Kommentarer till Läkemedelsverkets expertrapport avseende NobelDirect, daterad den 17 juli 2006

Kommentarer till Läkemedelsverkets expertrapport avseende NobelDirect, daterad den 17 juli 2006 Sammanfattning Omfattande dokumentation från Nobel Biocare Föreliggande rapport utgör en uppdatering av all för Nobel Biocare tillgänglig klinisk data om NobelDirect-implantatet. Till dags dato har Nobel Biocare redovisat information om 2053 implantat i 1183 patienter. I detta material ingår 211 implantat i 136 patienter som följts i prospektiva multicenterstudier. Tre av studierna har lämnats in till vetenskapliga tidskrifter för granskning. Dessa manuskript tillsammans med en uppdaterad studierapport bifogas (bil 1-4). Slutsatsen från dessa studier är att NobelDirect-implantatet är säkert och att goda kliniska resultat kan uppnås förutsatt att de kliniska instruktionerna följs. Dokumentation erhållen från Albrektsson/Sennerby-gruppen Den 14 augusti 2006 erhöll Nobel Biocare en CD med 120 fall och 432 röntgenbilder, vilka representerade materialet från Albrektsson/Sennerby-gruppen, tillsammans med 4 manuskript. På 61 röntgenbilder saknas viktiga uppgifter avseende uppföljningstid etc. De återstående 371 röntgenbilderna har analyserats av professor Gröndahl och hennes team vid avdelningen för oral och maxillofacial radiologi på Göteborgs universitet.173 implantat var identifierade med en uppföljningstid på ett år eller däröver. Det förekom ingen 2-årsdata i materialet. 26 av röntgenbilderna ansågs av radiologerna vara oläsbara. De återstående 147 implantaten användes för att analysera bennivåer med uppföljningstider längre än ett år. Professor van Steenberghe, Catholic University Leuven, har gått igenom manuskripten och hans rapport bifogas (bil 5). Icke-transparent material Erhållet material från Albrektsson/Sennerby-gruppen är inte transparent: Materialet innehåller ingen information om deltagande tandläkare/kirurg Materialet saknar överensstämmelse mellan underliggande radiologisk data och erhållna manuskript Materialet saknar information om diameter på använda implantat Det råder oklarhet kring antalet patienter i materialet Materialet saknar röntgenbilder med 2-årsuppföljning 1 (25)

Röntgenanalysen har utförts av professor Gröndahl vid avdelningen för oral och maxillofacial radiologi på Göteborgs universitet. På grund av bristen på transparens kan en analys av röntgenbilderna inte göras mot de mottagna manuskripten. En detaljerad analys av clustereffekter på patient- eller kliniknivå har inte kunnat göras på grund av den bristande informationen. Detta innebär att möjliga handhavandeproblem vid en eller två kliniker skulle kunna påverka resultatet i hela studien. Nyckelfrågan är hur röntgenbilder utvärderas En av de nyckelfaktorer som tagits upp av professor Gröndahl är vikten av oberoende expertis vid analys av röntgenbilder. Baserad på en sådan analys av materialet från Albrektsson/Sennerby beräknades bennivåförändringen efter ett år till 1,2 mm och 15,3 % av implantaten uppvisade en förändring på mer än 3 mm. Motsvarande mätning i Sennerby mfl s rapporter uppgår till 2,2 mm och 30,7 % benförändring över 3 mm. Således tycks Sennerbys team ha överskattat benförändringen med nästan det dubbla. Situationen var nästan densamma när professor Gröndahl analyserade data från Dr Rocci. Detta är beskrivet i ett brev från professor Gröndahl (bil. 6), där hon drar slutsatsen att bennivån vid implantatinsättning skiljer mer än 1,9 mm i hennes utvärdering jämfört med författarnas mätning. Denna skillnad ger upphov till en avsevärd överskattning av bennivåförändringarna i den aktuella rapporten. Den andra nyckelfaktorn är jämförelsen mellan konventionella two-piece implant och - one-piece implant vid direktbelastning avseende benremodellering. Benremodellering är en naturlig del av läkningsprocessen och i de flesta studier avseende two-piece implant och tvåstegskirurgi börjar mätningen efter det att inläkningen och benremodellering har fullbordats. Detta är skälet till att resultat från studier avseende one-piece implant i direktbelastning inte kan jämföras med two-piece implant och tvåstegskirurgi. Professor van Steenberghe diskuterade denna fråga på mötet med Läkemedelsverket den 6 februari 2006 och professor Gröndahl och Dr Glauser återkom till detta på mötet med expertgruppen den 10 juli 2006. Professorerna Gröndahl, van Steenberghe och Dr Glauser hade alla uppfattningen att bennivån vid placering av two-piece implant inte mäts korrekt, eftersom ingen kontaktpunkt mellan implantat och bennivå kan identifieras ovanför referenspunkten på ett two-piece implant. Detta betyder att bennivåförändring underskattas avseende two-piece implant och därför är en jämförelse med ett enstycksimplantat irrelevant. Professor Gröndahl, professor van Steenberghe och Dr Glauser har alla kommit fram till slutsatsen att den enda relevanta jämförelsen mellan enstycks- och two-piece implant är bennivå i relation till referenspunkten på implantatet. Denna metodik används av Nobel Biocare i samtliga jämförelser i föreliggande rapport. Baserat på informationen ovan är det mycket förvånande att expertgruppen inte ser något behov av en ytterligare analys av de underliggande röntgenbilderna. Än mer förvånande är att expertgruppen väljer att inte kommentera den kritiska frågan om jämförelser mellan enstycksoch two-piece implant. 2 (25)

