Hivinfektionens påverkan på det centrala nervsystemet

Hivinfektionens påverkan på det centrala nervsystemet Arbete av: Ida Appelgren Handledare: Anders Jonsson

Abstract This report aims to examine how the human immunodeficiency virus (hiv) infection and the antiretroviral treatment of hiv affect the central nervous system. The report is based on secondary literature and reports, foremost previous studies of hiv and antiretroviral treatment. Since the area of study is still on the beginning of its research and antiretroviral treatment has only been used for around 25 years can no definite conclusions on the effects be drawn. Although no definite conclusions can be made there has been research that proves damage on the blood brain barrier. This would put the brain and the nervous system at risk for harmful substances. Research on the long term effects of antiretroviral treatment and its effects on the central nervous system should be in focus of research regarding hiv. Hiv s effects on the brain and the nervous system should also be favoured. Sammanfattning Denna rapport syftar till att undersöka hur den mänskliga immunbristvirusinfektionen (hiv) och antiretroviral behandling påverkar det centrala nervsystemet. Rapporten bygger på litteraturstudier, främst tidigare studier av HIV och antiretroviral behandling. Eftersom ämnesområdet fortfarande är på forskningsfronten och antiretroviral behandling endast använts under cirka 25 år, kan inte rapporten ge några tydliga svar på påverkan på centrala nervsystemet. Även om inga konkreta svar ännu kan ges, finns det forskning som påvisar direkta skador på blod-hjärnbarriären. Detta medför ökad risk för skada på hjärnan och nervsystemet. Forskning om de långsiktiga effekterna av antiretroviral behandling och dess effekter på centrala nervsystemet bör därför vara i fokus vid fortsatta studier av hiv. Hiv:s effekter på hjärnan och nervsystemet bör också prioriteras. 1

Innehållsförteckning 1. Introduktion... 3 1.1. Syfte och frågeställning.. 3 1.2. Avgränsning... 3 2. Teori... 3 2.1. Immunförsvaret. 3 2.2. Nervsystemet.. 6 2.3. Virus.. 7 2.4. Retrovirus.. 8 2.5. Humant immunbristvirus... 8 2.6. Smittoförlopp. 9 2.7. Humant immunbristvirus struktur.... 10 2.8. Humant immunbristvirus livscykel.. 11 2.9. Behandling och bromsmediciner.. 12 2.10. Eventuellt botemedel.. 13 3. Metod... 14 4. Resultat...15 4.1. Infektionens påverkan på det centrala nervsystemet 15 4.2. Följder av behandling... 16 5. Diskussion och slutsats... 16 6. Källförteckning... 18 2

1. Introduktion Under aids-epidemin på 1980-talet var diagnosen hiv-positiv nästintill en dödsdom. Kunskapen gällande sjukdomen var bristfällig och varken smittspridningen eller konsekvenser var fastställda. Den bristande kunskapen gav upphov till spekulationer och stigmatisering även i moderna utvecklade samhällen. Upptäckten av antiretrovirala bromsmediciner har gjort att hivinfektionen vid livslång behandling kan liknas vid en kronisk sjukdom. Antiretrovirala bromsmediciner fungerar på olika sätt för att minska virusmängden i kroppen, men precis som alla andra mediciner kan antiretrovirala bromsmediciner ge upphov till en rad olika biverkningar. Man har genom åren lärt sig att vissa irreversibla skador på kroppen kan uppstå redan under den primära infektionsfasen och av behandlingen. Genom regelbundna kontroller i särskilt utsatta områden kan sjukdomen upptäckas tidigare och det blir då möjligt att förhindra uppkomst av skador och minska smittrisken via tidig effektiv medicinering. Man har även upptäckt fler biverkningar och skador från bromsmedicinerna vilket gör att regelbundna kontroller även under medicineringen blir viktiga. 1.1. Syfte och frågeställning Syftet med detta gymnasiearbete är att undersöka hur humant immunbristvirus (hiv) och olika behandlingsformer av hivinfektion påverkar det centrala nervsystemet. Frågeställningen som avses besvarats blir då, Vilka effekter har hiv-infektion och antiretrovirala bromsmediciner på det centrala nervsystemet? 1.2. Avgränsning Det hade varit intressant att undersöka hur hela kroppen påverkas av hiv och antiretroviral behandling, men detta område skulle bli för brett för att kunna ge en konkret slutsats. Området har därför avgränsats till det centrala nervsystemet. Det centrala nervsystemet är mycket komplext och bland annat skyddat av blod-hjärnbarriären som visats tidigt ta skada av hivinfektion vilket gör ämnet intressant att undersöka. 2. Teori 2.1. Immunförsvaret Immunförsvaret är kroppens försvar mot patogener som till exempel bakterier och virus. Immunförsvaret är ett mycket komplext system uppbyggt av celler, vävnad och organ och det 3

