Positiva hälsoeffekter av preventivmedel
Anemi hos kvinna i fertil ålder Helena Kopp Kallner Bitr öl, med dr Kvinnokliniken Danderyds Sjukhus Disclosures; Member of Gedeon Richter Advisory Board on Esmya Serves occasionally as lecturer at cpurses and events organized by MSD/ Merck or Bayer Health Care
Järnstatus hos unga kvinnor Ca 25% av kvinnor har tomma järnförråd à Järnbrist utan anemi 5-10 % av kvinnor har järnbristanemi Preziosi et al -94 Looker et al -97 Galan et al -98 Baron et al -05 Helena Kopp Kallner Uppgifter fr Gunnar Birgegård 07/12/14
Vad innebär blodbrist egentligen? Definitionen kan vara att individen har ett lägre blodvärde än vad ho brukar Detta innebär att en kvinna kan ha tomma järnförråd men ett normalt Hb men ändå blodbrist Om man får bättre järnförråd kan man ändå uppnå ett bättre Hb Uppgifter fr Gunnar Birgegård Helena Kopp Kallner 07/12/14
Järnbristanemi hos kvinnor i fertil ålder Mensblödningar är det uteslutet största orsaken till järnbristanemi 9-13% av kvinnor har rikliga menstruationer Stora menses- normalt järnupptag Något stora menses, något påverkat upptag Uppgifter fr Gunnar Birgegård Helena Kopp Kallner 07/12/14
Kvinnors järnförråd (ferrritin) i början av graviditet Uppgifter fr Gunnar Birgegård Helena Kopp Kallner 07/12/14
Menorragi Frågor: Hur många dagar mellan mens första dag? Hur många dagar blöder du? Hur ofta byter du binda eller tampong de första 2 dagarna? Vilken typ av binda/tampong använder du- använder du både binda och tampong? storlek? Nattbinda Dagbinda trosskydd Helena Kopp Kallner 07/12/14
De flesta kvinnor i fertil ålder har behov att preventivmedel Möjliga behandlingar mot HMB är CHC- combined hormonal contraception à P-piller à P-ring Gestagena metoder à P-stav à Mellandoserade piller à P-spruta Hormonspiral à Jaydess och Mirena Helena Kopp Kallner 07/12/14
Hormonspiral Utsöndrar levonorgestrel lokalt i endometriet som blir tunt Cervixsekretet blir hårt och ogenomträngligt Levonorgestrel hämmar spermiemotilitet Hämmar ej ovulation som regel Lika säker som sterilisering Högst andel nöjda användare av alla preventivmedel Helena Kopp Kallner 07/12/14
Mirena vs COC in the treatment of HMB Idiopathic HMB: Reduction in MBL (mean±s.d.) was significantly more in the LNG-IUS group (87.4±11.3%) compared to the COC group (34.9±76.9%) (p=.013) Conclusions: Mirena is associated with significantly lower rate of treatment failure, lower objectively measured blood loss and a better improvement in HRQoL compared to low-dose COC Fibroid-associated HMB: Reduction of MBL was significantly greater with Mirena than with COC (90.9%±12.8% vs 13.4% ±11.1%; P<0.001). Treatment failures occurred in 23 vs 38% (NS, caution low patient numbers!) Conclusions: Mirena can be used as an effective treatment option in carefully selected women with fibroid-related menorrhagia who wish conservative management Helena Kopp Kallner 07/12/14
Mirena bleeding pattern analysis in HMB HMB treatment (current study) Contraceptive use (Gemzell-Danielsson et al. 2011) 50 n=140 40 n=244 Spotting only days Bleeding days Number of days 30 20 n=91 n=47 n=33 n=22 n=21 n=21 n=20 n=239 n=230 n=225 10 n=19 n=19 n=19 n=19 n=204 n=198 n=194 n=191 n=188 n=184 n=183 n=178 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 90-day reference period Mean number of bleeding and spotting days during 3 years of use (90-day reference periods) in women using Mirena for HMB and contraception Helena Kopp Kallner 07/12/14
Blödningsprofil Fas II- studie 40 Jaydess (n=239) LCS-16 (n=245) Mirena (n=254) Spotting 30 Antal dagar 20 Blödning 10 0 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 Q10 Q11 Q12 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 Q10 Q11 Q12 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 Q10 Q11 Q12 Kvartalsvis referensperiod Helena Kopp Kallner Gemzell-Danielsson K et al, Fertil Steril 2012;97(3):616 22 07/12/14
