Behandlingsrekommendation Behandling vid graviditet hos HIV-infekterade kvinnor Profylax med zidovudin och elektivt kejsarsnitt sänker risken för smittöverföring av HIV från mor till barn radikalt. Detta konstaterades vid ett expertmöte som Läkemedelsverket anordnade i samarbete med Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV) den 9 juni 1999. Bakgrund Mer än 90% av alla HIV-infekterade barn i världen har smittats av modern under fosterlivet, i samband med födelsen eller via bröstmjölken. Man beräknar att 600 000 barn smittas på detta sätt varje år. Den stora majoriteten av dessa barn föds i utvecklingsländer i Afrika och södra/sydöstra Asien och mortaliteten är hög under de första levnadsåren. Cirka 7 000 barn till HIV-infekterade kvinnor föds årligen i USA. Smittöverföringen från mor till barn i USA, som var 20-25% fram till 1994, har minskat till under 5% 1998. I Europa föds det största antalet barn till HIV-infekterade mödrar i Spanien, Italien och Frankrike. I Sverige känner vi hittills till cirka 230 barn födda av HIVinfekterade kvinnor, och av dessa är 57 smittade. Smittöverföringen i den prospektivt följda gruppen barn i Sverige under perioden 1985-1993 var 26%. Under åren 1994-1998 har fyra barn smittats i Sverige av sina mödrar, vilket motsvarar en transmissionsfrekvens på 7%. Utan behandling med läkemedel mot HIV eller andra preventiva åtgärder är frekvensen av HIV-1- transmission från mor till barn 15-25% om modern inte ammar. Tilläggsrisken vid amning är cirka 10%. Huvuddelen av smittade barn infekteras sannolikt i samband med födelsen. Profylax med zidovudin och elektivt kejsarsnitt har oberoende av varandra sänkt risken för transmission till barnet och om åtgärderna kombineras beräknas nu risken för att barnet smittas vara under 5%, kanske så låg som 2%. Faktorer som ökar risken för transmission är: Symtomgivande HIV-infektion och/eller lågt CD4-cellstal Hög virusmängd (högt antal HIV-1- RNA-kopior) i blodet Prematuritet Korioamnionit Lång tid mellan vattenavgång och förlossning Vaginal förlossning Trots att förlossning med elektivt kejsarsnitt och behandling med läkemedel mot HIV har visats kunna minska transmissionsfrekvensen är många frågor fortfarande delvis obesvarade, t ex: Hur sent kan profylax påbörjas? Vilka risker för mor och barn är rimliga att ta? Innebär elektivt kejsarsnitt ytterligare minskad transmissionsrisk vid optimal antiretroviral profylax och behandling? Målet för det expertmöte som ligger till grund för nedanstående rekommendationer var att granska tillgänglig dokumentation och aktuella rekommendationer från olika länder samt att utgående från detta material och deltagarnas samlade expertis ge råd och riktlinjer för behandlande läkare i Sverige.
