Inflammatorisk tarmsjukdom hos barn och ungdomar

2015-08-31 IBD - Vårdprogram Inflammatorisk tarmsjukdom hos barn och ungdomar Robert Saalman, koordinator SVENSKA FÖRENINGEN FÖR PEDIATRISK GASTROENTEROLOGI, HEPATOLOGI OCH NUTRITION SPGHN Version 6.0 / 2015.08-31

Vårdprogram för inflammatorisk tarmsjukdom hos barn och ungdomar IBD_VP-ver6_150831 Detta vårdprogram med versionsbeteckning 6.0 är daterat 2015-08-31 ersätter det tidigare vårdprogrammet med versionsbeteckning 4.1 daterat 2013-05-06. Vårdprogrammet är utarbetat på uppdrag av Svenska föreningen för pediatrisk gastroenterologi, hepatologi och nutrition SPGHN. I gruppen som arbetat med vårdprogrammet har ingått: Robert Saalman (koordinator) Ulrika Fagerberg Petter Malmborg Tomas Wester Torbjörn Lind Gun Persson Vårdprogrammet publiceras på BLF s hemsida med adress www.gastro.barnlakarforeningen.se (under länken: VÅRDPROGRAM). Synpunkter och idéer kring vårdprogrammets innehåll kan skickas till medarbetarna i vårdprogramsgruppen (se sidan 49 för mejladresser). Synpunkter och idéer när det gäller webblayout skickar du till webbmaster Marianne Bergström, mariannebergstrom0201@gmail.com 2 [49] Till innehållsförteckning!

Innehållsförteckning Innehållsförteckning... 3 Inledning... 4 Definition av inflammatorisk tarmsjukdom... 4 Epidemiologi... 5 Etiologi och patogenes... 5 Diagnostik och klinisk bild... 6 Differentialdiagnoser... 9 Kriterier för diagnos... 10 Klassificering... 10 Behandlingsmål... 11 Bedömning av sjukdomsaktivitet... 12 IBD-behandling översikt... 14 Farmakologisk behandling... 15 Nutritionsbehandling... 26 Kirurgisk behandling... 27 Handläggning av patient med svårt skov av kolit.... 31 Psykosocialt stöd... 34 Uppföljning av barn/ungdomar med IBD... 35 Opportunistiska infektioner och vaccinationer vid IBD... 36 Malignitetsrisk vid immunmodulerande läkemedelsbehandling... 36 Extraintestinala manifestationer... 38 Tillväxt och IBD... 39 Profylax och råd vid utlandsresa... 40 Organisation av IBD-vården... 40 IBD-register... 41 Referenser... 42 Medarbetare som arbetat med det aktuella vårdprogrammet... 49 Bilaga 1. Gastrointestinal patologi; rekommendationer från KVAST-studiegruppen (2014-04-07) Bilaga 2. Koloskopisk övervakning av patienter med långvarig ulcerös kolit (datum saknas) Bilaga 3. Opportunistiska infektioner och vaccinationer vid IBD (2011-03-06 / 2012-10-21) Bilaga 4. Nutritionsbehandling praktiska råd (2015-08-31) Bilaga 5. Kvalitetssäkring av endoskopisk undersökning av mag-tarmkanalen hos barn och ungdomar (2013-09-01) 3 [49] Till innehållsförteckning!

Inledning IBD_VP-ver6_150831 Detta vårdprogram för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) hos barn är en uppdatering av tidigare version och ersätter denna (versionsbeteckning 4.1, daterat 2013-05-06). Vårdprogrammet för pediatrisk IBD har utarbetats på uppdrag av Svenska föreningen för pediatrisk gastroenterologi, hepatologi och nutrition SPGHN. Det sammanfattar vad vi i gruppen har funnit vara evidensbaserad och vedertagen handläggning av IBD. Gruppen har gemensamt diskuterat innehåll och bidragit med idéer och utformning. Vårdprogrammet skall vara ett stöd för läkare och andra medlemmar i team som diagnostiserar och behandlar barn/ungdomar med IBD, men även kunna fungera som en handledning för den som i en akut situation först tar emot en ung IBD-patient. Syftet med detta nationella vårdprogram är dessutom att stimulera utvecklingen i hela landet mot en mer enhetlig vård av hög standard. Förhoppningen är att vårdprogrammet kommer att användas i kvalitetssäkringsarbete. Programmet skall även kunna vara till hjälp för dem som organiserar och avsätter resurser till vården. Farmakologisk behandling redovisas översiktligt i tabell och text. Intentionen är att ange de olika läkemedlens plats vid behandlingen av barn och ungdomar utifrån diagnos, utbredning och inflammationsgrad. Traditioner, erfarenheter samt beslut i läkemedelskommittéer bestämmer ofta de lokala preparatvalen. Många användare kommer säkert att ha synpunkter på innehållet. Vi ser fram emot en fortlöpande dialog som successivt kan förbättra/utveckla vårdprogrammet. Dessa kan framföras via e-post, brev eller muntligen till gruppens samordnare Robert Saalman eller någon annan av gruppens medlemmar. Adresslista återfinns sist i vårdprogrammet. Definition av inflammatorisk tarmsjukdom Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) indelas i: Crohns sjukdom är en kronisk inflammation som kan uppträda i hela mag-tarmkanalen. Inflammationen är ofta segmentell och omfattar alla tarmens vägglager. Inflammationen kan ge upphov till komplicerande fistlar och stenoser. Ulcerös kolit är en kronisk inflammation som uppträder i ändtarmen och kan utbreda sig i oral riktning till att omfatta delar av eller hela tjocktarmen. Inflammationen är kontinuerlig och omfattar oftast endast slemhinnan. IBD oklassificerad (IBDU)* är en kolit där man trots utredning inte kan särskilja mellan Crohns sjukdom och ulcerös kolit. *Diagnosen obestämd kolit (indeterminant colitis) skall reserveras för de koliter där man trots histopatologisk bedömning av kolonresektat efter kolektomi inte kan särskilja mellan Crohns sjukdom och ulcerös kolit. 4 [49] Till innehållsförteckning!