kan delas in i det mer allmänna medfödda försvaret och det mer specialiserade adaptiva försvaret. Det medfödda försvaret utgörs av barriärer som skyddar mot smittämnen. Till exempel huden, andningsvägar och matspjälkningskanalen. Det medfödda försvaret inkluderar även en rad celler och enzymer som gör den kemiska miljön giftig för smittämnen samt en del av de vita blodkropparna, leukocyter. Leukocyterna utgörs bland annat av granulocyter, makrofager och NK-celler (natural killers) som angriper kroppsfrämmande organismer. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) Det adaptiva försvaret utgörs av andra vita blodkroppar. B-lymfocyter och T-lymfocyter. Dessa lymfocyter är mer specifika och finns främst i mjälte och lymfknutor. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) B-lymfocyterna åker runt i kroppen hela tiden och bildar fria antikroppar mot fria smittämnen. Varje B-lymfocyt kan producera en typ av antikropp och dessa sitter fast på ytan av B-lymfocytens cellmembran. Det kan sitta upp mot 100 000 st antikroppar på varje B- lymfocyt. B-lymfocyten kan delas om den stöter på sitt speciella antigen. Då bildas två typer av dotterceller, minnesceller och plasmaceller. Plasmacellerna kommer sedan att producera antikroppar som angriper smittämnet. Denna produktion är som mest effektiv efter ett par dagar och ungefär en vecka senare dör plasmacellerna. Minnescellerna har mycket längre livstid och kan i vissa fall leva lika länge som människan. Detta ger upphov till immunitet. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) Antikropparna som producerats av plasmaceller angriper smittämnen på flera olika sätt. Ett sätt antikropparna angriper smittämnen på är genom att skapa klumpar av flera olika smittämnen. De kan också binda till smittämnets antigen för att störa dess aktivitet eller förhindra att viruset binder till värdcellen genom att blockera de bindande delarna. Antikroppar kan också samverka med olika enzymer för att på olika sätt förstöra smittämnet. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) 4

Figur 2.1.1. Bilden illustrerar immunförsvarets aktivering via salivet. Del 1 av bilden illustrerar B-lymfocyternas receptorer som binder till antigenet. Del 2 illustrerar hur B- lymfocyten senare omvandlas till en plasmacell som i sin tur bildar antikroppar som attackerar bakterien. (Bjerneroth Lindström, Gunnel. 2005) Det finns flera olika former av T-lymfocyter och de aktiveras via direktkontakt med de celler som förändrats på grund av smittämnen. De kan alltså inte reagera på fria antigen eller bilda fria antikroppar som B-lymfocyterna. T-cellerna kan skilja på kroppsegna och kroppsfrämmande celler genom utseendet på HLA-antigen på membranets yta. En form av T- celler är T-hjälparceller som har en ett antigen som kallas för CD4. CD4 receptorer gör att makrofager kan binda till T-hjälparceller och sedan utsöndra ämnen som aktiverar B- lymfocyter och andra T-lymfocyter. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) Figur 2.1.2. Bilden illustrerar immunförsvarets aktivering via salivet. Del 1 av bilden illustrerar T-lymfocytens receptor som binder till antigenet på den virusinfekterade cellen. 5

När T-lymfocyten sedan aktiverats kan T-mördarceller börja bildas. Del 2 av bilden visar hur en T-lymfocyt aktiverar en storätande cell, makrofag, som i sin tur äter upp virusinfekterade celler. (Bjerneroth Lindström, Gunnel. 2005) 2.2. Nervsystemet Nervsystemet hos människor är mycket komplext och delas in i två grupper, det centrala nervsystemet och det perifera nervsystemet. Detta arbete kommer senare att gå mer djupgående på det centrala nervsystemet, vilket utgörs av ryggmärgen och hjärnan. Det perifera nervsystemet leder de impulser som går till och från det centrala nervsystemet. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) Gemensamt för både det centrala och det perifera nervsystemet är en somatisk del och en autonom del. Det somatiska nervsystemet skickar känselimpulser från kroppens känselkroppar, till exempel huden, muskler och senor. Det skickar även motoriska impulser till skelettmusklerna. Det autonoma nervsystemet överför icke kontrollerade impulser till respektive av kroppens organsystem, till exempel andningsorganen, cirkulationsorganen eller matsmältningsorganen. (Sonesson, Ingvar, Fänge.) Som tidigare nämnt är nervsystemet komplext. Endast en kubikcentimeter av hjärnan innehåller flera miljoner nervceller. Dessa celler kan i sin tur ha kontakt med flera tusen andra celler. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) Flera nervceller bildar långa nervtrådar som finns i det centrala nervsystemet eller i nervknutor i det perifera nervsystemet. Dessa nerver arbetar för att skicka signaler mellan sinnesorgan och effektorgan och det centrala nervsystemet. Nerver delas in i hjärnnerver som går från hjärnstammen och ryggmärgsnerver som går från ryggmärgen. (Nationalencyklopedin) Hjärnan omfattas av immunförsvaret, men har en egen skyddsmekanism som kallas för blodhjärnbarriären. Blod-hjärnbarriären är uppbyggd av täta kapillärer i blodets cellväggar och skyddar hjärnvävnaden från skadliga ämnen. Blod-hjärnbarriären kan skadas av bland annat infektioner, tumörer och mekaniskt våld. (Nationalencyklopedin) Det centrala nervsystemet utgörs av ryggmärgen och hjärnan. Nerverna i det centrala nervsystemet delas in i tre olika typer, sensoriska, sammanbindande och motoriska. Ryggmärgen kopplar om de sensoriska och motoriska nervcellerna som kommer i reflexer. 6