I genomsnitt remodellerar benet till översta gängan på implantatet Slutsatsen av analysen i föreliggande rapport, baserad på samtliga studier utom en (Rocci) samt inkluderande Albrektsson/Sennerby-materialet, är att genomsnittlig bennivå hamnar i höjd med den första gängan på implantatet. Undantaget är data från Dr Rocci, som lider av en stark klustereffekt. Den övergripande slutsatsen i föreliggande rapport överensstämmer med de resultat som har rapporteras i den vetenskapliga litteraturen avseende ett stort antal olika implantatsystem. Vid en analys av frekvensdistributionen visar resultatet i Albrektsson/Sennerby-materialet en högre förekomst av implantat med bennivå lägre än 2 mm räknat från referenspunkten. Efter ett år uppvisar 28% av implantaten ett sådant resultat jämfört med 18% av implantaten i referensstudien avseende Brånemark System-implantat. Orsaken till detta sämre utfall är inte möjligt att förklara eftersom uppgifterna inte är fullständiga. En kvalitativ bedömning av röntgenbilderna avslöjar dock många avvikelser från rekommenderat protokoll, vilka med säkerhet skulle kunna förklara orsaken till skillnaderna i bennivå. Marknadsmaterialet ändrades redan under våren 2005 Expertgruppens kommentarer avseende marknadsmaterialet baseras på 2004 års version. Allt marknadsmaterial har genomgående uppdaterats baserat på information från kunder, och flertalet kommentarer i expertgruppens rapport beaktades redan i versionen från tidig vår 2005. Expertgruppen har avstått från att kommentera 2005 års version. NobelDirect är ett säkert implantat Den övergripande slutsatsen är att nu tillgänglig data visar att NobelDirect-produkten är säker och att goda resultat kan uppnås förutsatt att tillgängliga instruktioner följs. 3 (25)

Nobel Biocares kliniska dokumentation och publiceringspolicy Nobel Biocare har en lång tradition av att genomföra prospektiva kliniska studier och att publicera resultaten i vetenskapligt granskade internationella tidskrifter. Detta arbetssätt är och har alltid utgjort en hörnsten i den vetenskapliga dokumentationen kring de produkter som marknadsförs och säljs av företaget. Nobel Biocare har utvecklat en rutin för tillhandahållande av klinisk dokumentation om tandimplantat. Detta illustreras i en publikation av Berglundh et al. Prospective Studies with at least 5 Years of Follow-up 30 25 20 15 10 5 0 Nobel ITI Astra 3i Other Biocare Created from Berglundh T, Persson L, Klinge B. J Clin Periodontol 2002;29 (suppl 3):197-212 Under de senaste åren har Nobel Biocares forskning koncentrerats på direktbelastning av implantat. Fokus har legat på att utveckla kriterier för att på ett säkert sätt förse patienten med tandersättning (tänder) i samband med implantatoperationen. Undersökningar genomförs vanligen av oberoende kliniker i prospektiva multicenterstudier. En sökning i MedLine avseende publikationer om direkt och tidig belastning på implantat ger följande resultat. Immediate & Early Function Scientific Publications Number 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Nobel Biocare ITI Astra 3i Other MedLine database, April 2006 Det är en vedertagen uppfattning inom den vetenskapliga världen att prospektiva multicenterstudier tillmäts det största vetenskapliga värdet. Det är också skälet till att Nobel Biocare i första hand stödjer sig på information från sådana studier. De enda prospektiva multicenterdata för NobelDirect som finns tillgängliga, tillhandahålls av Nobel Biocare. 4 (25)

Resultatet från multicenterstudien pekar inte på några problem med NobelDirect. När Albrektsson/Sennerby i maj 2005 krävde att produkten skulle dras in från marknaden, men vägrade att lämna ut data till stöd för sitt krav, initierade Nobel Biocare en rad retrospektiva analyser för att ta reda på om det kunde förekomma några kliniska problem, eftersom sådan indikation inte fanns i Nobel Biocares kvalitetssystem. Dokumentationen kring implantat är i hög grad beroende av en korrekt analys av röntgenbilder. Förutom den fysiska förlusten av implantat, ger den radiologiska analysen en möjlighet till kvantitativ analys av bennivåer kring implantat. För att säkerställa objektivitet och expertkunskap har Nobel Biocare alltid, i möjligaste mån, använt oberoende radiologer för analys av röntgenbilder både för prospektiva och retrospektiva studier. Över åren har kraven på information avseende nya produkter ökat och företaget har utvecklat en publiceringsstrategi som innefattar publicering av tidiga studieresultat i form av s k posters (vetenskapliga anslag) och extended abstracts (utförliga sammanfattningar). Under många år genomfördes detta i publikationen Applied Osseointegration Research (AOR) med professor Albrektsson som redaktör. Professor Albrektssons idé var att publikation av dessa abstracts skulle vara ett bra sätt att tillhandahålla tidiga resultat utan att äventyra den kommande publiceringen av kompletta vetenskapliga manuskript i vetenskapligt granskade tidskrifter. AOR-publikationen är inte upptagen på National Library of Medicine s lista. Den var heller inte vetenskapligt granskad. Publiceringen i supplementet till European Journal for Dental Implantologists (EDI) skall ses som en jämförbar åtgärd. Uppenbarligen okänt för expertgruppen, är att EDI Journal är den officiella tidskriften för European Association of Dental Implantologists. Tidskriften är vetenskapligt granskad och distribueras kvartalsvis till implantologer i Europa. Nuvarande upplaga är ca 5000. Tidskriftens vetenskapliga kommitté har följande sammansättning: 5 (25)

Sammanfattning av studier inlämnade till Läkemedelsverket Följande dokumentation publicerades som ett supplement till EDI, European Journal for Dental Implantologists, i april 2006. Dessa publikationer skall ses som interimistiska rapporter och utförliga sammanfattningar. Nedan presenteras en sammanfattning av studierna. Dokumentation publicerad i supplement till EDI Study Patients Implants Multiple center clinical and radiographic evaluation 544 1009 of one-piece implants. A retrospective 6-year evaluation, Siepenkothen T, Clauder A, Mehlau R Clinical evaluation of one-piece implants used for 22 37 immediate function. A preliminary report of bone level up to 2-year, Hahn J Worldwide radiographic evaluation of Nobel 247 429 Biocare one-piece implants Worldwide radiographic evaluation of NobelPerfect implants 80 106 Sammanfattning av inlämnad dokumentation Study Format Patients Implants Prospective multi-center study on Nobel Draft manuscript, 87 152 Biocare one-piece implants; NP, RP and WP additional analysis and status report Prospective multi-center study on Nobel Status report 49 59 Biocare one-piece implants; 3 mm Single center study on Nobel Biocare Draft manuscript and 30 47 one-piece implants, Dr. Hahn* status report Single center study on Nobel Biocare Draft manuscript and 45 68 one-piece implants, Dr. Siepenkothen status report Treatment outcome with Nobel Biocare Status report 9 16 one-piece implants, Dr. Elowson Worldwide radiographic evaluation of Progress report 405 644 Nobel Biocare one-piece implants Rocci&Gottlow Clinical report 14 58 Total number of implants: 639 1044 *En fortsättning av den tidigare publikationen i EDI-supplementet. Totalt omfattar dokumentationen från Nobel Biocare 2053 implantat i 1183 patienter. 6 (25)