Epidemiologi IBD_VP-ver6_150831 En global ökning i incidensen av pediatrisk IBD och då framförallt Crohns sjukdom har noterats under de senaste två decennierna. Den högsta förekomsten av IBD bland barn och ungdomar har noterats i de nordiska länderna och Kanada. I en rikstäckande svensk studie som omfattade barn under 16 år, för åren 1984-95, påvisades en lätt ökning av antalet nya fall av ulcerös kolit och en lätt övervikt för ulcerös kolit i förhållande till Crohns sjukdom. Incidensen av pediatrisk IBD (<16 år) har följts i norra Stockholm mellan 1990-2007. Under åren kring millennieskiftet noterades en kraftig ökning av antalet barn och ungdomar som insjuknade i IBD. Flertalet av dessa barn insjuknade i Crohns sjukdom med inflammation begränsad till tjocktarmsslemhinnan. Mot slutet av studietiden konstaterades att incidensökningen av pediatrisk IBD verkade vara på väg att avstanna även om incidensen av Crohns sjukdom i norra Stockholm kvarstod på en i internationell jämförelse hög nivå. I två studier från Uppsala-regionen studerades incidensen av pediatrisk IBD (<17 år) mellan 2005-2009. Man kunde i dessa studier påvisa en mycket hög incidens av både Crohns sjukdom och ulcerös kolit bland barn och ungdomar som överträffade den samtida incidensen av pediatrisk IBD i norra Stockholm (de olika åldersgränserna gör dock att de rapporterade incidenserna inte är direkt jämförbara). Notabelt är att Uppsala-studierna rapporterar en något högre incidens av ulcerös kolit än av Crohns sjukdom. Om man utgår från att dessa studier är någorlunda representativa för hela Sverige insjuknar uppskattningsvis 300 barn under 17 år i IBD i Sverige varje år (beräknat på en incidens om 12 nyinsjuknade per 100 000 barnungdomar och år). I en prevalensstudie som utgick från data insamlade i nationella patientregister uppskattades att ungefär 1500 barn och ungdomar var drabbade av IBD i Sverige år 2010. Etiologi och patogenes Orsaken till IBD är ofullständigt känd. Mycket talar dock för att tarminflammationen orsakas av en komplex interaktion mellan immunsystemet och tarmmikrober hos en genetiskt predisponerad individ. Tvillingstudier talar för att genetiska faktorer är betydelsefulla särskilt vid Crohns sjukdom. Ett stort antal mutationer har påvisats som ökar risken för att drabbas av Crohns sjukdom men varje enskild mutation ger bara upphov till en blygsam riskökning. Ett levnadssätt med goda hygieniska förhållanden verkar medföra en ökad risk för att insjukna i IBD. 5 [49] Till innehållsförteckning!

Diagnostik och klinisk bild IBD_VP-ver6_150831 Diagnostiken av IBD baseras på den samlade bilden från sjukhistoria, kliniska tecken, endoskopiska, histologiska och radiologiska fynd samt att man uteslutit ett antal differentialdiagnostiska tillstånd, huvudsakligen infektioner och födoämnesinducerad kolit/enteropati. Jämfört med IBD hos vuxna har pediatrisk IBD tydliga särdrag. Hit hör att barn med ulcerös kolit oftast har en en mer utbredd koloninflammation och att vid Crohns sjukdom är engagemang av tjocktarmen vanligare. Vissa studier talar även för att pediatrisk IBD representerar en aggressivare fenotyp med ökande utbredning över tid och ökad risk för kolektomi och behandlingskrävande komplikationer. Nyare studier har dock inte kunnat bekräfta denna bild utan har snarast visat att de som insjuknat under barn- och ungdomsåren har ett mindre behov av bukkirurgi under det första decenniet efter diagnos än de som insjuknat i IBD i vuxen ålder. Insjuknande i IBD i barndomen drabbar dock individen under ett viktigt skede i livet och kan därmed begränsa den fysiska, psykiska och sociala utvecklingen samt påverka både livskvalitet och livsval på så väl kort som lång sikt. Klinisk bild vid IBD De kliniska symptomen vid ulcerös kolit och Crohns sjukdom kan i mångt och mycket likna varandra. Diarré och buksmärtor är två dominerade symptom vid båda formerna av inflammatorisk tarmsjukdom. Blod i avföringen är vanligt; vid ulcerös kolit har nästan alla symptomet. Ett över månader mer smygande insjuknande i IBD är vanligast, men sjukdomen kan ibland debutera akut. Symptombilden beror på lokalisation, grad och typ av inflammation. Låggradig feber kan förekomma, ffa vid Crohns sjukdom. Viktnedgång, avplanad längdtillväxt, försenad pubertet och perianal sjukdom är alla vanligare vid Crohns sjukdom än vid ulcerös kolit. Vid Crohns sjukdom kan tillväxtpåverkan och försenad pubertet vara enda manifestation på sjukdom. Symtom och fynd som inger misstanke om IBD Vanliga symtom Crohns sjukdom Ulcerös kolit Buksmärtor +++ ++ Diarré ++ +++ Blödning + +++ Viktnedgång ++ + Trötthet + (+) Matleda + (+) Feber + subfebrilitet vanligt (+) tecken på svårt skov Fynd Anala fistlar, abscesser/sår + Tillväxtavplaning + (+) Försenad pubertet + (+) Leversjukdom (+) + Hud* (+) (+) Artralgi/artrit (+) (+) Uveit (+) (+) Munslemhinneförändringar (+) +++ = typiskt fynd ++ = vanligt + = förekommer (+) = ovanligt. * Erythema nodosum, pyoderma gangrenosum 6 [49] Till innehållsförteckning!

Anamnes IBD_VP-ver6_150831 När och hur debuterade symptomen? Besvär > 6 veckor stärker misstanken om IBD. Finns det IBD, annan tarmsjukdom eller autoimmun sjukdom i släkten? Utlandsresor? Kontakt med tarminfektioner? Födoämnesutlösta symptom? Läkemedel (inkl. NSAID och antibiotika)? Rökvanor? Avföringsmönster: antal per dag? Konsistens? Blod/slemtillblandning? Nattliga avföringar? Inkontinens? Plötsliga trängningar till avföring? Buksmärtor: Lokalisation? Smärttyp? Koppling till tarmtömning? Koppling till måltid? Perianala besvär: Smärta? Flytningar? Trötthet, illamående, dålig aptit/matleda samt extraintestinala manifestationer, t.ex. leverpåverkan, hudengagemang, ögonsymptom och ledbesvär kan förekomma vid debut. Hur har barnet vuxit; viktnedgång/stagnation? Längddeviation? Har puberteten kommit igång? Status Allmäntillstånd feber? Avmagring? Pubertetstecken i förhållande till kronologisk ålder? Längd, vikt och BMI i förhållande till tillväxtkurvan och tidigare tillväxt. Pubertetsbedömning enligt Tanner. Munhåla Svullna läppar och slemhinneförändringar i munhålan, munvinkelragader (orofacial granulomatos)? Hjärta frekvens, blodtryck. Tachykardi kan indikera hög sjukdomsaktivitet och/eller tarm-blödning. Buk resistenser, ömhet, leverförstoring, mjältförstoring. Perianalt hudflikar, fissurer, fistlar, abscesser, ulcerationer. Hud blekhet, ödem, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, Leder artralgier, artriter Prover vid basalutredning av IBD Blodanalyser Fullständigt blodstatus med differentialrakning CRP, SR, albumin ASAT, ALAT, ALP, -GT, bilirubin, PK/INR, albumin Järnstatus Lipas eller pankreasspecifikt amylas Kreatinin Transglutaminas-antikroppar Avföringsprover Kalprotektin* Prover for Salmonella, Shigella, Campylobakter, Yersinia, EHEC Clostridium difficile-toxin Tolkning Anemi ses vid inflammation och som resultat av blodning eller järnbrist. Trombocytos kan indikera inflammation Inflammationsmarkörer. CRP ar ett känsligare mått på sjukdomsaktivitet vid CD. Albumin sjunker vid inflammation Tecken till lever- eller gallvägspåverkan. För att upptäcka pankreasretning Inför kontraströntgenundersökningar och eventuell behandling För att utesluta celiaki Känslig men ospecifik markör för tarminflammation. För att utesluta infektiösa orsaker. Cystor och maskägg *Kalprotektin Kan användas diagnostiskt för att påvisa tarminflammation. Normala nivåer gör att diagnosen IBD med stor sannolikhet kan uteslutas. < 50 mg/kg är normalvärde för barn från 4 års ålder med en gråzon mellan 50-100 mg/kg. Provet används även för monitorering av sjukdomsaktivitet vid etablerad IBD. 7 [49] Till innehållsförteckning!