De sensoriska nerverna transporterar information från sinnesorgan och de inre organen till ryggmärgen och hjärnan. De sensoriska nervcellernas kroppar befinner sig utanför ryggmärgen. De motoriska nerverna sätter igång muskler och körtlar från impulser. Den vanligaste typen av nerver är de sammanbindande nerverna som utgör cirka 99% av alla nerver och binder ihop delar av hjärnan och ryggmärgen. Hjärnan är mycket komplext byggd och innehåller cirka 100 miljarder celler. De olika delarna i hjärnan är specialiserade och tillsammans är det i hjärnan som de väsentliga kroppsfunktionerna koordineras. Till exempel kontrollerar hjärnan hjärtat, blodtrycket och kroppstemperaturen. Hjärnan ansvarar även för de mentala funktionerna hos människan, till exempel känslo-, minnes- och inlärningsförmågan. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) 2.3. Virus Virus är små smittsamma partiklar som kan smitta alla typer av liv, till exempel människor, djur och växter. Virus är inte celler och är mycket mindre än en cell. Virus är beroende av celler för att kunna föröka sig. (Nationalencyklopedin, 2017) Gemensamt för alla virus är att de har en proteinkapsel (se figur 2.3.1.). Kapselns proteiner är ofta stavformade, sfäriska eller en annan regelbunden form. En del virus har ett membranhölje utanpå. På membranhöljet finns det utskott av proteiner som hjälper viruset att tränga in i värdcellen då de fäster på värdcellens yta. I virusets proteinkapsel finns det en nukleinsyra, antingen en RNA-molekyl eller en DNA-molekyl. Kapseln kan även innehålla enstaka enzymer, men virus har inte de enzymer som krävs för syntes av proteinerna i kapseln. Därför måste virus fästa på värdceller och föra in sin arvsmassa för att förökas. Inne i värdcellen drar virusgenerna nytta av värdcellens resurser för att nya virusgener och kapslar skall bildas. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) 7

Figur 2.3.1. Figuren visar strukturen av ett influensavirus. Ytterst finns ett membranhölje med proteinutskott. Proteinutskotten kan binda till värdceller. Innanför membranhöljet finns en proteinkapsel som skyddar nukleinsyran, RNA. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) 2.4. Retrovirus Som tidigare nämnt kan virusets nukleinsyra antingen vara RNA eller DNA. Om genmaterialet är av det enkelsträngade RNA:t och kan omvandla sitt enkelsträngade genmaterial till dubbelsträngat DNA kallas det för retrovirus. Ett retrovirus har enzymet omvänt transkriptas i sin proteinkapsel och med hjälp av det kan det enkelsträngade RNA omvandlas till dubbelsträngat DNA inne i värdcellen. DNA:t som bildas integreras och reproduceras sedan med värdcellens DNA. (Karlsson, Molander, Wickman, 2013) 2.5. Humant Immunbristvirus Hiv, humant immunbristvirus, är ett av de två hittills upptäckta humana retrovirus som tillhör genus lentivirus. Det återfinns som två serotyper, hiv-1 och hiv-2. Hiv-1 förekommer över hela världen, men hiv-2 serotypen är främst utbredd i Västafrika. Lentivirus utmärks av lång inkubationstid, vilket medför att man kan vara smittad under lång tid utan symptom eller med lindriga symptom. Dessa virus ger upphov till sjukdomstillstånd hos människor som såväl djur, där hiv är det virus som drabbar människan. Smittorisken är mycket hög under de första veckorna av inkubaktionstiden samt vid slutskedet då aids (acquired immune deficiency syndrome) 8