Allmänna rekommendationer Enligt Sveriges smittskyddslag skall varje HIV-infekterad person ha en behandlande läkare. Både läkaren och patienten har ansvar för att andra skyddas mot smittan. Antikonception och eventuell barnönskan måste diskuteras öppet och belysas ur många perspektiv, t ex socialt, existentiellt och ur smittskyddsperspektiv. En önskad eller inträffad graviditet ställer höga krav på rådgivningens kvalitet. Kvinnan/paret måste få möjlighet att förstå de risker som föreligger för dem själva och deras eventuella barn, och vad som går att göra för att minska riskerna. Ett nära samarbete mellan obstetriker, infektionsläkare, barnläkare, barnmorska och kurator krävs för att informationen och omhändertagandet skall bli så bra som möjligt. Läkarkontroll och bestämning av CD4-cellstal och virusmängd bör tas på alla gravida HIVinfekterade kvinnor en gång varje trimester. Elektivt kejsarsnitt cirka två veckor före beräknad förlossning rekommenderas i syfte att minska risken för smitta till barnet. Antibiotikaprofylax till modern rekommenderas i samband med kejsarsnittet. Barnet skall inte ammas. Behandling med läkemedel mot HIV under graviditet kan ha två syften, dels att behandla kvinnans HIV-infektion, dels att förhindra transmission av virus till barnet. Zidovudin och nevirapin är hittills de enda läkemedel som har dokumenterad effekt på transmissionen från mor till barn. I nedanstående rekommendationer har såväl positiva som negativa effekter av behandlingen för mor och barn vägts in. Specifika rekommendationer i olika situationer I detta sammanhang blir skillnaden mellan profylax mot smittöverföring till barnet och behandling av moderns HIV-infektion särskilt tydlig. 1. Tidigare obehandlad HIV-infekterad gravid kvinna 1a. Gravida kvinnor med HIV-infektion som är asymtomatisk och i sig inte behandlingskrävande bör ges profylax med zidovudin från 26:e graviditetsveckan i dosen 250-300 mg x 2 per os. Detta gäller i de flesta fall patienter med CD4+ lymfocyter >300-500 x 10 6 /l och HIV-1 RNA < cirka 10 000/ml. (Dessa gränser är under debatt och strikta behandlingsrekommendationer saknas.) Under förlossningen ges modern zidovudin intravenöst i dosen 2 mg/kg under en timme efterföljt av 1 mg/kg/timme tills barnet är fött. Vid kejsarsnitt påbörjas zidovudininfusionen fyra timmar före beräknat ingrepp. Barnet behandlas med zidovudin per os 2 mg/kg x 4 i sex veckor med behandlingsstart vid 8-12 timmars ålder (Faktaruta 1). Moderns ziduvudinbehandling avslutas efter förlossningen.
Faktaruta 1. Dosering av zidovudin vid användning som profylax mot mor-barnsmitta av HIV Kvinnan Från graviditetsvecka 26: 250-300 mg x 2 per os. Vid förlossning: Intravenös infusion: 2 mg/kg under 1 timme, därefter 1 mg/kg/timme tills barnet är fött. Vid kejsarsnitt startas infusionen 4 timmar före beräknat ingrepp. Barnet Från 8-12 timmars ålder: 2 mg/kg x 4 per os i 6 veckor. Faktaruta 2. Dosering av andra antiretrovirala medel vid användning som förstärkt profylax i speciella fall (se text) Nevirapin Kvinnan 200 mg per os i engångsdos 4-12 timmar före barnets beräknade födelse. Barnet 2 mg/kg per os i engångsdos vid 2-3 dygns ålder. Didanosin Kvinnan 300-400 mg/dygn per os uppdelat i 1 eller 2 doser som tillägg till zidovudin. Barnet 100 mg/m 2 /dygn per os uppdelat i 2 doser i 6 veckor. 1b. Gravida kvinnor med HIV-infektion som bör behandlas för sin egen skull, t ex på grund av symtomgivande infektion och/eller lågt CD4-cellstal och hög virusmängd, kan behandlas enligt gällande riktlinjer för icke-gravida. Efavirenz och zalcitabin skall dock ej användas på grund av befarad teratogen effekt. Om möjligt bör behandling också undvikas under den första trimestern. I samtliga fall, inklusive de där behandlingen bedöms kunna uppskjutas till efter förlossningen, genomförs profylaktiska åtgärder (Faktaruta 1). I fall med hög virusmängd kan förstärkt antiviral profylax övervägas. I denna situation måste den antivirala effekten vägas mot risken för biverkningar på barnet. I avsaknad av dokumentation och klinisk erfarenhet kan specifik