Provtagning i utvalda fall IBD_VP-ver6_150831 ASCA/p-ANCA ingår inte i den basala utredningen, men p-anca kan stödja diagnosen ulcerös kolit och ASCA kan peka mot Crohns sjukdom. Antikroppsanalyserna kan därför övervägas att tas på patienter när differentialdiagnosen mellan ulcerös kolit och Crohns sjukdom är oklar. Proteinfraktioner bör kontrolleras om leverpåverkan förekommer för att utesluta alfa1-antitrysinbrist som orsak och för att se om IgG är förhöjt talande för autoimmun hepatit. Antikroppar mot Yersinia kan övervägas vid terminal ileit. Tuberkulos/HIV utreds vid särskild misstanke. CMV, rota-, herpes- och adenovirus Indicerat vid svåra eller refraktära skov, framför allt hos immunsupprimerade patienter. Speciella differentialdiagnostiska överväganden bör göras för yngre barn med IBD-liknande symptom. Tarminflammation kan vara det första eller enda tecknet på en immunbristsjukdom. IBD-behandling kan för dessa patienter vara skadlig. Yngre barn som insjuknar i IBD-liknande bild bör därför genomgå immunologisk utredning. Hos småbarn bör man också ha i åtanke att födoämnesallergi kan ge upphov till IBD-liknade enterokolit (se även avsnittet Differentialdiagnoser ). Endoskopi I en fullständig IBD-utredning ingår esofago-gastro-duodenoskopi och ileo-koloskopi. Minst 2 biopsier från varje tarmavsnitt tas enligt standardiserat schema, oavsett om makroskopiska förändringar föreligger eller ej. Sammantaget tas biopsier från 6-11 lokaler vid nedre skopi; minimum från ileum, caekum, ascendens, transversum, descendens, sigmoideum och rektum, men med tillägg av prov från flexurer (höger och vänster), övre och nedre colon descendens samt sigmoideum om 11 tagställen önskas. Vid svårt skov och risk för perforation begränsas undersökningen till rektosigmoideoskopi. I dessa fall bör en fullständig nedre endoskopi genomföras i ett senare skede. Undersökning med övre endoskopi motiveras av möjligheten att dels finna Crohn-förändringar, dels för differentialdiagnostik (esofagit, ulcus, celiaki). Endoskopiska undersökningar av magtarmkanalen på barn och ungdomar bör följa SPGHNs riktlinjer, se bilaga 5: Kvalitetssäkring av endoskopisk undersökning av mag-tarmkanalen hos barn och ungdomar IBD-diagnostik av tunntarmen. Vid misstanke om Crohns sjukdom och vid oklassificerbar kolit bör en visualisering av hela tunntarmen ingå i rutinutredningen. Följande tekniker kan användas: MR-tunntarm (MRT). Hög sensitivitet för intestinala och extraintestinala Crohn-förändringar. Förberedelse med peroral vätsketillförsel, dessutom ges i.v. kontrast. Barnet bör kunna medverka då undersökning i narkos är komplicerad. Undersökningen medger möjlighet att påvisa stenoser/strikturer och fistlar men medger också en bedömning av inflammations-utbredningen genom visualisering av tarmväggens tjocklek och blodgenomflöde och motorik. Då MRT inte kräver invasiva förberedelser och då den inte medför någon strålning får den anses vara förstahandsalternativ vid tunntarmsdiagnostik hos barn. Tunntarmspassage. Jämfört med MRT ger kontraströntgen av tunntarmen mindre information. Vid användande av dubbelkontrastteknik (Sellinkpassage) medges dock oftast god visualisering av inflammationsutbredning och komplikationer. Undersökningsmetoden kräver dock nasoduodenal intubation för kontrasttillförsel och upplevs därför inte sällan som besvärlig av barn och ungdomar. Kapselendoskopi. Hög sensitivitet för slemhinneförändringar i tunntarm. Metoden kan övervägas vid misstanke om tunntarmsinflammation trots avsaknad av diagnostiska fynd vid endoskopisk och radiologisk tunntarmsdiagnostik. En komplikation är kapselretention och striktur utgör en relativ kontraindikation. Undersökning med upplösbar testkapsel eller tunntarmspassage (röntgen eller MRT) rekommenderas därför före kapselendoskopin. Vid svårighet att svälja kapseln kan denna föras ner med hjälp av gastroskop. 8 [49] Till innehållsförteckning!

Andra radiologiska och endoskopiska metoder som används vid IBD-diagnostik: Kolonröntgen. Används numera sällan i primärutredningen, dock indicerad om endoskopi visat sig svår att utföra, t.ex. vid strikturer/stenoser. Ultraljud. Kan ge information om tarmväggens tjocklek i både tunntarmen och kolon, vägghyperemi (via doppler) samt påvisa abscess och/eller förekomst av fri vätska i buken. Ultraljud kan även utföras transanalt för diagnostik av fistlar. Tarmgas och obesitas kan vara störande för undersökningen. Fördel, medför ingen strålbelastning. Nackdelar, beroende av undersökarens erfarenhet och svårigheter att eftergranska. Buköversikt. Indicerat vid akut skov av IBD med frågeställning kolondilatation, perforation och/eller förekomst av intramural gas. CT-buk. Bör i första hand användas för kompletterande kartläggning vid akut skov och misstanke om operationskrävande intra-abdominella komplikationer. Om kontrast ges i tarm och blod ger metoden likartad information som vid MRT, men de höga stråldoserna gör att denna metod ej kan rekommenderas till barn eller ungdomar. MR-buk/MR--bäcken. Kan användas för kartläggning av anatomiska förhållanden i lilla bäckenet vid fistel/abscess-bildningar. Dubbelballong-enteroskopi. Undersökning som möjliggör utvidgad skopi av övre mag-tarmkanalen (2 meter långt instrument). Tekniken är för närvarande tillgänglig på ett fåtal sjukhus i landet. Kan användas på barn från cirka 10 år. Differentialdiagnoser Infektiösa koliter/enterokoliter Bakterier o Clostridium difficile, Shigella, Salmonella, E.coli / EHEC, Yersinia, Campylobacter, mycobacterium tuberculosis Virus o Rota-, adeno-, herpes-, cytomegalovirus (CMV) och HIV. CMV-kolit förekommer företrädesvis vid immundefekt eller immunsuprimerande behandling Parasiter o Giardia lamblia-infestation, amöba-koliter, cryptosporidium, Icke-infektiösa koliter/enterokoliter Mikroskopiska koliter (kollagen kolit och lymfocytär kolit). Vid skopi ser slemhinnan makroskopiskt normal eller nästan normal ut. Diagnosen ställs på mikroskopin. Ovanligt hos barn Allergiska koliter/ enterokoliter Immunbristtillstånd ska särskilt övervägas på små barn < 2 års ålder Kronisk granulomatös sjukdom Vaskulitsjukdomar - Behcets sjukdom, Henoch-Schönleins purpura med tarmengagemang 9 [49] Till innehållsförteckning!