Ett stort antal av publikationerna i EDI supplementet och alla prospektiva och retrospektiva studier är inlämnade eller kommer att lämnas in för publicering i vetenskapligt granskade internationella tidskrifter. Till dags dato har tre vetenskapliga manuskript lämnats in: Clinical evaluation of a prospective multi-center study on NobelDirect and NobelPerfect One-piece Implants. Part 1; Marginal bone level evaluation after 1 year of follow-up. Finne K, Rompen E, Toljanic J Journal of Oral & Maxillofacial Implants Clinical and radiographic evaluation of one-piece implants used for immediate function. A report of treatment outcome up to 3 years. Jack A Hahn DDS Journal of Oral Implantology Clinical and radiographic follow-up of NobelDirect one-piece implants in private practice Siepenkothen T. Journal of Prosthetic Dentistry Dessa tre manuskript tillsammans med en uppdaterad version av rapporten Worldwide radiographic evaluation of Nobel Biocare one-piece implants bifogas (bil 1-4). Följande studier är under utarbetande och kommer att lämnas in till vetenskapligt granskade tidskrifter under de kommande månaderna. Retrospective multi-center study on NobelDirect implants, Siepenkothen et al. Clinical and radiological evaluation of NobelDirect 3.0 mm implants. A 1-year report from a prospective multi-center study. 7 (25)

Metodbeskrivning De föreliggande analyserna har koncentrerats kring stabiliteten kring den marginala bennivån samt svårigheten att jämföra one-piece implant med traditionella two-piece implant. Vidare måste skillnaderna mellan tvåstegskirurgi samt direktbelastning belysas. Ett one-piece implant är uppbyggt av den benförankrade implantatskruven och mjukvävnadsdistansen i ett och samma stycke. Detta gör det svårt att jämföra bennivåförändring med traditionella two-piece implant. Historiskt sett har första röntgenbilden för mätning av bennivå tagits i samband med att den protetiska konstruktionen installerats, d v s 3-7 månader efter implantatoperation. De förändringar av bennivån som uppstått under inläkningsperioden var i detta fall således inte inkluderade i beräkningen av benremodelleringen. Vid direktbelastning sammanfaller implantat- och protesinstallation och därmed kommer förändringar av bennivån under inläkningsfasen också att beaktats. Vid användning av traditionella tvådelade implantat registreras normalt inte bennivåer ovanför referenspunkten på implantatet. För one-piece implant registreras däremot den faktiska bennivån oberoende av dess placering. Av detta följer att jämförelser av bennivåförändringar mellan konventionella two-piece implant och one-piece implant inte är relevanta. Den enda relevanta jämförelsen avseende bennivå mellan olika implantattyper är benets position i relation till implantatet. Sammanfattningsvis är benremodellering en naturlig del av inläkningsförloppet och i de flesta studier avseende konventionella two-piece implant i tvåstegskirurgi startar bennivåmätningen efter det att den initiala benremodelleringen är avslutad. Detta innebär att den metod som använts av Albrektsson/Sennerby-gruppen inte stämmer överens med professorerna Gröndahls och van Steenberghes uppfattning. I motsats till röntgendata som analyserats av Albrektsson/Sennerby-gruppen är samtliga av Nobel Biocare inlämnade studier, bortsett från en studie (Siepenkothen T, Clauder A, Mehlau R), analyserade av oberoende radiologer vid avdelningen för oral och maxillofacial radiologi på Göteborgs universitet. 8 (25)

Sammanfattning av tillgängliga resultat 1-årsdata Study CSR %* Bone level Prospective multi-center study on Nobel 98.7 (n=138) -0.98 (SD 1.38, n=123) Biocare one-piece implants; NP, RP and WP Prospective multi-center study on Nobel 96.7 (n=42) 0.35 (SD 1.17, n=29) Biocare one-piece implants; 3 mm Single center study on Nobel Biocare onepiece 97.9 (n=44) -0.78 (SD 1.60, n=33) implants, Dr. Hahn Single center study on Nobel Biocare onepiece 100 (n=79) -0.86 (SD 1.07, n=47) implants, Dr. Siepenkothen Treatment outcome with Nobel Biocare 100 (n=15) -1.44 (SD 0.95, n=8) one-piece implants, Dr. Elowson Worldwide radiographic evaluation of N/A -0.46 (SD 1.24, n=111) Nobel Biocare one-piece implants Rocci&Gottlow 94.5 (n=58) -2.06 (SD 1.30, n=27) 2-årsdata Study CSR % Bone level Prospective multi-center study on Nobel Biocare one-piece implants; NP, RP and WP Prospective multi-center study on Nobel Biocare one-piece implants; 3 mm Single center study on Nobel Biocare onepiece implants, Dr. Hahn Single center study on Nobel Biocare onepiece implants, Dr. Siepenkothen Treatment outcome with Nobel Biocare one-piece implants, Dr. Elowson Worldwide radiographic evaluation of Nobel Biocare one-piece implants 97.9 (n=27) 0.17 (SD 1.20, n=26) N/A N/A 97.9 (n=32) -0.27 (SD 1.50, n=26) 100 (n=22) -1.16 (SD 1.09, n=16) 100 (n=8) -1.23 (SD 2.40, n=7)) N/A N/A Data efter två år indikerar fortsatt stabila bennivåer. Uppföljning längre än 2 år Viss information avseende den långsiktiga stabiliteten för implantat av NobelDirect-typ är tillgänglig. Tidiga prototyper av one-piece implant har rapporterats av Siepenkothen, Clauder och Mehlau och i deras rapport efter 5 år uppvisar 52 av 54 implantat (96%) bennivåer i höjd med eller över den första gängan.. 9 (25)