utvecklats. Vid aids är immunförsvaret så nedbrutet att det inte klarar att hantera infektioner och andra sjukdomar. (Friedmann, 2017) 2.6. Smittoförlopp Hiv smittar via blod och andra kroppsvätskor och alla människor, med ett undantag, är mottagliga. Undantaget gäller de människor som genom genmutationer saknar molekylen CCR5. CCR5 fungerar som receptor för viruset vilket gör att personer som saknar molekylen är resistenta. (Thornberg, 2017) Den största smittorisken är vid oskyddat samlag där en partner bär på viruset. Viruset kan även smitta via blodtransfusion, vid transplantation av vävnad eller organ samt vid icke steril hantering av sprutor. I samband med förlossning eller amning kan det även smittas från mor till spädbarn, men vid rätt behandling är denna risk mycket låg. (Folkhälsomyndigheten, 2015) Retrovirusets arvsmassa lagras i kroppens arvsmassa då virusets RNA omvandlas till DNA. Detta gör virusinfektionen kronisk. Vid rätt medicinering går slutskedet aids att undvika och smittorisken kan vid kondomanvändande och medicinering minimeras till nästan obefintlig. (Folkhälsomyndigheten, 2015) Än så länge finns det inget botemedel mot hiv, utan behandlingen blir livslång. De senaste åren har forskningen dock gjort stora framsteg gällande bromsmediciner och nu bedrivs intensiv forskning för att eventuellt bota sjukdomen genom att eliminera hiv från alla dess cellulära virusreservoarer. (Albert et al. 2011) Varje år rapporteras cirka 450 nya hiv-fall i Sverige och denna siffra har varit nästintill densamma de senaste 10 åren. Det beräknas att mer än hälften har smittats före immigration till Sverige och antalet rapporterade fall per år beror därför mycket på hur många av immigranterna som bär på hiv. Det är idag ungefär 6500 personer som lever med hiv i Sverige. Av dessa får cirka 95% en så pass effektiv behandling att smittorisken är minimal och att sjukdomen inte utvecklas till aids. Detta gör att antalet personer som smittas med hiv i Sverige minskar varje år. (Hiv Idag) 2.7. Humant immunbristvirus struktur Virionen, som har en diameter på ungefär 100nm, har ett dubbelskiktat lipidhölje, det vill säga fetthölje. I lipidhöljet finns det en ytstruktur bestående av glykoproteiner, förkortat gp, 9

gp120 sitter fast på gp41 som går in i lipidhöljet, se figur 1.1. Innanför lipidhöljet finns det centrala kärnproteinet, p24, som är omslutet av en nukleokapsid. Kärnan innehåller två kopior av enkelsträngat RNA som utgör virusets genom/arvsmassa. I kärnan finns även flera molekyler av enzymet omvänt transkriptas och integras. (Moberg, 2000) Virusets genom utgörs av minst nio olika gener. De tre viktigaste är gemensamma för alla retrovirus, gag som står för group specific antigen, pol (polymeras) och env vilket står för engelskans envelope vilket betyder hölje. Gag kodar för byggstenarna, det vill säga strukturproteinerna, pol kodar för enzymerna omvänt transkriptas, integras och proteas, samt env som kodar för virushöljets gp (glykoproteiner). Viruset har även sex hjälpgener där produkterna (vpr, vpu, vif, tat, rev och nef) hjälper till att justera virusets livscykel. (Moberg, 2000) Figur 2.7.1: Figuren illustrerar hiv virionens uppbyggnad. (Project Inform, 2016) 2.8. Humant immunbristvirus livscykel Viruset tar sig in i värdcellen via bindning till CD4-receptorn på värdcellens yta och då framför allt immunförsvarets T-lymfocyter med CD4-receptorer, T-hjälparceller. Hiv infekterar dock inte enbart T-hjälparceller, utan även andra celltyper där inte alla har CD4- receptorer, till exempel celler i njurar, lever, hjärna och ryggmärg. (Moberg, 2000) Inne i cellen assimilerar humant immunbrist viruset med värdcellens arvsmassa. För att viruset sedan skall kunna förökas och spridas i cellen omvandlas dess enkelsträngade RNA till dubbelsträngat DNA med hjälp av enzymet omvänt transkriptas. 10

Figur 2.8.1 illustrerar hur hiv fäster på CD4 receptorn hos en T-cell. Detta görs med gp120 proteinutskotten som finns på hiv virionen. Källa: AIDS teaching module, https://www.slideshare.net/doctorrao/aids-teaching-module (Hämtad: 02-05-2018) De flesta infekterade värdceller sätter sedan igång reproduktionen av viruset, men en del går in i latensfas, det vill säga vilofas. Infekterade celler i latensfas kan överleva i flera år och bildar på så sätt en reservoar av hiv i kroppen. Då cellerna inte är aktiva påverkas de inte av de förökningshämmande läkemedel man behandlar med. Behandling mot hiv kan därför inte totalt utrota viruset och behandling måste således ske livet ut. Om behandlingen mot hiv avbryts kan celler i latensfas åter aktiveras och börja producera viruspartiklar. Har då patienten fortfarande rester av läkemedel i kroppen som är för låga för att hämma produktionsprocessen, ökar risken för resistensutveckling hos viruset avsevärt. (Folkhälsomyndigheten, 2015) När värdcellen producerat nya hiv-celler dör den. Detta gör att immuncellerna bryts ner och immunförsvaret försämras. Kroppen får då allt svårare att hålla upp ett försvar mot andra sjukdomar och infektioner. Om tillräckligt stora delar av immunförsvaret förstörs utvecklas opportunistiska infektioner, det vill säga infektioner av mikroorganismer som i vanliga fall är ofarliga, och onormal celldelning som resulterar i tumörsjukdomar. Detta tillstånd kallas för aids och är mycket dödligt då immunförsvaret slås ut totalt. Med rätt behandling av bromsmediciner kan aids förhindras. (Folkhälsomyndigheten, 2015) 11