Funktionella mag-tarmproblem Återkommande buksmärtor hos barn Irritable bowel syndrome (IBS). Kan förekomma parallellt med IBD. Exempel på andra sjukdomar, symtom eller fynd som kan bereda differentialdiagnostiska svårigheter och ibland förekomma parallellt med IBD Celiaki Refluxesofagit, eosinofil esofagit, Helicobacter pylori-gastrit/magsår/duodenalsår Polyper i mag-tarmkanalen (juvenila polyper, juvenilt polypos syndrom, familjär adenomatös polypos) Rektal invagination, solitary ulcer syndrome Biverkan av läkemedel, t.ex. NSAID som kan utlösa inflammation i magsäck, tunntarm och kolon. Kriterier för diagnos Det finns inte någon internationellt accepterad guldstandard som exakt definierar vilka kriterier som ska vara uppfyllda för att ställa diagnoserna Crohns sjukdom eller ulcerös kolit. En patient får därför anses ha Crohns sjukdom eller ulcerös kolit om hon har en klinisk bild förenlig med sjukdomen och att utredning, enligt Porto-kriterierna 2013, omfattande endoskopi, histologi, radiologi och biokemi påvisar för sjukdomen typiska avvikelser, med förbehållet att möjliga differentialdiagnoser skall ha uteslutits. Klassificering Paris-klassifikationen, som presenterades 2010, är den första pediatriska klassificeringen av IBD. Parisklassifikationen är en något modifierad variant av Montreal-klassifikationen från 2006, vilken används inom vuxengastroenterologin. Enligt Paris-klassifikationen föreslås att pediatrisk IBD indelas i undergrupper baserat på ålder vid insjuknande och förekomst av tillväxthämning. Patienter som drabbats av ulcerös kolit kan även delas in i olika fenotyper beroende på slemhinneinflammationens utbredning och förekomst av allvarlig sjukdomsaktivitet. Patienter som drabbats av Crohns sjukdom delas in i fenotyper beroende på inflammationensbelägenhet och utbredning samt om tarminflammationen ger upphov till komplikationer. Inflammationens utbredning respektive belägenhet bestäms enligt Paris-klassifikationen av den endoskopiska bilden med inflammation i form av ulcerationer i slemhinnan (icke-erosiva förändringar som rodnad eller knottrig slemhinna räknas inte), eller radiologiskt påvisad väggförtjockning. Klassifikationen baseras således inte på mikroskopiska fynd. 10 [49] Till innehållsförteckning!

Paris-klassifikationen IBD_VP-ver6_150831 Debutålder (Age) A1a <10 år A1b 10- <17 år A2 17-40 år A3 >40 år Tillväxthämning (Growth retardation) G0- Ingen tillväxthämning G1- Tillväxthämning, definierad som längd <-2SD (vissa förtydligande tillägg finns avseende tillväxthastighet och relation till Target Height). Utbredning och sjukdomsbeteende Ulcerös kolit (UC) Utbredning av slemhinneinflammation (Extension) E1 Ulcerös proktit (distalt om sigmoideum) E2 Vänstersidig UC (distalt om vänster kolonflexur) E3 Extensiv UC (höger kolonflexur och distalt därom) E4 Pankolit (proximalt om höger kolonflexur) Förekomst av allvarlig sjukdomsaktivitet S0 Ingen episod med allvarlig sjukdomsaktivitet S1 Minst en episod med allvarlig sjukdomsaktivitet (PUCAI 65) Crohns sjukdom Belägenhet av tarminflammation (Location) L1 Distala 1/3 av tunntarmen ±begränsad inflammation i caekum L2 Kolon L3 Ileum och kolon Som tillägg (+/-) L4a Ovan Treitz ligament L4b Ovan distala 1/3 av tunntarmen men nedom Treitz ligament Sjukdomsbeteende (Behaviour) B1 Icke-strikturerande, icke-penetrerande sjukdom B2 Strikturerande sjukdom B3 Penetrerande sjukdom B2 B3 Både strikturerande och penetrerande, antingen vid samma eller olika tillfällen Som tillägg (+/-): P Perianal sjukdom Behandlingsmål Målsättningen med behandlingen är att sträva efter: Att uppnå och bibehålla klinisk, endoskopisk och histologisk remission Normal tillväxt och pubertet God livskvalitet 11 [49] Till innehållsförteckning!

Bedömning av sjukdomsaktivitet IBD_VP-ver6_150831 Sjukdomsaktiviteten styr terapival och övrig handläggning av patienten. Som hjälp för bedömning av sjukdomsaktivitet har olika index tagits fram. En gemensam svaghet med dessa index är att de försöker sammanväga olika parametrar varav flera dock är subjektiva och andra inte behöver vara orsakade av aktiv tarminflammation. Sjukdomsaktiviteten vid ulcerös kolit låter sig tämligen väl beskrivas med symptombaserade index. Vid akuta kolitskov har sjukdomsaktivitetsmätning enligt PUCAI (se nedan) visats vara bättre på att förutsäga behovet av akut kolektomi än endoskopisk gradering av inflammationen i slemhinnan. Vid ulcerös kolit föreligger även ett starkt samband mellan skattningen av sjukdomsaktiviteten med PUCAI och fekala aktivitetsmarkörer som kalprotectin. Associationen mellan PUCAI-skattad låg sjukdomsaktivitet (klinisk remission) och påvisad endoskopisk remission är också stark. Vid Crohns sjukdom (som till skillnad från ulcerös kolit inte i lika hög grad ger upphov till blodiga avföringar) är sambandet mellan symptombaserad mätning av sjukdomsaktiviteten och endoskopiskt påvisad inflammationsaktivitet och utbredning betydligt lägre. Aktivitetsindex för Crohns sjukdom omfattar oftast även ett par biokemiska markörer (t.ex. CRP, SR, ) och kroppsundersökningsfynd (t.ex. bukresistens och perianala fynd) vilket gör dem mer omständliga att använda som vägledning i det kliniska vardagsarbetet. Vid Crohns sjukdom har aktivitetsindex därför främst kommit att användas som utfallsmått i behandlings-studier. Följande sjukdomsaktivitetsindex rekommenderas för närvarande inom pediatriken: Physicians global assessment (PGA) PGA används som guldstandard vid framtagande av olika sjukdomsaktivitetsmått vid både ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Indexet baseras på läkarens bedömning av patientens sjukdomsaktivitet (normal, mild, måttlig, svår) genom anamnes, kroppsundersökning och i förekommande fall även biokemi och skopiresultat. PGA används som mått på sjukdomsaktivitet i de stora pediatriska IBD-registren i Nordamerika. Pediatric ulcerative colitis index (PUCAI) PUCAI är ett framtaget pediatriskt aktivitetsindex som rekommenderas, enligt senaste konsensus från ECCO/ESPGHAN, som stöd vid handläggning av svårt kolitskov. Skattningen av PUCAI beräknas på de två senaste dygnens sjukdomsaktivitet förutom vid snabba förändringar, som vid akut svår kolit, då daglig beräkning kan behövas. Begreppsdefinition med ledning av PUCAI Remission < 10 Milt skov av UC 10-34 Måttligt skov av UC 35-64 Svårt skov av UC 65-85 Respons på terapi: Minskning med 20 poäng 12 [49] Till innehållsförteckning!