I publikationen från Hahn har 8 implantat följts i 3 år. Bennivån för dessa implantat var 0,54 mm ovanför referenspunkten och ger därmed indikationer om stabila bennivåer. Illustrationer i publikationen av Siepenkothen et al. Expertgruppen har gjort gällande att det finns ett misstag i publikationen från Siepenkothen et al Multiple Centre Clinical and Radiographic Evaluation of One-Piece implants. Illustration av 6-årsuppföljning är densamma som en tidigare publicerad illustration av Dr Dragoo, där illustrationen sägs vara en 4-årsuppföljning. Efter att ha undersökt saken kan vi konstatera att det är samma illustration. Den behandlande klinikern har bekräftat att illustrationen ifråga visar en postoperativ situation efter 6 år i likhet med vad Siepenkothen et al hävdar. Publikationen av Dr Dragoo blev fördröjd och den inititala 4-årsuppföljningen av röntgen ersattes med en 6-årsuppföljning med röntgen före publiceringen. Tillhörande text uppdaterades dock aldrig. Detta kan kontrolleras med hjälp av röntgenbilden och patientens journal enligt Dr Dragoo. 10 (25)

Analys av röntgenbilder och jämförelse med two-piece implant Betydelsen av oberoende analys av röntgenbilder framfördes av professor Gröndahl på mötet med expertgruppen den 10 juli 2006. Hon underströk vikten av erfarenhet vid utvärdering av röntgenbilder och hon använde data från Dr Rocci för att illustrera skillnaderna mellan olika personers utvärdering. Av jämförelsen framkom tydligt att resultaten avsevärt kunde skilja sig åt beroende på vem som läst röntgenbilderna. Detta har också framförts i brev från professor Gröndal, som nyligen skickats till Läkemedelsverket (bil 6). Under mötet med expertgruppen den 10 juli diskuterade professor Gröndahl också svårigheterna med att jämföra benförlust mellan ett enstycks- och ett two-piece implant. Hon visade klart att eftersom ben ovanför referenspunkten inte inkluderas underskattas bennivån vid installationen av two-piece implant. Detta problem blir än mer uttalat när man jämför tvåstegskirurgi med direktbelastning. Professor Gröndahls slutsats var att den enda möjliga vägen att göra en jämförelse mellan enstycks- och tvåstyckssystem är att studera bennivån i relation till implantatet. Samma diskussion fördes också av professor van Steenberghe under mötet med Läkemedelsverket den 6 februari 2006. Hans uppfattning har utvecklats vidare i bifogade rapport (bil 5). Nobel Biocare delar professor Gröndahls och professor van Steenberghes uppfattningar och har därför hela tiden framhållit denna metod vid jämförelser. Under mötet den 10 juli jämförde både professor van Steenberghe och Dr Glauser data från Nobel Biocares studier med befintliga data i litteraturen. Det visade sig tydligt att resultatet var i linje med det som är normalt för kliniska studier för olika implantatsystem, inklusive Brånemark System. Sättet på vilket man analyserar röntgenbilder och gör jämförelser med andra implantatsystem är centralt för utvärderingen av NobelDirect-implantatets prestanda. Det är därför mycket förvånande att expertgruppen har valt att inte kommentera de viktiga uttalanden som gjordes av respektive professor van Steenberghe, professor Gröndahl och Dr Glauser. Förvånande nog konstaterar expertgruppen att: Det kan föreligga skillnader i mätteknik mellan olika studier, men vi har inte funnit anledning att förnya mätningar på det insända röntgenmaterialet Denna uppfattning är än mer anmärkningsvärd med tanke på professor Gröndals påpekande den 18 augusti 2006, avseende hennes analys av data från Rocci & Gottlow: Det förefaller inte otroligt att den som snart sagt varje dag i mer än 30 år har bedömt bilder av insatta implantat, och dessutom studerat olika bildtolkares resultat vetenskapligt, har en större möjlighet att göra mer korrekta bedömningar än den som mer sporadiskt utför sådant arbete. Detta innebär att den tolkning som tillämpats av Albrektsson/Sennerby-gruppen inte är i enlighet med professor Gröndahls och professor van Steenberghes uppfattning. 11 (25)

Kommentarer till erhållen dokumentation från Läkemedelsverket den 14 augusti 2006 En CD innehållande 120 fall, representerade med 432 röntgenbilder samt fyra manuskript erhölls från Läkemedelsverket: I. Sennerby L. Preliminary results from a retrospective multicentre study on the NobelDirect one-piece implant. (May 22, 2006) II. Östman PO et al. Direct loading of NobelDirect and NobelPerfect one-piece implants: A 1-year prospective clinical and radiographic study. III. Östman et al. Short communication. Radiographic findings with NobelDirect implants after two years of loading. A preliminary report. IV. Sennerby et al. Short-term clinical results of NobelDirect implants. A retrospective multicentre analysis. Ingen information har tillhandahållits om hur röntgenbilderna hör ihop med varje enskilt manuskript. Det är också förvånande att manuskripten hänvisar till data, som inte har lämnats till Läkemedelsverket eller Nobel Biocare. Det finns inga angivna 2-årsdata på erhållen CD, medan sådan data finns i manuskripten. Det finns inga påpekanden om någon oberoende läsning av röntgenbilderna i manuskripten. Detta är speciellt anmärkningsvärt eftersom Läkemedelsverket i ett e-mail till professor Albrektsson den 9 maj 2006 påpekar: För att kunna ta ställning till ert krav på att NobelDirect skall dras in måste vi få en utförlig sammanställnig av ert material. Till förslaget om avidentifierade bilder här nedan vill vi foga alternativet att engagera någon aktad och allmänt accepterad granskare för bildmätningarna, t.ex. Kerstin Gröndahl, och att vi lutar oss mot detta. I alla händelser måste vi nu få ett besked om när ni kan överlämna sammanställningen. Vi behöver ett datum!! Alternativet att lägga ner ärendet tränger sig på. På Nobel Biocares initiativ, har professor Gröndahl och hennes team vid avdelningen för oral och maxillofacial radiologi på Göteborgs universitet analyserat röntgenbilderna på den mottagna CD n. Det måste dock understrykas att data på denna CD inte är transparent eftersom information avseende implantatdimensioner, deltagande kliniker och information om röntgenbildernas relation till erhållna manuskript saknas. Därför har analyserna av röntgenbilderna utförts oberoende av de erhållna manuskripten. 12 (25)