Annual rate of hysterectomy vs. Mirena units sold in Finland between 1997-2008 Uppgifter fr Oskari Heikinheimo Helena Kopp Kallner 07/12/14
Blödningskontroll gestagena metoder vs estradiolpiller Mirena 20 µg levonorgestrel/dygn Cerazette 2 75 µg desogestrel Implanon 4 68 mg etonogestrel Qlaira 3 östradiolvalerat/dienogest Zoely Östradiol/nomegestrolacetat Blödningsfria cykler (amenorré) 20*-80** 1 % 20% 20% 20% 30% *1:a Mirena, **3:e Mirena, 1. Backman T. Drug Safety 2004;27(15):1185-1204 2. Collaborative Study group on the Desogestrel-Containing Progesetron-only Pill, 1998 3. Ahrendt H-J et al. Contraception 2009;80:436-444 4. Implanon SPC 07/12/14 Helena Kopp Kallner
Mellandoserade gestagena metoder Ovulationshämmande- god säkerhet vid compliance Kortverkande à Piller Varje dag (12 timmar glömskemarginal) Långverkande à Implantat I Sverige för 3 år (Nexplanon, i armen i lokalbedövning) I världen även för 5 år (Jadelle, 2 stavar i armen i lokalbedövning) Hög nöjdhet Helena Kopp Kallner 07/12/14
Nya kombinerade metoder Piller med estradiol minskar blödningen ytterligare Qlaira registrerat för rikliga blödningar Zoely ger en stor andel cykler med amenorré Helena Kopp Kallner 07/12/14
Qlaira reducerar blödningen med 88% 07/12/14 Helena Kopp Kallner
Zoely reducerar eller tar bort bortfallsblödningen Absence of withdrawal bleeding (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Frånvaro av bortfallsblödning (%) P<0,05 mot DRSP/EE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Treatment cycle ZOELY Median number of withdrawal bleedingspotting days 7 6 5 4 3 2 1 0 Bortfallsblödningens varaktighet (%) P<0,05 mot DRSP/EE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Treatment cycle DRSP/EE DRSP = drospirenon; EE = etinylestradiol. 07/12/14 Helena Kopp Kallner DRSP = drospirenon; EE = etinylestradiol. 1. Mansour, D et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011; under tryckning. 1. Mansour, D et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011; under tryckning.
Sammanfattning Alla hormonella preventivmedel minskar menstruationsblödning Kvinnor med järnbristanemi skall remitteras till gynekolog- gärna efter en bra blödningsanamnes Äldre CHC reducerar mensblödning med ca 40%- nya metoder med upp till 88% Mirena reducerar mensblödning med upp till 90% Våga fråga om mensen- var tydlig! Helena Kopp Kallner 07/12/14
Positiva hälsoeffekter av preventivmedel
Akne hos kvinnor med behov av preventivmedel Helena Kopp Kallner Bitr öl, med dr Kvinnokliniken Danderyds Sjukhus
Receptoraffinitet Hormoner verkar i kroppen genom att binda till receptorer Helena Kopp Kallner 07/12/14
+ - Balans gestagener Androgen Akne Hirsutism dålig lipidbalans mineral-kortikoid Svullnad natriumretention Högre blodtryck Glukokortikoid L Anti-Androgen Minskad Akne Minskad Hirsutism Bättre lipidbalans Anti-Mineral-k Natrium- och vätskeförlust Kaliumretention Sänkt blodtryck Anti-Gluko-k Salt- och vätskeretention Salt- och vätskeförlust 1. Speroff L. Oral contraception. I: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility; Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:861 942. 2. Helena Sitruk-Ware Kopp R. Kallner Maturitas. 2008;v61:v151 v157. 07/12/14
Biologisk transport I kroppen finns bärarproteiner som binder upp och transporterar olika hormoner tex: à Albumin som binder det mesta à SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) som binder kroppens könshormoner Helena Kopp Kallner 07/12/14