Beräkning av PUCAI-index Buksmärta (0-10 poäng) 0 Ingen 5 Smärta som kan ignoreras 10 Smärta som inte kan ignoreras Blodiga avföringar (0-30 poäng) 0 Inget blod 10 Lite blod i mindre än hälften av avföringarna 20 Lite blod i mer än hälften av avföringarna 30 Mycket blod (> 50% av avföring) Avföringskonsistens (0-10 poäng) 0 Formad avföring 5 Delvis formad avföring 10 Lös avföring Antal avföringar per dygn (0-15 poäng) 0 0-2 avföringar 5 3-5 avföringar 10 6-8 avföringar 15 >8 avföringar Nattliga tarmtömningar (0-10 poäng) 0 Nej 10 Ja Aktivitetsnivå (0-10 poäng) 0 Ingen begränsning av aktivitet 5 Någon gång begränsad aktivitet 10 Allvarligt begränsad aktivitet Pediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) PCDAI är det vanligaste aktivitetsindexet som används vid pediatrisk Crohn-sjukdom. Detta index innebär en viktad poängsättning av patientens subjektiva besvär under sista veckan (buksmärtor, antalet avföringar/dygn, aktivitetsnivå), lab-värden (hematokrit, SR, albumin), vikt- och längdavvikelse, status (buk, analregion) samt extraintestinala manifestationer. Kommentarer kring några ytterligare sjukdomsaktivitetsindex som primärt utarbetats för IBD hos vuxna: Truelove-Witts-index För bedömning av svårighetsgrad av ulcerös kolit. Används ofta inom vuxen- gastroenterologin för handläggning av svårt akut kolitskov (se SGFs riktlinjer www.svenskgastroenterologi.se/riktlinjer ). Harvey-Bradshaws aktivitetsindex Förkortad variant av Crohn's Disease Activity Index (CDAI) som utarbetats för vuxna med Crohns sjukdom. Rekommenderas av Svensk Gastroenterologisk Förening (SGF) för gradering av sjukdomsaktivitet i det kliniska vardagsarbetet och används i det nya nationella kvalitetsregistret för patienter med IBD (SWIBREG IBD-care, se även avsnitt IBD-register ). Indexet omfattar uppgifter från föregående dygn om antal avföringar, välbefinnande, förekomst av buksmärtor, extraintestinala manifestationer och bukresistens. 13 [49] Till innehållsförteckning!

Som exempel på frågeformulär som skattar hälsorelaterad livskvalitet vid IBD kan nämnas: Short Short Health Scale (SHS) Ett svenskt frågeformulär som evaluerats på vuxna IBD-patienter. Detta används i SWIBREG. IBD_VP-ver6_150831 IMPACT-II QOL Ett index som skattar livskvalitet vid pediatrisk IBD. Indexet är framtaget i Nordamerika och planeras inom en snar framtid vara översatt till svenska. Det har hittills främst använts för att utvärdera självupplevd hälsa vid forskning kring ungdomar med IBD. IBD-behandling översikt Behandlingen av barn och ungdomar med IBD behöver individualiseras beroende på ett antal sjukdomsfaktorer såsom lokalisation/utbredning, inflammationsgrad, symtombild, nutritionstillstånd, medicinbiverkningar samt åldersberoende faktorer, t.ex. förmåga att ta tabletter. IBD-behandling kan indelas enligt följande: Farmakologisk behandling Nutritionell behandling Kirurgisk behandling Psykosocialt stöd Behandlingstrappa enligt step-up-modell Steg 1: o 5-ASA-preparat o Steroider o Total enteral nutrition - vid Crohns sjukdom o Nutritionsstöd o Antibiotika (metronidazol/ciprofloxacin) vid perianal Crohns sjukdom Steg 2: o - Tiopuriner (azatioprin och 6-merkaptopurin) o Metotrexat Steg 3: o - TNF-blockerare Kirurgisk behandling kan övervägas vid samtliga behandlingssteg på särskild indikation. 14 [49] Till innehållsförteckning!

Farmakologisk behandling Farmakologisk behandling skall samordnas med nutritionell, psykosocial samt ev. kirurgisk behandling. Följande läkemedel rekommenderas för behandling av aktiv sjukdom och/eller underhållsbehandling, d.v.s. terapi som syftar till att bibehålla patienten i remission. Ofta kombineras olika läkemedel. Farmakologisk behandling vid ulcerös kolit Systemisk behandling av kolit Lokal behandling av distal kolit Substans Läkemedelsnamn Behandling av aktiv sjukdom Underhålls-behandling sulfasalazin Salazopyrin 50-70 mg/kg/d, max 3-4 g/d* 40-50 mg/kg/d, max 3 g/d* 5-ASA Asacol Dipentum Salofalk Pentasa Colazid prednisolon Prednisolon 0,5-2 mg/kg/d, max 40 mg/d (ev. 60 mg i svåra fall) azatioprin Azatioprin TNF-blockerare 5-ASA rektalt steroider rektalt*** 60-80 mg/kg/d, max 4,8 g/d* 50-70 mg/kg/d, max 3 g* Dosen bör ej vara under 40 mg/kg eller 2,4 g/d Imurel 2,0-2,5 mg/kg/d 2,0-2,5 mg/kg/d Remicade Humira Se FASS** Se FASS** Asacol Mesasal 0-50 mg/kg/d upp till 1 g/d 20-50 mg/kg/d, Pentasa max 1g/d Salofalk Den kombinerade orala och rektala dosen bör ej bli >50% över den orala standarddosen. Max-dos sammanlagt 6,4 g/d för Budenofalk Entocort Colifoam Prednisolon vuxna. Doser finns i FASS bara angivna för vuxna, d.v.s. dosen kan ev. behöva justeras beroende på kroppsvikt. * Högre dos än som rekommenderas i FASS (Turner et al.) ** Remicade har rekommendation i FASS från 6 år för Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Humira har rekommendation i FASS från 6 år för Crohns sjukdom. *** Doser finns bara angivna för vuxna i FASS och kan behöva justeras beroende på kroppsvikt. 15 [49] Till innehållsförteckning!

Farmakologisk behandling av Crohns sjukdom i tunntarm och tjocktarm Utbredning Jejunum/ Proximala ileum Distala ileum/ kolon Läkemedelsnamn Substans Aktiv sjukdom Underhålls-behandling 5-ASA Pentasa 60-80 mg/kg/d* max 4,8g/d 50-70 mg/kg/d max 3g/d prednisolon Prednisolon 1-2 mg/kg/d, max 60 mg/d azatioprin metotrexat Azatioprin Imurel 2,0-2,5 mg/kg/d 2,0-2,5 mg/kg/d Metoject 15-17 mg/m2/vecka sc, max 10 mg/m2 /vecka sc el 25 mg/vecka po,max 15 mg/vecka Methotrexate TNF-blockerare Remicade Humira Se FASS** Se FASS** 5-ASA Pentasa Asacol 50-70 mg/kg/d, Salofalk 60-80 mg/kg/d max 4,8 g/d* max 3 g/d* Dipentum Colazid sulfasalazin Salazopyrin 50-70 mg/kg/d, max 3-4 g/d* 50 mg/kg/d, max 3 g/d* prednisolon budesonid azatioprin metotrexat TNF-blockerare Prednisolon Budenofalk Entocort Azatioprin Imurel Metoject Methotrexate Remicade Humira * Högre dos än som rekommenderas i FASS. 1-2 mg/kg/d, max 40 mg/d (ev. 60 mg i svåra fall) 3-9 mg/d*** 0 - lägsta möjliga dos 2,0-2,5 mg/kg/d 2,0-2,5 mg/kg/d 15-17 mg/m2/vecka sc, max 25 mg/vecka Se FASS** 10 mg/m2 /vecka sc. el po, max 15 mg/vecka Se FASS** ** Remicade har rekommendation i FASS från 6 år för Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Humira har rekommendation i FASS från 6 år för Crohns sjukdom. 16 [49] Till innehållsförteckning!