Kommentarer till erhållna manuskript De erhållna manuskripten lämnades för genomgång till professor van Steenberghe. Hans kommentarer bifogas (bil 5). Manuskript I tycks vara en sammanfattning av allt erhållet material. Titeln indikerar att sammanfattningen endast omfattar retrospektivt material. Dock sammanfaller siffran avseende antalet implantat för center 1 med den som rapporterats för Östman/Hellman-kliniken, vilket rapporteras som prospektivt material. Därmed är det oklart om Östman/Hellman-materialet ingår i manuskript 1 eller inte. I manuskript II och III, rapporteras Östman/Hellman-materialet med en 1-årsuppföljning och för delar av patientmaterialet med en 2-årsuppföljning. Materialet i manuskript IV, en retrospektiv multicenteranalys, verkar utgöra en del av materialet i manuskript I, men presenteras här med mer detaljerad information. I. Sennerby L. Preliminary results from a retrospective multi-centre study on the NobelDirect one-piece implant. (May 22, 2006) Study Material # of implants # of patients # of centers In total consecutive Removed implants Failures With claimed detailed information, i.e. jaw position With information on jaw position, type of site and loading protocol With x-ray measurements on bone level With x-ray measurements on bone remodelling (pairs) 461 33(7.2%) 331(72%) 326 250(54%) 220(48%)?? 134 <134??? 12 8 10 10?? Totala antalet implantat (461) är angivna konsekutiva, medan 250/220 implantat med röntgenmätning inte har angetts vara konsekutiva, eftersom 167 (36% av det totala antalet implantat) återstår att analysera. Genomsnittlig uppföljningstid är 10,8 månader (1-18 månader). Totalt 33 implantat har förlorats hos 8 av de 12 klinikerna. För 17 av de förlorade implantaten finns mer detaljerad information (52%); 13 är avlägsnade beroende på omfattande benförlust, 3 implantat var inte stabila och för 1 implantat har inte angivits något skäl till avlägsnandet. Information om antalet patienter med förlorade implantat saknas. Röntgenologisk utvärderingsmetod för referensmaterialet saknas, d v s referenspunkt/nivå. Ingen namngiven oberoende person/radiolog för läsning av röntgenbilderna har angivits. I slutsatsen har de 461 implantaten använts som bas. Dessa är dock bara relevanta avseende misslyckandefrekvensen. Slutsatser från röntgenutvärdering är baserade på 250/220 implantat. 13 (25)

II. Östman PO et al. Direct loading of NobelDirect and NobelPerfect onepiece implants: A 1-year prospective clinical and radiographic study. Study Material In total consecutive Removed implants Failures Marginal bone level, 1 year (n=104)93% 112 =100% # of implants 115 6(5.2%) Mean value -1.2(1.3) SD # of patients 48? >2 mm 25 below ref (%) # of centers 1 1 >3 mm 7.7 below ref (%) Ref. group Mk III, Mk IV, RST Machined Removed implants Failures Marginal bone level, 1 year (n=350, 92%) TiUnite Edent max Part mand # of implants 380 5(1.3%) Mean value -0.2(0.8) SD # of patients 97? >2 mm 4.6 below ref (%) # of centers 1 1 >3 mm below ref (%) 1.1 Om det antas att patienterna i Nobel Biocares prospektiva multi-centerstudier är en del i detta material, innebär det att 74 av det totala antalet implantat 115 (64%) också redovisas i Nobel Biocares studieresultat. Att entandsersättningar ej är i occlusion stämmer ej överens med informationen i Nobel Biocares prospektiva multi-centerstudier. Implantförlusterna har inte redovisats i förhållande till antalet patienter och därmed kan inte en eventuell clustereffekt utrönas. Den vanligt förekommande gråtoningen av slemhinnan vid implantatet överensstämmer inte frekvensmässigt med vad som har rapporterats av den här kliniken i multicenterstudierna. Ingen namngiven oberoende person/radiolog för läsning av röntgenbilderna har angivits. Marginal benresorption rapporteras men bennivå förekommer enbart för uppföljningsdata. Marginal bennivå har också för two-piece implant uppmätts med värden över implantat/distansnivån vid ett års uppföljning, d v s på distansnivå. En signifikans mellan vertikal placering och marginal benförlust (p< 0,001) fanns i materialet, vilket indikerar att den cylindriska delen av implantatet inte osseointegrerar. Typ av tandersättning är angivet för 105 implantat, men borde ha redovisats för åtminstone 112 implantat. 20% av one-piece implant en utgör stöd för entandsersättningar. Entandsersättningar ingår inte i referensgruppen. 14 (25)

III. Östman PO et al. Short communication. Radiographic findings with NobelDirect implants after two years' of loading. A preliminary report. Detta studiematerial är en delgrupp av den tidigare studiepopulationen med längre uppföljningstid. Study Material In total consecutive # of implants 62 # of patients 25 # of centers 1 Baseline - 1 year (n=49) /79% Baseline - 2 years (n=49) /79% 1 year 2 years (n=52) /84% Change in bone -2.1(1.1) -2.5 (1.1) -0.4 (0.6) level (mm) > 2 mm % 49 63 14 > 3 mm % 22.5 34.7 12.2 Inga röntgenvärden avseende bennivå har rapporterats. Ingen oberoende person/radiolog för läsning av röntgenbilderna har angivits. IV. Sennerby L et al. Short-term clinical results of NobelDirect implants. A retrospective multi-centre analysis. Study Material In total consecutive Removed implants Failures Marginal bone level baseline (n=109) 6 failures + 2 drop-outs Marginal bone level follow-up (n=109) 6 failures + 2 drop-outs # of implants 117 6(5.1%) Mean value SD # of 43? >2 mm patients below ref (%) # of centers 4? >3 mm below ref (%) 1.3(1.0) Mean value SD - >2 mm below ref (%) - >3 mm below ref (%) Mean follow-up (months) -1.1(1.7) 27.2 13.8 10.2(4.4) 15 (25)