2.9. Behandling och bromsmediciner Nya behandlingsmetoder introduceras ständigt vilket har lett till att både mortaliteten och antalet hiv-drabbade som når slutskedet aids har minskat avsevärt. Som tidigare nämnt går det inte fullständigt utrota viruset i kroppen och viruset kan utveckla resistens mot medicineringen. För att uppnå en tillräckligt intensiv reduktion av virusreplikationen kombineras ofta flera olika läkemedel med olika angreppsmekanismer. Det sker hela tiden mutationer i viruset, vilket försvårar medicineringen. Ett läkemedel blir inte tillräckligt effektivt och flera behöver därför kombineras. Denna kombinationsteknik infördes 1996 i Sverige och gav snabbt resultat i form av minskning av sjuklighet och mortalitet av hivpatienter. (Albert et. al. 2011) Bromsmedicinerna fungerar på olika sätt. Det finns fusionshämmare där fokuset ligger på att stoppa att viruset och värdceller sammansmälter. En annan bromsmedicin fungerar som inträdeshämmare som blockerar cellytans mottagare så att viruset inte kan ta sig in i cellen. En tredje, nukleosidanaloger, blockerar omvänt transkriptas enzymet så att virusets RNA inte kan omvandlas till DNA. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI, förhindrar att nytt DNA skapas genom att blockera eller reformera den omvända transkriptionen. De två sista hämmar enzymen proteas och integras så att inga nya viruspartiklar kan bildas. (Folkhälsomyndigheten, 2015) Figur 2.9.1. Illustration av hur några av de vanligaste antiretrovirala bromsmedicinerna verkar inom en t-hjälparcell som smittats av hiv. (First Health Pharmaceuticals.) 12

För att läkemedlet skall ge effekt på immunaktiveringen och virusmängden i det centrala nervsystemet krävs det att läkemedlet kan genomtränga de täta kapillärväggarna i hjärnans blodkärl som skyddar hjärnvävnaden, den så kallade blod-hjärnbarriären. Trots att behandlingen är mycket effektiv även i ryggmärgsvätskan visar många patienter tecken på immunaktivering, det vill säga ett tecken på att viruset fortfarande förökar sig, i hjärnan även efter flera års behandling. (Lindström C. 2017) 2.10. Eventuellt botemedel Det finns ännu inget botemedel mot hiv. Ett av de största problemen för att skapa ett botemedel är att en del av viruspartiklarna befinner sig på ställen i kroppen där bromsmedicinerna inte kommer åt. Dessa partiklar befinner sig oftast i latensfas, vilket gör att medicinen inte påverkar dem. Om medicineringen skulle avbrytas skulle då infektionen frodas inom två till tre veckor, så snart som partiklarna gått ur latensfasen. Forskning om tillvägagångssätt där man skulle kunna påskynda latensfasen hos dessa partiklar och på så sätt få dem att replikera sig har påbörjats, men är ännu högst hypotetiskt. I ett sådan scenario skulle bromsmedicinerna kunna ge bättre effekt och möjligtvis bota infektionen helt. (Hedlund, 2011) Ett annat scenario där infektionen skulle kunna utrotas helt skulle kunna vara genom genterapi. I Tyskland har läkare vid ett tillfälle lyckats genomföra en benmärgstransplantation som visat att via förändring av den hiv-receptor som möjliggör infektering av celler skulle hiv kunna botas. Det finns ett fåtal människor som är resistenta mot hiv på grund av att de genom en genetisk defekt saknar en av de två hiv-receptorerna. Detta gör att viruset omöjligt kan komma in i cellerna hos de personer med den genetiska defekten. Om det gick att genmanipulera patientens immunceller och slå ut generna för den hiv-receptorn för att sedan sätta tillbaka immuncellerna skulle man kunna nå samma effekt som vid en benmärgstransplantation av en person född med sådan genetisk defekt. (Allt om Vetenskap, 2009) 3. Metod Arbetet är baserat på sekundärkällor, främst tidigare forskning och uppsatser om hiv och nervsystemet. 13