Farmakologisk behandling av Crohns sjukdom med perianal utbredning (fistel/abscess) Substans Läkemedelsnamn Behandling vid aktiv sjukdom Underhållsbehandling Fistel/abscess * metronidazol Elyzol Flagyl 15-20 mg/kg/d 10 mg/kg/d (max. 800 mg/d) ciprofloxacin Ciproxin 20 mg/kg/d 10-20 mg/kg/d azatioprin metotrexat Azatioprin Imure Metoject Methotrexate 2,0-2,5 mg/kg/d 2,0-2,5 mg/kg/d 15-17 mg/m2/vecka sc Max 25 mg/vecka 10 mg/m 2 /vecka sc. eller po, max 15 mg/vecka TNF-blockerare Remicade Humira Se FASS** Se FASS** * Vid isolerad perianal Crohn-sjukdom har såväl steroidterapi som total enteral nutritionsbehandling begränsad effekt. ** Remicadev har rekommendation i FASS från 6 år för Crohns sjukdom och svår ulcerös kolit. Humira har rekommendation i FASS från 6 år för Crohns sjukdom. 5-ASA-preparat De flesta patienter med ulcerös kolit behandlas med något 5-ASA-preparat. Vilket av preparaten som väljs är beroende på i första hand inflammationens lokalisation. Vid proktit/distal kolit kan rektala 5- ASA-beredningar ges i stället för eller adderas till perorala preparat. 5-ASA har en skyddande effekt mot dysplasi. Detta kan vara särskilt viktigt för vissa riskgrupper som patienter med aktivt sjukdomsförlopp, skleroserande kolangit och/eller hereditet för cancer i magtarmkanalen. Patienter med total ulcerös kolit får i regel livslång 5-ASA-behandling om diagnosen är säkerställd. Remissionsbevarande effekt av 5-ASA är visad vid ulcerös kolit, men inte vid Crohns sjukdom. För att minimera risken för biverkningar (t.ex. huvudvärk, buksmärtor, uppkördhet diarré) vid introduktion med perorala 5-ASA-preparat bör dessa sättas in stegvis; förslagsvis med en höjning av dosen 10-15 mg/kg/dygn var 4:e-7:e dygn. Perorala 5-ASA-preparat Sulfasalazin (Sulfasalazin = sulfapyridin + 5-ASA) Salazopyrin tablett, enterotablett. Sulfalazin konkurrerar i tarmen vid absorption med folsyra, varför supplement ges med T. Folacin. Undvik att ge preparatet till pojkar i övre tonåren för att undvika oligospermi (reversibelt). Av alla 5-ASA-preparat har Salazopyrin flest dokumenterade biverkningar, fr.a. hudallergi och neutropeni. Medicinen bör sättas in stegvis liksom andra 5-ASA. Dessa biverkningar är till övervägande del kopplade till sulfadelen, varför något annat 5-ASA-preparat kan prövas vid biverkningar. - Används särskilt vid IBD-associerad artropati. 17 [49] Till innehållsförteckning!

Mesalazin (mesalazin = 5-ASA) Asacol enterotabletter (röd-bruna skal kommer ofta ut med avföringen) Pentasa depåtablett, depågranulat (d.v.s. sachet att använda vid sväljningsproblem) Salofalk enterodepågranulat. Olzalazin Dipentum kapsel, tablett (Intas med måltid för att minska risken för diarré) Balsalazid (balsalazid = mesalazin (5-ASA) + 4-aminobenoyl-beta-alanin) Colazid kapsel (Rekommenderas ej till barn <12 år) Rektala 5-ASA-beredningar Mesalazin Asacol suppositorier, rektalsuspension. Mesasal suppositorier, rektalskum. Pentasa rektalsuspension, suppositorium. Salofalk rektalskum. Sulfasalazin Salazopyrin suppositorier. Steroid-preparat Perorala steroider kombineras ofta med 5-ASA-preparat eller immunsuppressiv terapi vid behandling av aktiv sjukdom för att inducera remission. Dosering får individualiseras beroende på inflammationsgrad, utbredning och biverkningsprofil hos den enskilde patienten. Steroider skall inte användas som underhållsbehandling. Om steroidbehandling ändå är nödvändig för att bibehålla remission ges så låg dos som möjligt övergående, helst varannan dag och i kombination med steroidsparande immunmodulerande medicinering (i första hand azatioprin). Målet skall vara att få patienten steroidfri. Lokala steroider (klysma/skum) kan ges vid distal kolit, som alternativ eller komplement till perorala steroider och vid total kolit som ett komplement till systemisk steroidbehandling. Lokala steroider resorberas till viss del och kan därmed ha systemeffekt. Om lokala steroider ges under lång tid bör man därför även med dessa eftersträva varannandags-behandling och överväga andra terapialternativ, t.ex. rektala 5-ASA-preparat. Långvarig behandling eller upprepade behandlingskurer medför risk för rubbning av längdtillväxten och låg bentäthet. 18 [49] Till innehållsförteckning!

Perorala och intravenösa steroid-preparat Prednisolon Prednisolon, tablett 2,5 mg, 5 mg och 10 mg Precortalon aquosum, injektionslösning Dosering: 0,5-2 mg/kg/dygn (max. 40-60 mg/dygn), administreras i engångsdos på morgonen, vid högdos ev. 2 gånger/dygn. Vid måttligt skov räcker det ofta med 0,5-1 mg/kg/dygn. Initialdos bibehålls till klar förbättring, dock högst 6 veckor. Nedtrappning sker beroende på svar under 2-3 månaders total behandlingstid. Följande schema kan användas: Vid högdos sänks dosen initialt med 10 mg/dag och vecka. Vid en dygnsdos på 20 mg/dygn kan minskning ske med 5 mg/dag och vecka. Vid dygnsdos prednisolon på 10 mg/dygn kan man sänka med 2,5 mg/dag och vecka. Vid behov av utsträckt behandling rekommenderas varannandagsdoser för att minimera biverkningarna. Kontroller: Under behandlingen rekommenderas fortlöpande kontakt för utvärdering av behandlingseffekt, justering av nedtrappningsschema samt kontroll av biverkningar. Hydrocortison Solucortef, injektionsvätska Budesonid Budenofalk, depotkapslar Entocort, depotkapslar Frisättningsprofil: Depotkapslar som löser ut den aktiva substansen i ileum och kolon ascendens. Biverkningar: Se ovan under prednisolon. Data från en europeisk multicenterstudie på barn/ungdomar har visat en effekt motsvarande den i vuxenstudier d.v.s. effekt jämförbar med prednisolon, men med färre biverkningar och mindre påverkan på hypofys-binjure-axeln. Rektala steroidberedningar Resorption: hydrokortison och prednisolon resorberas av kolonslemhinnan vilket ger systemeffekt och ökar risken för systembiverkningar. Budesonid resorberas betydligt mindre och ger mindre systempåverkan. Budesonid Budenofalk, rektalskum Entocort, rektalsuspension. Hydrocortison Colifoam, rektalskum. Prednisolon Prednisolon, klysma 19 [49] Till innehållsförteckning!