rekommendation inte ges. Exempel på förstärkt antiviral profylax är tillägg av didanosin eller nevirapin till mor och barn. Nevirapin ges som engångsdos, 200 mg, till modern 4-12 timmar före barnets beräknade födelse samt till barnet 2 mg/kg i engångsdos vid 2-3 dygns ålder. Om nevirapin ges skall modern fortsätta med zidovudin en vecka efter förlossningen på grund av risk för resistensutveckling under nevirapinets eliminationsfas. Didanosin doseras till nyfödda barn 100 mg/m 2 /dygn uppdelat i två doser och ges i sex veckor (Faktaruta 2). 2. Kvinna som redan behandlas med antivirala medel inför och vid konstaterad graviditet Tre problem är av särskild betydelse i denna situation: Risken för kvinnan om medicineringen utsätts under första trimestern Risken för överföring av HIV till barnet Risken för barnet att få skador av medicineringen 2a. Inför planerad graviditet Kvinnor som har framgångsrik HIV-behandling skall utförligt informeras om att såväl kort- som långtidseffekter av de flesta HIV-läkemedel på barn som exponeras under fosterlivet är ofullständigt kända. Om kvinnan/paret trots detta planerar en graviditet är huvudregeln att behandlingen skall fortsätta med de läkemedel som kvinnan redan har. Läkemedel med befarad teratogen effekt, som efavirenz och zalcitabin, skall dock ersättas med andra läkemedel. Vid indinavirbehandling bör terapibyte senare under graviditeten övervägas på grund av risken för hyperbilirubinemi hos barnet. I undantagsfall kan man komma fram till beslutet att helt sätta ut HIV-behandlingen, men denna skall då återinsättas efter den tolfte graviditetsveckan. Risken för teratogenicitet måste vägas mot risken för HIV-relaterade komplikationer och för ökad viremi hos kvinnan och därmed ökad risk för överföring av virus till fostret in utero. 2b. Vid konstaterad graviditet När en framgångsrikt behandlad kvinna blir gravid under pågående behandling är huvudregeln att läkemedelsterapin skall fortsätta. Om hon behandlas med efavirenz eller zalcitabin rekommenderas diskussion om avbrytande av graviditeten. Beträffande indinavir, se 2a. I samtliga fall av graviditet hos framgångsrikt behandlad kvinna bör behandlingen innehålla zidovudin från graviditetsvecka 26. Zidovudin ges också intravenöst under förlossningen och därefter under sex veckor till barnet (Faktaruta 1). 2c. Behandlingssvikt Kvinnor med sviktande behandling skall handläggas enligt gällande riktlinjer för icke-gravida, inkluderande eventuell resistensbestämning, i syfte att uppnå lägsta möjliga virusnivå vid förlossningen. Efavirenz och zalcitabin är kontraindicerade före vecka 12 och indinavir bör om möjligt undvikas. Från vecka 26 rekommenderas byte eller tillägg av läkemedel så att behandlingen innehåller zidovudin, som också ges intravenöst under förlossningen och under sex veckor till barnet (Faktaruta 1). Vid behandlingssvikt utan goda terapeutiska alternativ kan behandlingen fortsätta fram till vecka 30, varefter intensifiering av behandlingen, med tillägg av ytterligare preparat, bör övervägas i syfte att uppnå en så liten virusmängd som möjligt i samband med förlossningen. Nevirapin till mor och barn i samband med förlossningen bör också övervägas (Faktaruta 2).