För att säkerställa trovärdigheten och kvalitén på informationen som hämtats har väletablerade och kända källor använts. De rapporter och avhandlingar som används har varit skrivna av välutbildade professorer och sakkunniga specialistläkare. De har dessutom blivit granskade av andra sakkunniga. Vid val av rapporter har jag sökt de senaste rapporterna inom ett visst område. Sökorden som används har bland annat varit hiv, hiv structure/function, central nervous system och anti retroviral therapy nervous system. Inom en del områden, till exempel hiv virionens struktur har det inte skett mycket utveckling sedan 1990-talet och därför anser jag att dessa källor fortfarande har giltig information. Från de områden som det fortfarande bedrivs forskning inom har jag bara hämtat nyare information från välkända databaser så som Medscape och kända respekterade universitet, där inkluderat Göteborgs och Lunds Universitet. Jag har därför valt att lita på dess trovärdighet. Stora delar av teorin har baserats på läroboken Biologi 2 tryckt av Liber AB. Den är skriven av Janne Karlsson, Bengt-Olov Molander, Per-Olof Wickman som alla är utbildade inom naturvetenskap. Liber AB är en av nordens största läromedelsförlag med tryckt litteratur från grundskolenivå till övre universitetsnivå. Alla libers läromedel genomgår granskning enligt förlagets rutiner före publicering och trovärdigheten är därför garanterad. Artiklarna som använts har varit från respekterade myndigheter och organisationer, där inkluderat läkemedelsverket, folkhälsomyndigheten och 1177 vårdguiden. 4. Resultat 4.1. Infektionens påverkan på det centrala nervsystemet Hjärnan infekteras i ett tidigt skede av hiv vilket gör att neurologiska symptom uppstår. Ungefär 40% av alla hiv-infekterade drabbas av någon typ av neurologisk komplikation. Cirka 25% drabbas av ett tillstånd som liknar demens och uppstår när hjärnans immunförsvar aktiveras av viruset. Vid obduktion uppvisar 80% hiv-positiva sjukliga förändringar i hjärnans nervsystem. (Rani, 2015) 10% av dödsfallen vid hiv har orsakats på grund av kardiovaskulära sjukdomar. Påverkan på det centrala nervsystemet leder bland annat till sömn-, kognitions-, och humörstörningar samt neuropati. (Eriksson et al. 2014) 14

Tecken på aids och de neurologiska komplikationerna blir tydligare hos barn. Detta beror på att deras immun- och nervsystem blir infekterade i ett outvecklat stadium. Komplikationerna i det centrala nervsystemet utvecklas även snabbare hos barn, antagligen på grund av att immunförsvaret inte ännu utvecklat en lämplig T-cell-, B-cell- eller cytokinförsvar mot infektioner. Neurologiska komplikationer vid hiv-infektion är därför mycket vanligare och allvarligare hos barn än hos vuxna. Vanligt förekommande komplikationer är utvecklingsfördröjning eller förlust av intellektuella och motoriska förmågor. (Rani, 2015) En studie publicerad av Oxford University visar att trots slagkraftig antiretroviral behandling återfinns hiv i det centrala nervsystemet. Antalet anti-hiv-antikroppar i ryggmärgsvätskan och blodet undersöktes för att ge en indikation på hur effektivt bromsmedicinerna fungerar i hjärnan. Hos de patienter med obehandlad infektion i primärt skede framkom anti-hivantikroppar i blodet efter cirka 30 dagar och i ryggmärgsvätskan efter cirka 45 dagar. Immunaktiveringen är alltså något långsammare i ryggmärgsvätskan än i blodet. (Durbelo, et al. 2018) Hivinfektioner har visats kunna påverka blod-hjärnbarriären. Detta påvisades genom att mäta kvoten mellan ryggmärgsvätska och albuminhalten (ett viktigt protein i blodet). Studien visade att albuminhalten i ryggmärgsvätskan var avsevärt högre vid hivinfektion än hos den friska kontrollgruppen. Detta tyder på att tätheten på blod-hjärnbarriärens kapillärer har minskat och gjort det lättare för ämnen att ta sig igenom. Hivviruset bryter alltså långsamt ner även hjärnans försvar. Detta faktum har även påvisats vid effektiv behandling som skett i över ett år. Detta leder således till en rad olika neurologiska symptom, där inkluderat den demens som ofta uppstår vid aids. (Rahimy, et al. 2017) 4.2. Följder av behandling Många av bromsmedicinerna som används är relativt fria från biverkningar, men lättare biverkningar är vanligt i början. Detta gäller främst illamående, diarré, mardrömmar och yrsel, men även påverkan på benmärgen eller blodet. Då kan patienten behöva byta läkemedel. Vissa komplikationer kan uppstå efter en längre tid av medicinering, till exempel diabetes eller förhöjda nivåer av blodfetter. (Friedmann, 2017) En avhandling från Sahlgrenska Akademin visar att dagens bromsmediciner fungerar mycket effektivt i att minska virusmängden, även hos patienter som redan hunnit utveckla aids- 15