Baseline Follow-up (n=109) 6 failures + 2 drop-outs Change in bone level (mm) -2.4(1.5) > 2 mm % 56 > 3 mm % 37.6 Det fjärde centret kan inte identifieras på listan över författare. Misslyckade implantat har exkluderats från den radiologiska analysen. Det finns ingen information avseende antal patienter som förlorat implantat eller tidpunkt för implantatförluster. Ingen oberoende person/radiolog för läsning av röntgenbilderna har angivits. 16 (25)

Analys av erhållna röntgenbilder Analysen av mottagen CD ger följande resultat: 61 bilder saknar information om tidpunkt, d v s röntgen från installation eller uppföljning. De återstående röntgenbilderna har analyserats av professor Gröndahl och hennes team: Baseline data > 1 year follow up Total implants 229 173 Not readable 42 26 Evaluated implants 187 (82%) 147 (85%) Baseline > 1 year Number 187 147 Mean value -0.48-1.47 S.D. 1.10 1.30 n % n % >0 74 40 18 12 0 6 3 2 1-0.1 - -1.0 50 27 34 23-1.1 - -2.0 32 17 52 35-2.1 - -3.0 10 5 26 18 <-3.0 15 8 15 10 Analys av benförlust Benförlust utvärderas genom uppföljning av samma implantat över tiden. I följande tabell har data hämtade från utvärderingen av röntgenbilderna på CD n jämförts med slutsatserna i den retrospektiva multicenterstudien av Sennerby et al. (manuskript I). Trots kvarvarande osäkerhet, verkar det som den oberoende analysen av röntgenbilderna ger en mycket lägre benförlust jämfört med de slutsatser som dras av Sennerby et al. Denna slutsats liknar det som kommit fram kring Dr Roccis data, där professor Gröndahls analys indikerar betydligt lägre benförlust jämfört med författarnas slutsatser. Jämförelse av marginal bennivåförändring Sennerby et al. jmf med oberoende läsning av röntgenbilder Sennerby et al NB analyses based upon Independent Evaluation of x-rays Nobel Direct (n=220) Nobel Direct (n=170) Follow-up 1-18 mo 1-18 mo Change (mm, SD) -2.2 (1.4) -1.2 (2.2) Change Q4 (25% worst, mm, SD) -3.9 (0.8) -3.5 (1.3) >2 mm (%) 54.4 28.2 >3 mm (%) 30.7 15.3 17 (25)

Sammanställning av all tillgänglig data En sammanställning av all tillgänglig data avseende NobelDirect one-piece implant framgår av nedanstående diagram där all 1-årsdata presenteras. Data som fanns på CD n från Läkemedelsverket är märkt TA/LS. 4.0 2.0 Marginal bone level (mm) 0.0-2.0-4.0 Level of first thread (-1.2 mm) -6.0 Elowsson (n=8) Hahn (n=33) Rocci Siepenkothen (n=123) T-106 (n=27) (n=47) T-108 (n=29) Global TA/LS call (n=143) (n=111) Fig. Box plot med marginal bennivå vid 1 år (Hahn, T-106, T- 108) och vid 12-17 månader (Elowson, Rocci, Siepenkothen, Global call, TA/LS) efter installation. Boxen visar median, kvartiler och extremvärden. Cirklar visar outliers. Oberoende radiolog har utvärderat bilderna. Med undantag för data från Dr Rocci, visar samtliga studier, inkluderande materialet från Albrektsson/Sennerby, att bennivån i genomsnitt ligger i nivå med den översta gängan på implantatet. En clustereffekt på patientnivå påverkar utfallet av data från Dr Rocci. Av de 27 implantat som rapporteras med ett års uppföljning, är 12 (44%) från samma patient (#10). Den genomsnittliga bennivån för patientens implantat vid uppföljning är 2,7 mm. Detta betyder att data från en enda patient representerar en betydande del av de benförluster som rapporteras i Rocci-studien. En detaljerad analys av frekvensdistribution av bennivåvärden har utförts och jämförts med resultatet från Dr Glauser avseende Brånemark Mk IV-implantat. Från ettårsuppföljningen kan slutsatsen dras att data från Elowson, Rocci och TA/LS avviker och har en högre andel värden av bennivåer som ligger > 2 mm under referenspunkten. Samtliga övriga studier visar frekvensdistribution som är jämförbar eller bättre än referensvärdena för Brånemark Mk IV. 18 (25)

Marginal bennivå efter 1 år T-106 Global TA/LS T-108 Hahn Siepenkothen Elowson Rocci A&B Call > 1 year Glauser Number 123 29 33 47 8 111 27 147 95 Mean value -0.98 0.35-0.78-0.86-1.44-0.46-2.06-1.47-1.26 S.D. 1.38 1.17 1.60 1.07 0.95 1.24 1.30 1.30 0.85 n % n % n % n % n % n % n % n % n % -2.1 - - 3.0 15 12 1 3 0 0 3 6 2 25 8 7 9 33 26 18 16 17 <-3.0 7 6 0 0 2 6 1 2 0 0 2 2 6 23 15 10 1 1 Marginal bennivå efter 2 år T-106 Global TA/LS T-108 Hahn Siepenkothen Elowson Rocci A&B Call > 2 years Glauser Number 26 N/A 26 16 7 N/A N/A N/A 88 Mean value 0.17-0.27-1.16-1.23-1.26 S.D. 1.20 1.50 1.09 2.40 0.82 n % n % n % n % n % n % n % n % n % -2.1 - - 3.0 0 0 0 0 1 6 0 0 13 15 <-3.0 0 0 1 4 1 6 2 29 1 1 All tillgänglig 2-årsinformationen har sammanfattats i tabellen ovan. Det bör framhållas att Albrektsson/Sennerby-gruppen inte har tillhandahållit några 2-årsdata till Läkemedelsverket och Nobel Biocare. Av totalt 75 rapporterade implantat, visar endast 5 implantat bennivåer lägre än 2 mm från referenspunkten. Bennivåerna är i medeltal vid översta gängan på implantatet väl i nivå med resultaten från referensstudien på Brånemark Mk IV implantat från Dr Glauser. En analys av data från Elowsons studie visar att de 2 implantaten som uppvisar låga bennivåer efter två år sitter i samma patient och är placerade där det fanns begränsat med ben. I denna begränsade studiepopulation utgör dessa två implantat 29 % av 2-årsuppföljningen. Data från Albrektsson/Sennerby har inte kunnat utvärderas med samma noggrannhet på grund av bristande transparens i materialet och avsaknad av information. En kvalitativ genomgång av röntgenmaterialet visar emellertid på åtskilliga situationer där implantat har placerats i konflikt med gällande rekommendationer för implantatplacering. 19 (25)

