Kvaliteten på de underliggande kliniska studierna diskuterades tillsammans med företrädare för granskningen av den kliniska litteraturen. Bedömningen av hälsoekonomisk relevans omfattar vilka jämförelsealternativ som använts i analysen, vilket land som data hämtats från, vilket studieperspektiv som tillämpats och vilken tidshorisont som studien haft. Den metodologiska kvaliteten för hälsoekonomiska studier har bedömts med tillämpning av en checklista baserad på etablerade metoder för hälsoekonomiska utvärderingar [2]. Särskilt viktiga aspekter har varit att studiens resultat kan anses generaliserbara till svenska förhållanden, och att en utförlig känslighetsanalys har utförts. Kvalitetsgranskningen av de hälsoekonomiska artiklarna gjordes av två personer i projektgruppen (inklusive en hälsoekonom) med hjälp av SBU:s granskningsmall för hälsoekonomiska studier (Bilaga 4), och utmynnade i något av omdömena hög, medelhög, låg eller otillräcklig kvalitet. En hälsoekonomisk studie som bygger på en enskild klinisk studie kan enligt SBU:s normer aldrig tillmätas högre kvalitet och relevans än denna. 78 mat vid diabetes
Referenser 1. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008;336:924-6. 2. Methods for the economic evaluation of health care programmes. 3rd ed. Oxford, Oxford University Press; 2005. 79