demens eller andra svåra neurologiska besvär. Totalt deltog 210 hiv-infekterade patienter från Göteborg, Sydney, Milano och San Francisco i studien. Studien visade att alla patienter som utvecklat demens blev bättre med behandlingen och ett fåtal blev till och med helt återställda. Det tog längre tid för de patienter där hiv-infektionen redan var långt gången, men hivbehandlingen verkar ha god effekt även i hjärnan. Då de endast har drygt 10 års erfarenhet och det är en livslång behandling är varken effekten eller biverkningarna fullständigt klarlagda. Inleds behandlingen i god tid är det dock mycket troligt att den skyddar hjärncellerna från skador. (Lindström Claessen, 2007) 5. Diskussion och slutsats Resultatet är alltför bristfälligt för att kunna ge ett tydligt svar på frågeställningen. Ämnet är på forskningsfronten och behandlar mycket komplexa biologiska och kemiska fenomen. Det har bedrivits intensiv forskning om behandlingsmetoder av hiv sedan epidemin under 1980- talet. Behandlingsmetoderna är dock fortfarande relativt nya och nya kombinationer för bästa verkningsförmåga utvecklas fortfarande. Det blir därför svårt även för de mest sakkunniga att uttrycka ett konkret svar på frågeställningen om hur hivinfektion och antiretroviral behandling påverkar det centrala nervsystemet. Även antiretrovirala bromsmediciners biverkningar på lång sikt är svåra att förutspå och kompliceras av medicinens relativt korta existens. Patienter som behandlas med antiretrovirala mediciner mot hiv bör därför studeras för att undersöka om det finns biverkningar som först uppstår efter många års behandling. Behandlingen är dock mycket effektiv och livslängden för en hiv-smittad under behandling är nästan densamma som för en hiv-negativ person. Utan behandling är infektionen mycket dödlig och därför skulle dagens medicinering troligtvis vara det bästa alternativet även om det skulle visa sig att den har allvarliga biverkningar på lång sikt. Det är klart fastställt att hivinfektionen minskat tätheten hos blod-hjärnbarriärens kapillärer, vilket gör det lättare för ämnen att ta sig in till hjärnans celler. När dessa väl tagit sig in kan en rad olika sjukdomstillstånd uppstå, bland annat den aids-demens och neuropati som tidigare nämnts. Dessa kan i sin tur leda till ytterligare besvär. Blod-hjärnbarriären är mycket väsentlig för att skydda hjärnan från skadliga ämnen och utan den blir hjärnan mer exponerad för skador. Dessa skador på blod-hjärnbarriären blev irreversibla och behandlingen hade 16

ingen signifikant effekt. För att undvika dessa skador behöver behandlingen implementeras innan den primära skadan skett. Enligt studien från Oxford University (Durbelo, 2018) tyder resultaten på att det tar längre tid för anti-hiv-antikroppar att utvecklas i ryggmärgsvätskan än i blodet. Forskningen visar alltså att ju tidigare behandling sätts in, desto mindre risk för påverkan på det centrala nervsystemet. Rapporten har inte kunnat utreda någon direkt påverkan på det centrala nervsystemet till följd av antiretroviral medicinering. Detta medför dock inte nödvändigtvis att det inte finns någon effekt där, utan endast att den inte kunnat påvisas. Ytterligare forskning bör bedrivas även inom detta område, men med dagens kunskaper känns så tidig behandling som möjligt med antiretroviral medicinering motiverad för att minska skadorna på det centrala nervsystemet. Vikten av tidig behandling och upptäckten av infektionen i ett tidigt skede är avgörande för hur omfattande effekterna på det centrala nervsystemet blir. För att minimera effekterna så mycket som möjligt skall patienten helst inte uppvisa några övriga symptom på hiv. Regelbundna kontroller är därför nödvändigt i länder med hög prevalens av hiv. Sjukhus bör testa alla patienter, oavsett ursprunglig anledning för besök. Detta skulle då öka chansen att upptäcka infektionen innan de irreversibla skadorna på det centrala nervsystemet redan skett. 6. Källförteckning Albert, Jan. et. al. Antiretroviral behandling av HIV-infektion. 2011. Läkemedelsverket. Senast hämtdatum: 18-12-2017 https://lakemedelsverket.se/upload/halso-ochsjukvard/behandlingsrekommendationer/110518_antiretroviral%20behandling%20av%20hi V-infektion%20-%20uppdaterad%20rekommendation.pdf Allt om Vetenskap. 2009. Hiv kan behandlas med benmärgstransplantation. 2/4. Senast hämtdatum: 01-03-2018 http://www.alltomvetenskap.se/nyheter/hiv-kan-behandlas-med-benmargstransplantation Blod-hjärnbarriär. Nationalencyklopedin. Senast hämtdatum: 16-04-2018 https://www.ne.se/uppslagsverk/encyklopedi/lång/blod-hjärn-barriär 17