Antibiotika Metronidazol Flagyl, tabletter, oral suspension, infusionslösning. Metronidazol, tabletter, infusionslösning. Dosering: vid aktiv sjukdom 15-20 mg/kg/dygn, underhållsbehandling 10 mg/kg/dygn Indikation: Perianal Crohn-sjukdom. Används även vid Crohn-kolit som adjuvansbehandling. Biverkningar: Illamående (vanligaste biverkan pröva lägre dos), leukopeni och stegring av leverenzymer. Vid långtidsbehandling bör risken för perifer neuropati beaktas. Långtidsbehandling med reducerad dos minskar denna risk. Rekommenderad maximal behandlingstid anges i FASS till 4-6 månader vid aktiv Crohns sjukdom, men enskilda patienter har behandlats under längre tid. Om perifer neuropati misstänks skall preparatet utsättas. Ev. kan undersökning av perifer nervledningshastighet utföras. Vuxna patienter som står på långtidsbehandling ges i regel en dygnsdos som inte överstiger 800 mg. Ciprofloxacin Ciproxin, granulat, oral suspension Ciprofloxacin, tablett, oral suspension, injektionsvätska. Dosering: 10-20 mg/kg/dygn. Indikation: Perianal Crohn-sjukdom. I Sverige har ciprofloxacin främst använts vid perianala abscesser vid Crohns sjukdom men även vid aktiv Crohn-kolit och ulcerös kolit i kombination med steroider och 5-ASA. Behandling har givits till vuxna i upp till sex månader. Rekommenderas även till patienter med IBD för behandling av och profylax mot allvarlig turistdiarré då bakteriell orsak kan misstänkas. På indikationen IBD finns inga studier på barn. Biverkningar: I FASS varnas för att ge ciprofloxacin till växande barn annat än på indikationen exacerbation av cystisk fibros; risken för muskuloskeletala biverkningar är ännu ej fullständigt klarlagd. Tiopuriner (TP) Azatioprin och merkaptopurin Indikation: Tiopuriner (TP) utövar genom hämning av purinsyntesen, som påverkar T-lymfocyternas funktion, en mild till måttlig immunosupressiv effekt. Den kliniska effekten av TP uppträder inte förrän efter 2-3 månaders behandling och full effekt uppnås ibland först efter 4-6 månaders medicinering. Av tradition används i Sverige främst azatioprin (AZA) medan det i andra länder finns större erfarenhet av behandling med merkaptopurin (6-MP) vid behandling av IBD. TP kan övervägas redan vid ett svårt initialt skov, men används ofta först vid tidiga (inom 3 mån) eller upprepade skov (>2 skov per år), samt om sjukdomen inte går i remission eller visar sig vara steroidberoende (> 3 månaders kontinuerligt behov av steroider). Biverkningar: (se även FASS): För information om risken för infektioner vid behandling med TP hänvisas till avsnittet i vårdprogrammet: Opportunistiska infektioner och vaccinationer vid IBD. För information om sambandet mellan TP och risk för utveckling av tumörsjukdomar hänvisas till avsnittet i vårdprogrammet Malignitetsrisk vid immunmodulerande läkemedelsbehandling. Behandling med tiopuriner kan utlösa en bukspottkörtelinflammation. Pankreatiten uppträder oftast redan efter några veckors behandling men kan även tillstöta efter mångårig behandling. Denna biverkan är inte dosberoende varför tiopurinbehandlingen då måste sättas ut omgående. Vid symptomgivande pankreatit 20 [49] Till innehållsförteckning!

utlöst av tiopurin är det sällan försvarbart att pröva med annat preparat inom läkemedelsgruppen. Studier indikerar dock att hälften av de patienter som reagerat med AZA-utlöst amylas-stegring utan symptom tolererar behandling med 6-MP. Benmärgspåverkan är vanlig och avspeglar i viss mån den eftersträvansvärda effekten av läkemedlet. Vanligen ses sjunkande antal leukocyter (både lymfocyter och neutrofila) och ibland även låga trombocyttal. Patienter som uppvisar en låg aktivitet av tiopurinmetyltransferas (TPMT) löper en ökad för att drabbas av benmärgsdepression (se nedan). Benmärgsdepressionen är reversibel och dosberoende. Om LPK sjunker under 3,0 eller antalet neutrofila granulocyter understiger 1,0 bör tiopuriner utsättas men läkemedlet kan oftast återinsättas i lägre dos då blodbilden normaliserats. Leverpåverkan kan förekomma vid tiopurin-medicinering och är oftast dosberoende. Bestämning av TPMT inför start av behandling: Tiopurinmetyltransferas (TPMT) är ett viktigt enzym i metabolismen av tiopuriner. Låg aktivitet av TPMT ökar risken för att medicinering med tiopuriner skall orsaka benmärgshämning. Bestämning av TPMT-aktiviteten skall därför göras innan behandling med tiopuriner inleds. Enzymaktiviteten (fenotypen) i blod förklaras huvudsakligen av uppsättningen inom TPMTgenen (genotypen). Ungefär 90 % av befolkningen har homozygot uppsättning av den normala TPMT-genen medan cirka 10 % är heterozygoter och en på 300 helt saknar den normala TPMT-genen. Patienter med heterozygot genuppsättning bildar TPMT med lägre enzymatisk aktivitet och bör därför ges ungefär hälften så stor dos av tiopuriner som de med normal genotyp. De som saknar den normala TPMT-genen har oftast mycket låg TPMT-aktivitet och skall därför som regel ej behandlas med tiopuriner. Värdering av TPMTaktiviteten, görs tillförlitligast med analys av både genotyp och fenotyp. Koncentrationsbestämning av tiopurinmetaboliter: Koncentrationen av tioguanidnukleotid (6-TGN) anses avspegla läkemedelsgruppens antiinflammatoriska effekt. Om patienten inte är i remission och låg * koncentration uppmäts av 6-TGN bör tiopurin-dosen ökas (betänk dock först att låg koncentration av 6-TGN kan bero på bristande följsamhet till läkemedelsordinationen). Vid hög* koncentration av 6-TGN bör tiopurin-dosen sänkas även om biverkningar ej uppträtt. Höga* nivåer av metaboliten 6-metylmerkaptopurin (6-MMP) har associerats med ökad risk för biverkningar. Ett fåtal patienter uppvisar så kallad skev metabolism varmed menas att tiopurin-behandling, i normala doser hos patienter med normal TPMT-aktivitet, ger upphov till höga nivåer av 6-MMP samtidigt som 6-TGN koncentrationen inte når upp till det terapeutiska intervallet. I denna patientgrupp har kombinationbehandling med allopurinol (100 mg - vars insättande föregåtts av minskning med 2/3 av tiopurindosen minst två veckor innan allopurinol-behandlingen inleds) prövats med viss framgång. Kombinationsbehandlingen har främst prövats inom vuxengastroenterologin, och den pediatriska erfarenheten av denna behandling är hittills begränsad. Azatioprin (AZA) Azathioprin, tablett 25 mg och 50 mg Imurel, tablett 25 mg och 50 mg Dosering: Vid normal TPMT-aktivitet kan behandlingen inledas i dos om 2 mg/kg/dygn. Vid låg-måttlig TPMTaktivitet eller heterozygot genuppsättning bör behandlingen inledas i dos om 1 mg/kg/dygn. AZA-dosen kan fördelas på ett eller två dostillfällen per dygn. Undvik att dela tabletterna. Hos vissa patienter uppnås effekt av läkemedlet först då dosen ökats till 2,5 mg/kg/dygn. Dosen kan i enstaka fall ökas till 3 mg/kg med vägledning av metabolitkoncentrations-bestämning. * Normalvärden för terapeutiskt intervall och toxiska nivåer av tiopurinmetaboliterna varierar något mellan olika laboratorier varför några riktvärden inte anges i vårdprogrammet 21 [49] Till innehållsförteckning!