EE metaboliseras långsamt 1,2 EE EE EE har högre oral biotillgänglighet och långvarigare biologisk aktivitet än naturliga östrogener EE EE EE EE Etinylgrupp vid C17 förhindrar metabolism till östron (E1)7 Höga serumnivåer, lång halveringstid Låg proteinbindning Hög biotillänglighet (45-55 %) EE = etinylestradiol; E1 = östron; SHBG = könshormonbindande globulin. 1. Lobo RA et al. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:1499 1507. Helena Kopp Kallner 2. Guengerich FP. Life Sci. 1990;47:1981 1988. 07/12/14
Skillnad mellan EE och E2 Biologisk effekt FSH-hämning och ovulationshämning E2 vs EE 1,5mg E2~20µg EE Endometrieproliferation Vaginalslemhinna Levereffekt 1,5mg E2~20µg EE 1,5mg E2~20µg EE 1,5mg E2~3-5µg EE 1Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511 8; 2Endrikat et al. Contraception 2008; 78(3): 218-25; 3Data on file(b709); 4Lindberg et al. Thromb Haemost 1989;61:65 9; 5Wiegratz et al. Contraception 2004;70:97 106; 6Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1 29 Helena Kopp Kallner 07/12/14
Att välja p-piller Androgen Antiandrogen/östrogen Östrogen µg/dag Gestagen µg/dag Diane 35 2000 CPA Yasmin 30 3000 DRSP Desolett 30 150 DSG Orthonett Novum 35 500 NET Restovar 37,5 750 LYN Cilest 35 250 NGM Yasminelle/Yaz 20 3000 DRSP Synfase 35 500-1000 - 500 NET NuvaRing 15 15 ETG Trinovum 35 500-750 - 1000 NET Mercilon 20 150 DSG Trionetta 30-40 - 30 50-75 - 125 LNG Neovletta 30 150 LNG Helena Kopp Kallner 07/12/14
Cochrane review 31 prövningar med 12,579 deltagare. Helena Kopp Kallner 07/12/14
Outcome levonorgestrel mot placebo Helena Kopp Kallner 07/12/14
Minst effektiva p-pillret mot mest effektiva Helena Kopp Kallner 07/12/14
SAMBA: Akne 1 Prevalensen av akne jämfört med baseline minskade över tid med båda behandlingarna 50 Prevalens av akne (%) 40 30 20 10 0 Baseline Cycle 3 Cycle 6 Cycle 9 Cycle 13 LM ZOELY (nomegestrol acetate/estradiol) Baseline Cycle 3 Cycle 6 Cycle 9 Cycle 13 DRSP/EE LM DRSP = drospirenon; EE = etinylestradiol; LM = sista mätningen. 1. Mansour, Helena D Kopp et al. Kallner Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011; under tryckning. 07/12/14
SAMBA: Akne 1 Båda behandlingarna gav förbättring eller oförändrad akne hos flertalet ZOELY förbättrade akne hos 48 % av deltagarna som hade akne vid behandlingsstart Patienter utan akne vid baseline 100% Patienter med akne vid baseline 100% 80% 80% NOMAC/E2 DRSP-EE Acne 60% 40% Acne 60% 40% 20% 20% 0% Free from acne New acne 0% Improved No change Worsening DRSP = drospirenon; EE = etinylestradiol; LM = sista mätningen. Förändring från baseline till sista mätningen 1. Mansour, Helena D Kopp et al. Kallner Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011; under tryckning. 07/12/14
Läkemedelsverkets rekommendationer Vid medelsvår papulopustulös akne och otillräcklig effekt av enbart lokalbehandling samt vid svår papulopustulös akne, kan tidsbegränsad peroral antibiotikabehandling ges (tetreacyklin/ lymecyklin i tre månader, upprepas högst en gång) som tillägg till lokalbehandling (rekommendationsgrad B). För kvinnor med behov av antikonception kan alternativt kombinerade hormonella medel med effekt på akne läggas till (rekommendationsgrad B) Helena Kopp Kallner 07/12/14
Hur en gynekolog resonerar Alla kvinnor som har heterosexuell sex bör ha ett preventivmedel! De kvinnor som har heterosexuell sex och har akne bör ha kombinerad metod! - om inga kontraindikationer föreligger Helena Kopp Kallner 07/12/14
Positiva hälsoeffekter av preventivmedel
PMS och PMDD -varför mår kvinnor som de gör? -vad kan man göra åt det??? Helena Kopp Kallner Bitr öl, med dr Kvinnokliniken Danderyds Sjukhus
Prevalens PMS/PMDD 75 % av kvinnor rapporterar cyklicitet i åtminstone enstaka symptom 20-50% anger själva att de har premenstruella symptom 10% söker hjälp 2-5% av kvinnor i fertil ålder har PMDD Steiner 1996, Sveinsdottir & Bäckström 2000 veinsdottir & Bäckström 2000