Durbelo, Peter D. et al. 2018. Anti-Human Immunodeficiency Virus Antibodies in the Cerebrospinal Fluid. The Journal of Infectious Diseases, volume 217, issue 7. Senast hämtdatum: 16-04-2018 https://academic.oup.com/jid/article-abstract/217/7/1024/4834093?redirectedfrom=fulltext Bjerneroth Lindström, Gunnel. 2016 Blodet och immunförsvaret. 1177 Vårdguiden. Senast hämtadatum: 02-05-2018 https://www.1177.se/vasternorrland/tema/kroppen/immunforsvaret/blodet-ochimmunforsvaret/ Lindström Claesson, Elin. Ett av tre testade läkemedel mot hiv skyddar hjärnan. Sahlgrenska Akademin. Göteborgs Universitet. Senast hämtdatum: 18-12-2017 https://sahlgrenska.gu.se/forskning/aktuellt/nyhet//ett-av-tre-testade-lakemedel-mot-hivskyddar-hjarnan-.cid685386 Everett, Einar. Norrby, Erling. Kroeker, Göran H. Winqvist, Gösta. Nationalencyklopedin. Virus. Senast hämtdatum: 08-04-2018 https://www.ne.se/uppslagsverk/encyklopedi/enkel/virus HIV igår och idag. Hiv Idag. Senast hämtdatum: 07-11-2017 http://www.hividag.se/om-hiv/hiv-igar-och-idag/ Thornberg, Frida. 2017. Humant Immunbristvirus (hiv). Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Senast hämtdatum: 13-03-2018 https://www2.sahlgrenska.se/sv/su/omraden/4/verksamhetsomraden/laboratoriemedicin/kl inisk-mikrobiologi/analyslista-a-o/information-agens/humant-immunbristvirus-hiv/ Eriksson, Frida. et al. Fysioterapeutiska interventioner för individer med HIV/AIDS: En litteraturstudie. Lunds Universitet. Institutionen för hälsa, vård och samhälle. Senast hämtdatum: 10-12-2017 http://lup.lub.lu.se/luur/download?func=downloadfile&recordoid=4697996&fileoid=46979 97 18

First Health Pharmaceuticals. Senast hämtadatum: 02-04-2018 http:// firsthealthpharma.com/hiv-2/ Friedmann, Ida. 2017. HIV och AIDS. 1177 Vårdguiden. Senast hämtdatum: 13-03-2018 https://www.1177.se/vasternorrland/fakta-och-rad/sjukdomar/hiv-och-aids/ Moberg, Lars. Vad vet jag om HIV och AIDS. 2000. Alhambras Pocket Encyklopedi Nerv. Nationalencyklopedin. Senast hämtdatum: 13-04-2018 https://www.ne.se/uppslagsverk/encyklopedi/lång/nerv Project Inform. 2016. Hiv Structure and Function. Senast hämtadatum: 02-04-2018 https://www.projectinform.org/glossary/hiv-structure-function/ Rani Prityi. Central Nervous System Complications in HIV. MedScape. Senast hämtdatum: 18-12-2017 https://emedicine.medscape.com/article/1167008-overview Rahimy, Elham. et al. 2017. Blood-Brain Barrier Disruption Is Initiated During Primary HIV Infection and Not Rapidly Altered by Antiretroviral Therapy. The Journal of Infectious Diseases, volume 215, issue 7. Senast hämtdatum: 16-04-2018 Lindström Claessen, Elin. 2007. Hiv-behandling botar aids-demens. Göteborgs Universitet. 9 Januari. Senast hämtdatum: 03-13-2018 https://www.gu.se/omuniversitetet/aktuellt/nyheter/detalj//hiv-behandling-botar-aidsdemens.cid643506 Sjukdomsinformation vid hivinfektion. 2015. Folkhälsomyndigheten. Senast hämtdatum: 7-11-2017 https://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/smittsammasjukdomar/hivinfektion/ Sonesson, Bertil. Ingvar, David H. Fänge, Ragnar. Nervsystem. Nationalencyklopedin. Senast hämtdatum: 13-04-2018 19

https://www.ne.se/uppslagsverk/encyklopedi/lång/nervsystem Så verkar hivviruset och behandlingen av hiv. Folkhälsomyndigheten. Senast hämtdatum: 16-12-2017 https://www.folkhalsomyndigheten.se/hividag/behandling/sa-verkar-hivviruset-ochbehandlingen-av-hiv/ 20