Mercaptopurin (6-MP) Puri-Nethol, tablett 50 mg. Indikation: 6-MP kan prövas vid biverkan av AZA (se ovan). Dosering: 1-1,5 mg/kg/dag vid normal TPMT-aktivitet. Lab-kontroller: Vid tiopurin-medicinering bör blod-, lever- och bukspottkörtelstatus i blod kontrolleras 1 gång/vecka under de första 1-2 månaderna. Därefter bör blodprov tas med 1-3 månaders intervall. Metotrexat Indikation för metotrexat (MTX): vid Crohns sjukdom när tiopuriner (AZA eller 6-MP) ej tolereras eller vid terapisvikt med tiopuriner vid Crohns sjukdom med extraintestinala manifestationer; speciellt artriter Rekommendationerna bygger på vuxenstudier samt ett fåtal publicerade barnstudier. Man har i dessa genomgående gett parenteral behandling (s.c. eller i.m.). Vid aktiv sjukdom rekommenderas parenteral tillförsel. Effekten insätter inom 6-8 veckor. Peroralt MTX i högre dos än 10 mg/m2 kroppsyta har sämre och variabel biotillgänglighet än parenteralt givet. Vid perorala doser över 10 mg/m2 finns viss ökad risk för gastrointestinala biverkningar. Lågdosbehandling (< 5 mg/m2) har ingen dokumenterad effekt. Vid ulcerös kolit har MTX ingen bevisad behandlingseffekt. Metotrexat Metoject, injektionsvätska, förfylld spruta 50 mg/ml Methotrexate, tablett 2,5 mg, injektions-/infusionsvätska. Dosering: Akut skov: 15-17 mg/m2 kroppsyta ges s.c. en gång/vecka; maxdos 25 mg/vecka. Underhåll: Oförändrat eller 10 mg/m 2 /vecka subkutant eller per os, max 15 mg/vecka. Biverkningar: (se även FASS) Teratogena effekter - viktiga att kontrollera vid insättning att patienten inte är gravid samt under behandling ha fortlöpande översyn vad gäller behov av preventivmedel. Illamående dygnet efter injektion är vanligt. Andra biverkningar är blod- och mag-tarmbesvär, steatohepatit, leverfibros, atypisk interstitiell pneumoni. Lab-kontroller: Hb, TPK, LPK, diff, leverstatus, albumin och kreatinin. Första 1-2 månaderna tas blod- och leverprover 1 gång/vecka. Sedan med 1-3 månaders intervall. Folsyra-tillskott: Tillskott av folsyra rekommenderas1 till 6 dagar/vecka för att motverka biverkningar från tarm och benmärg. Tillförsel av folsyra motverkar ej den terapeutiska effekten. Biologiska läkemedel Anti-TNF Tumor Necrosis Factor (TNF) är ett inflammationsframkallande cytokin. Med rekombinantteknik har antikroppar riktade mot TNF framställts. TNF-blockerarna (anti-tnf) tillhör första generationens biologiska läkemedel. Patienter som behandlas med anti-tnf löper inte någon ökad risk för att drabbas av flertalet vanliga infektioner. Behandling med anti-tnf ökar dock risken för potentiellt allvarliga opportunistiska infektioner som listerios och pneumocystis jiroveci pneumoni. Behandling med anti-tnf kan även aktivera vilande infektioner, som hepatit B-, varicellae zoster- och CMV-infektion samt tuberkulos. Det föreligger även en viss ökad risk för tumörsjukdomar vid behandling med anti-tnf. För ytterligare information om sambandet 22 [49] Till innehållsförteckning!

mellan anti-tnf och infektioner respektive risken att utveckla av tumörsjukdomar hänvisas till följande delar i vårdprogrammet: Avsnittet; Opportunistiska infektioner och vaccinationer vid IBD Avsnittet; Malignitetsrisk vid immunmodulerande läkemedelsbehandling. I Sverige finns nu två anti-tnf preparat som är godkända för behandling av barn med IBD. Infliximab godkändes 2007 under indikationen pediatrisk Crohns sjukdom och 2012 erhöll läkemedlet även godkännande för indikationen pediatrisk ulcerös kolit. Adalimumab godkändes för behandling av pediatrisk Crohns sjukdom 2012. Även om det saknas jämförande studier torde de båda godkända anti-tnf-preparaten vara att betrakta som likvärdiga i sin behandlingseffekt. Indikationer Crohns sjukdom Svår aktiv tarminflammation som inte svarat på annan behandling (se nedan) eller givit upphov till steroidberoende. Vid svår perianal sjukdom bör tidig behandling övervägas. Fistlar och djupa fissurer svarar oftast sämre på steroid- och 5-ASA terapi och nutritionsbehandling. Vidare kan behandlingseffekt av tiopuriner så som azatioprin inte förväntas förrän efter 3-6 månader. Vid god läkning på kombinationsbehandling med immunmodulerare (azatioprin eller metotrexate) kan man efter några månader överväga att avsluta behandlingen med anti-tnf (så kallad bridging therapy ). Ulcerös kolit Svår aktiv tarminflammation som inte svarat på annan behandling eller givit upphov till steroidberoende. Rescuebehandling vid akut svårt skov av ulcerös kolit. Kontraindikationer Aktiv tuberkulos (TB) Andra allvarliga infektioner såsom sepsis och opportunistiska infektioner Abscess Samråd inför behandling med anti-tnf: Beslut om insättande av TNF-blockad bör föregås av diskussion med barngastroenterolog-kollega (tvåläkarbedömning). Behandlingar som bör ha övervägts innan behandling med anti-tnf påbörjas: Total enteral nutrition (flytande kostbehandlingskur med fortsatt supplementering) 5-ASA Steroider Antibiotika Tiopuriner med optimala metaboliter under minst 4 månader. Metotrexat under minst 3 mån. Kirurgiskt dränage eller klyvning av fistlar. Kirurgisk resektion av begränsat inflammerat tarmsegment eller plastik av icke-inflammatorisk tarmstriktur. Kolektomi - vilket är en botande terapi hos patienter med ulcerös kolit! 23 [49] Till innehållsförteckning!