PMDD (premenstrual dysphoric disorder) enl. DSM-IV Minst fem symtom, inkl. nedstämdhet och/eller irritabilitet Symtom under den premenstruella veckan, inga symtom postmenstruella veckan Dagliga skattningar av symtom under två cykler Påverkar påtagligt dagliga livet (skiljer PMDD fr PMS)
Dagliga skattningar av negativa symtom hos kvinnor med PMDD och kontroller Irritability 7 6 5 4 3 2 1 0 PMDD patients Controls 0 5 10 15 20 20 30 Cycledays 7 6 5 PMDD patients Controls 7 6 5 PMDD patients Controls Depression 4 3 2 1 0 Breast tenderness 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20 20 30 0 5 10 15 20 20 30 Cycledays Cycledays Bixo et al, Psychneuroendocrinol 2001 Bild från Marie Bixo
Men- vad är det som händer egentligen varje månad? Basen för hormonell antikonception Helena Kopp Kallner 07/12/14
Vid anovulation Har kvinnorna inga PMS symtom Hammarbäck 1991 Bilder fr Marie Bixo och Inger Sundström Poromaa
Allopregnanolon: Progesteronmetabolit GABAagonister: Sedation Paradoxal reaktion hos 5% From Belelli & Lambert Nature Reviews Neuroscience 2005(6); 565-575 Bild från Marie Bixo
Allopregnanolon vid PMDD Ingen skillnad i serumnivåer mellan kvinnor med PMDD och kontroller Ändrad känslighet i i olika modeller vid provokation med allopregnanolon till kvinnor med PMDD jmf med kontroller genetik? Timby 2011, avhandling Källa Marie Bixo
Negativa humörsymptom och allopregnanolon-nivåer 75% percentile Median 25% percentile Summarized negative mood score 8 6 4 2 0 n = 12 7 14 10 15 0 <3 3 4 5 >6 Allopregnanolone, nmol/l Andréen, 2005 Bild fr Marie Bixo
Moderna p-piller till kvinnor med PMDD Kontinuerlig användning av LNG 90µg/EE 20µg kan fungera bra för kvinnor med PMS/PMDD men resultaten ej signifikanta för alla symtom. Dock bättre än 21/7 regim. Freeman et al. Conraception 2012 Nya p-piller innehållande drospirenon har god effekt mot PMDD, särskilt 24/4 regim och 20 µg EE Lopez et al, Cochrane Rev 2009 Kombinerade p-piller med desogestrel minskar negativa humöreffekter vid PMDD men ej lika effektivt som drospirenonpiller Wichianpitaya Obstet Gynecol Int 2013
Varför är drospirenon-piller bättre än andra? Spironolakton, 100 mg t.n. premenstruellt ger signifikant minskning av PMS-besvär Wang et al. AOGS 1995 Spironolakton (och sannolikt också drospirenon) antagonister på steroidreceptorer
Har även östrogenet betydelse? Studier av humöreffekter och östradiolinnehållande p-piller saknas Studier av humörpåverkan av HRT har visat en dosberoende effekt Björn et al. J Clin Endocrinol Metab 2003 liksom studier av GnRH och add-back till kvinnor med PMDD Segebladh et al. AJOG 2009
Hur påverkas humöret vid p-piller användning generellt? 658 kvinnor med p-piller, medelålder 40,5 år (Harvard Study of Mood and Cycles, retrospektiv studie) 16,3% försämrat humör premenstruellt 12,3% förbättrat humör premenstruellt 71,4% oförändrat Joffe 2003
Ur en gynekologs perspektiv Alla kvinnor med PMS menstruerar. Om de är heterosexuellt aktiva har de behov av ett preventivmedel Om de har PMS/PMDD så välj i första hand ett drospirenoninnehållande piller i kontinuerlig regim Alternativa behandlingar är SSRI cykliskt eller i svåra fall GnRHbehandling med östrogen (sk add-back) med gestagen så sällan som möjligt Rådgivning: I normalfallet ingen ökad risk för humörpåverkan eller nedsatt libido Be kvinnan höra av sig om hon märker negativ effekt som vid PMS/PMDD
Positiva hälsoeffekter av preventivmedel
Preventivmedel och förebyggande av cancer Helena Kopp Kallner Bitr öl, med dr Kvinnokliniken Danderyds Sjukhus
Teorin bakom ovarialcancer I samband med ägglossning uppstår ett sår i ovariet I samband med menstruation kommer stamceller från endometriet eller tuban ut i buken Stamcellerna fastnar i såret Och aktiveras på något sätt Ovarialcancer kan förhindras genom att à Ovulationen förhindras (preventivmedel) à Menstruationen upphör (hysterektomi) à Förhindring av flödet ut i buken (salpingektomi, sterilisering) Helena Kopp Kallner December 7, 2014 52