3. Kvinna som tidigare behandlats med zidovudin eller varit gravid och fått zidovudinprofylax 3a. Om kvinnan tidigare varit gravid och då fått zidovudinprofylax men för närvarande är obehandlad och har låg virusmängd rekommenderas zidovudinprofylax (Faktaruta 1). Om HIVinfektionen hos kvinnan är behandlingskrävande bör ställningstagande till sedvanlig kombinationsterapi göras (se 1b). Resistensbestämning bör övervägas. I samband med förlossningen ges dessutom zidovudin och/eller nevirapin till mor och barn. Om resistensbestämning visar zidovudinresistens bör en individuell utformning av barnets behandling göras med hänsyn till resistens och moderns tidigare behandling. Exempelvis kan en kombination av zidovudin och didanosin ges i sex veckor (Faktaruta 1 och 2). 3b. Kvinna med framgångsrik pågående kombinationsbehandling där zidovudin ej ingår och som tidigare erhållit zidovudin i monoterapi eller i kombination bör fortsätta med oförändrad behandling under graviditeten. Beträffande efavirenz, zalcitabin och indinavir, se 2a och b. I samband med förlossningen ges zidovudin intravenöst till modern och zidovudinprofylax ges till barnet (Faktaruta 1). Om känd eller starkt misstänkt zidovudinresistens förligger ges, som i 3a, t ex zidovudin och didanosin till barnet (Faktaruta 1 och 2). 4. HIV-diagnos sent i graviditeten eller i samband med förlossning En kvinna som tidigare är obehandlad och som upptäcks vara HIV-infekterad sent i graviditeten, dvs ungefär en månad eller mindre före beräknad förlossning, bör behandlas med zidovudin under resten av graviditeten och under förlossningen. Zidovudin ges också till barnet (Faktaruta 1). I synnerhet vid hög virusmängd i plasma kan tillägg av nevirapin till mor och barn övervägas (Faktaruta 2). Om HIV-infektionen hos kvinnan upptäcks i samband med förlossningen behandlas mor och barn på samma sätt. Om möjligt genomförs ett kejsarsnitt före kraftigt värkarbete och vattenavgång. Om nevirapin ej hunnit ges till modern, eller har givits mindre än en timme före barnets födelse, skall barnet dessutom ges en dos om 2 mg/kg per os snarast efter födelsen. Om man ej hunnit ge zidovudin till modern före barnets födelse bör dessutom ytterligare någon kombinationsbehandling, inkluderande zidovudin, till barnet övervägas. 5. Obstetriska komplikationer En obehandlad HIV-infekterad kvinna med prematurt värkarbete och risk för prematur förlossning skall behandlas med peroralt zidovudin från och med graviditetsvecka 25. Om patienten är i aktivt förlossningsarbete ges intravenös behandling med zidovudin och kejsarsnitt bör övervägas om inte förlossningen framskridit alltför långt. Zidovudin ges till barnet och nevirapin kan också övervägas till mor och barn (Faktaruta 1 och 2). Vid tvillinggraviditet rekommenderas profylaktisk behandling med zidovudin från och med graviditetsvecka 25, på grund av den ökade risken för prematur förlossning. I övrigt sker handläggningen som vid singelgraviditet. Vid lång tids vattenavgång och amnionit är risken för bakteriell infektion hos modern ökad och kejsarsnitt bör undvikas. Zidovudin rekommenderas till mor och barn och nevirapin kan övervägas även i dessa fall (Faktaruta 1 och 2).
Deltagarlista Behandling vid graviditet hos HIV-infekterade kvinnor Dr Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Docent Jan Albert Klinisk virologi Professor Jan Andersson Med dr Bo Anzén Kvinnokliniken Karolinska sjukhuset 171 76 Stockholm Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Med dr Erik Belfrage Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska sjukhuset 171 76 STOCKHOLM Docent Ann-Britt Bohlin Barnkliniken Info sekr Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Docent Bertil Christensson Lunds Universitetssjukhus 221 89 LUND
Dr Leo Flamholc Universitetssjukhuset MAS 205 02 MALMÖ Dr Katarina Gyllensten Dr Ingegerd Hökeberg Akademiska sjukhuset 751 85 UPPSALA Docent Gunilla Lidin-Janson SU/Östra 416 85 GÖTEBORG Docent Knut Lidman Karolinska sjukhuset 171 76 STOCKHOLM Dr Susanne Lindgren Kvinnokliniken Dr Ann-Charlotte Lindholm Mälarsjukhuset 631 88 ESKILSTUNA Dr Thomas Linglöf Akademiska sjukhuset 751 85 UPPSALA Docent Bo-Erik Malmvall Länssjukhuset Ryhov 551 85 JÖNKÖPING Överläk Signar Mäkitalo Länssjukhuset 801 87 GÄVLE
Barnläk Lars Navér Barnkliniken Överläk Per-Olov Pehrson Professor (Ordf RAV) Anders Sönnerborg Virol avd Docent (RAV) Ingrid Uhnoo Preklinisk/klinisk utredn 1 Läkemedelsverket Box 26 751 03 UPPSALA Docent (RAV) Rune Wejstål SU/Östra 416 85 GÖTEBORG