Samtliga implantat, vilka har kunnat följas över en längre period, har sammanställts i ett diagram. Data upp till ett år tycks följa referensen Brånemark Mk IV. (mm) Change in Marginal Bone Level 2.0 1.5 1.0 Study T-091Brånemark MkIV (n = 88) T-106A+B (n = 23) T-108 (n = 28) TA/LS (n = 130) 0.5 0.0-0.5-1.0-1.5-2.0 0 12 Follow up (months) 24 Fig. Alla implantat med uppföljning till 12 månader (T-108), 12-17 månader (TA/LS) och 24 månader (T-091, T-106). Marginal bennivå anges som medelvärden av mesiala och distala värden. Data är presenterad som medelvärde ± SEM. Kommentarer till resultatavvikelser Det finns en skillnad avseende antal patienter som uppvisar bennivåer lägre än 2 mm från referenspunkten i Albrektsson/Sennerby-materialet jämfört med resultaten i de övriga studierna. Varför är det så? Det är ett antal saker som behöver belysas för att kunna förklara denna skillnad. Rapporterade produktproblem registreras i Nobel Biocares reklamationssystem. När Nobel Biocare får en sådan rapport görs en noggrann analys tillsammans med klinikern som innefattar analys av komponenten, undersökning av andra komponenter från samma produktionsbatch och diskussioner med klinikern om hur behandlingen har utförts. I de flesta fall kan orsaken fastställas och vanligtvis är orsaken en avvikelse från instruktionerna i manualen. Materialet från Albrektsson/Sennerby kommer från 12 anonyma kliniker. Därför är det inte möjligt att få information om den kliniska proceduren. En intressant frågeställning är förstås 20 (25)

hur många kirurger som har placerat implantaten? Det är mycket vanligt att kirurger arbetar för flera kliniker och utför den kirurgiska delen av behandlingen, medan den protetiska behandlingen utförs av tandläkaren. En annan fråga som måste besvaras är om fallen med större benförlust än förväntat kan härledas till en speciell kliniker eller om dessa är jämt spridda i materialet. Detta är mycket viktiga frågeställningar eftersom ett systematiskt fel såsom för hård åtdragning av implantatet eller för djup implantatplacering av en eller två kliniker kan ha en betydande effekt på resultatet. Det är inte möjligt att göra den typen av analys så länge som de deltagande klinikerna hålls anonyma. En CD med 120 fall och 432 bilder levererades till Nobel Biocare den 14 augusti. Röntgenbilderna kan ge viss information om den kliniska proceduren men förstås inte hela bilden. Från analysen av röntgenbilderna kan följande observationer utgöra en del av förklaringen till ökad benförlust: Implantat som placeras mycket djupt i benet där benremodellering till första gängan vid uppföljningsröntgen är registrerad som en icke förväntad benresorption. Implantat som placeras mycket nära intill varandra. Enligt ett stort antal studier skall avståndet mellan implantaten vara 3 mm för att säkerställa blodtillförsel till benet. Detta betonas alltid våra baskurser i implantatbehandling. I materialet finns flera fall med ett avstånd av 1 mm eller mindre mellan implantaten. Detta innebär en ökad risk för benresorption. Fullt synliga rester av temporärt cement eller permanent cement i mjukvävnaden nedanför tandkronans gräns, ibland hela vägen ner till benet. Benresorption vid röntgenuppföljningen kan i dessa fall inte betraktas som en oväntad. En djup placering av krongränsen, ibland ner till den första gängan, ger också en förväntad benresorption. Dessa är observationer från röntgenbilderna i materialet. Andra möjliga orsaker såsom för hård åtdragning av implantatet, belastningsförhållanden etc kan inte utvärderas utan en diskussion med behandlande tandläkare. Detta är inte möjligt så länge klinikernas identitet inte är känd. 21 (25)

Kommentarer till marknadsmaterialet Till att börja med vill Nobel Biocare lämna några allmänna kommentarer till processen för framtagning av allt marknadsmaterialet för en enskild produkt. Den exakta ordalydelsen i Nobel Biocares marknadsmaterial är alltid kontrollerad i den regulatoriska processen. För USA gäller specifikt att produktrelaterat material är genomgånget ( cleared ) av FDA i 510(k)-processen. Detta innebär att produktanspråken vid lanseringen 2004 var cleared av FDA. Syftet med företagets kvalitetssystem är att säkerställa återkoppling från marknaden. Grundat på denna återkoppling skriver vi löpande om och uppdaterar vårt material för att göra materialet så enkelt som möjligt att förstå och följa. Denna process har också tillämpats för marknadsmaterialet avseende NobelDirect. De fyra frågor som expertgruppen tar upp rörande marknadsmaterialet åtgärdades redan under tidig vår 2005. 1. Easy to use Detta begrepp hänvisar till det faktum att man inte behöver någon separat distans och därmed reduceras antalet komponenter och instrument. Det refererar också till att det är lättare att lära sig konceptet. Specifically designed to simplify the use of implants. Even if you have never placed an implant before and have minimal surgical experience, this implant will make it easier than ever to learn this common and safe treatment option (2004 version). Det är viktiga budskapet är easier to learn. Detta hänvisar åter till det faktum att man inte behöver kunna hantera det fullständiga protetiska utbudet för ett two-piece implant. Denna text förändrades dock i 2005-versionen där det står You do not have to be a specialist to prepare the site for NobelDirect. Det är viktigt att komma ihåg att alla nya kunder först introduceras till NobelReplaceimplantatet. Man måste lära sig borrsekvensen för NobelReplace, vilket är detsamma för NobelDirect. Man behöver inneha den kirurgiska instrumenteringen för NobelReplace för att kunna arbeta med NobelDirect. Utbildningen presenteras alltid som en integrerad del av Nobel Biocare-erbjudande till nya kunder. Under förra året utbildades 251 000 tandläkare i Nobel Biocares olika program. De utbildningsprogram som Nobel Biocare tillhandahåller anses vara av högsta standard i implantatbranschen och även våra konkurrenter skickar sina kunder till Nobel Biocares kurser. Det är mot denna bakgrund som Nobel Biocare hävdar att behandling med NobelDirect är lättare att tillägna sig jämfört med många andra system. 22 (25)

Traditionellt har implantatföretagen, i första hand Nobel Biocare, svarat för merparten av utbildningarna i tandimplantat men ur Nobel Biocares synvinkel borde utbildningarna vara en del av universitens utbud. Nobel Biocare har sedan ett år tillbaka initierat ett universitetsprogram som syftar till att hjälpa och förenkla för universiteten att integrera implantatutbildning i läroplanen. Fram till idag har vi tecknat samarbetsavtal avseende utbildning och forskning med följande universitet: New York University Louisiana State University Case Western Reserve University University of Toronto University of British Columbia University of Maryland University of Pennsylvania University of Western Ontario University of Illinois at Chicago Nova South Eastern University University of Sydney Catholic University Leuven Denna information lämnas för att undanröja all tvekan om Nobel Biocares strävan att framhålla vikten av adekvat utbildning och träning innan någon börja arbeta implantatbehandling. För att ytterligare säkerställa stödet till nya användare har Nobel Biocare utvecklat ett mentorprogram där erfarna tandläkare agerar mentorer för en grupp allmäntandläkare. Mentorprogrammet omfattar idag 766 mentorer i 45 länder. 2. The NobelDirect implant was specifically designed to prevent marginal bone loss at the alveolar crest. Denna speciella skrivning hade genomgåtts med FDA. Ett av syftena med NobelDirectdesignen var att förebygga marginal benförlust. Detta påstående togs dock bort i materialet i samband med den revision som gjordes under våren 2005. 3. NobelDirect implants are placed in single stage transgingival procedure. Due to the one-piece design, most often the surgery can be made flapless, with minimal surgical invasion Det är ingen tvekan om att en flapless behandling (utan att lägga upp en lambå) är en stor fördel för patienten i de fall den kan användas. Men för att ytterligare klargöra detta finns en översikt av proceduren på sidan 4 där tekniken med respektive utan flap presenteras som två alternativa vägar att uppnå samma mål. På sidan 10 anges de speciella kriterier som gäller för användning av tekniken med respektive utan flap. Det måste också påpekas att teknik med respektive utan flap inte är specifikt för NobelDirect. Beslutet avseende val av kirurgisk metod tas dagligen av våra kunder avseende alla våra implantat. Det slutliga valet av kirurgisk metod ligger alltid hos den behandlande tandläkaren. 23 (25)

4. After healing, the abutment section of the implant can be prepared and restored like a natural tooth Manualen från 2004 föreskriver preparation av distansdelen på implantatet med speciella borr och riklig spolning. Risken för överhettning har identifierats och omfattande tester genomfördes före lanseringen med syfte att säkerställa att ingen nämnvärd värme överförs via implantatet till mjukvävnad eller ben om instruktionerna följs. I 2005 års reviderade upplaga finns också ett tillägg som beskriver hur man gör den finala rekonstruktionen utan att preparera överhuvudtaget. Detta presenteras också som en lösning att föredra. I 2005 års version finns en utökad och mer detaljerad instruktion för preparation av implantatet. Som inledningsvis framhållits är utbildning och träning på NobelReplace en förutsättning för att arbeta med NobelDirect. Att följa givna instruktioner i manualer och behovet av träning återfinns som en varningstext i Nobel Biocare allmänna bruksanvisning - Instruction For Use (IFU): Borrprotokoll och borrreferenslinje återges i NobelReplace-manualen. För att tydliggöra denna information återfinns illustrationer till borreferenser redan på sedan 6 i NobelDirectmanualen. Bilder och illustrationer i 2005 års manual har förbättrats och utökats för göra instruktionerna lättare att förstå och en interaktiv utbildnings-cd bifogas i manualen på pärmens insida. 24 (25)

Även om ingenting har ändrats avseende användarinstruktionerna finns det alltid utrymme för förbättringar. Dessa förbättringar baseras på information från kunder i Nobel Biocares post market surveillance system eller från något av alla de hundratals kundmöten som äger rum dagligen. Närhelst en kund har ett klagomål eller en förbättringsidé, registreras dessa förslag i en databas. Detta gör det möjligt att upptäcka när många kunder i flera länder har samma idé eller synpunkt. Det är alltid en startpunkt för förändringsprocessen. Slutsats Avvikelser från användarinstruktionerna ökar risken för en större bennedbrytning än förväntat. Nobel Biocare tillhandahåller detaljerade instruktioner i sina manualer samt erbjuder omfattande utbildningsprogram. Nobel Biocare arbetar kontinuerligt med förbättring av manualer och träningsprogram för att stödja professionen och säkerställa den kunskap som behövs för att arbeta med en ny procedur. Diskussionen om NobelDirect har varit allmänt känd bland flertalet tandläkare världen över under mer än ett år nu. Under denna period har det inte kunnat noteras någon ökning av antalet rapporterade implantatmisslyckanden i vårt kvalitetsuppföljningssystem. Det är rimligt att anta att varje kliniker som fått problem med NobelDirect under denna period skulle ha tagit tillfället i akt och rapporterat sådana avvikelser. Baserat på alla tillgängliga studieresultat och kontakter som tagits med kliniker över hela världen är Nobel Biocare övertygad om säkerheten och prestandan hos NobelDirect. 31 augusti 2006 NOBEL BIOCARE AB 25 (25)