Teorin bakom endometriecancer (corpuscancer) Östrogen stimulerar endometriet. Ju mer sällan och ju mindre progesteron (gestagen) kvinnan utsätts för- desto högre risk för endometriecancer Förhöjd risk vid anovulation (PCO, fetma) Fetma (ökat östrogen pga aromatisering i fettväv- särskilt efter menopaus) Helena Kopp Kallner December 7, 2014 53
Skydd mot endometriecancer Alla metoder som innehåller gestagen ger skydd! Hormonspiral kan även användas som endometrieskydd vid HRT Hormonspiral kan användas som behandling vid endometriehyperplasi (låg- eller medelrisk) Hormonspiral kan användas som behandling av endometriehyperplasi med atypi hos pa>enter som är olämpliga för opera>on eller önskar bevara fer>litet 1 Baker et al Efficacy of oral or intrauterine device-delivered progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma: a meta-analysis and systematic review of the literature. Gynecol Oncol 2012 Helena Kopp Kallner December 7, 2014 54
Dödlighet i Oxford- FPA study Oxford-Family Planning Association (Oxford-FPA) contraceptive study, with emphasis on oral contraceptive (OC) use. The Oxford-FPA study includes 17,032 women recruited from 1968 1974 at contraceptive clinics, aged 25 39 years, using OCs a diaphragm or an intrauterine device. Follow-up has been to March 2009; by then, 1715 women had died. Endast kombinerade piller med 50mikrog EE jämfört med dagens 20-30 mikrog EE Oxford-Family Planning Association (Oxford-FPA) contraceptive study, with emphasis on oral contraceptive (OC) use. Helena Kopp Kallner December 7, 2014 55
Dödlighet i Oxford- FPA-study Ingen riskökning för bröstcancer RR 1.0, CI 0.8 1.2 Corpuscancer 0.3 (CI 0.1 0.8) Ovarialcancer 0.4 (CI 0.3 0.6 Vessey et al Factors affecting mortality in a large cohort study with special reference to oral contraceptive use Contraception 2010 Helena Kopp Kallner December 7, 2014 56
Royal College of General Practioner s Oral Contraception Study Design Prospective cohort study started in 1968 with mortality data supplied by participating general practitioners, National Health Service central registries, or both. Setting 1400 general practices throughout the United Kingdom. Participants 46 112 women observed for up to 39 years, The full dataset contained more than 819 000 woman years of observation for ever users and 378 000 woman years for never users. Women on 50 microg EE dosing Follow up median time 39 years after use Färre rökare, fler kvinnor från högre socialklasser bland de som aldrig använt COC. Hannaford, Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study BMJ, 2010 Helena Kopp Kallner December 7, 2014 57
Helena Kopp Kallner December 7, 2014 58
En del av dödsorsakerna i RCGP s studie Helena Kopp Kallner December 7, 2014 59
Risken för colorektal cancer vid kombinerad p-pilleranvändning The summary relative risk of colorectal cancer for ever versus never OC use was 0.82 (95% confidence interval, CI, 0.69 0.97) from 11 case control studies, 0.81 (95% CI, 0.75 0.89) from seven cohort studies, and 0.81 (95% CI, 0.72 0.92) from all studies combined. CONCLUSION: Epidemiological data consistently indicate that OC users have a reduced risk of colorectal cancer, and that the protection is greater for recent use in the absence, however, of a duration-risk relation. Bosetti et al Hum Repr Update 2009 Helena Kopp Kallner December 7, 2014 60
Kombinerad metod och coloncancer? Varför? Östrogen minskar utsöndring av gallsyror vilka tros ha en roll i utveckling av colorektal cancer Östrogenreceptorer finns i de flesta colorektalcancrar (en direkt effekt???) Östrogen minskar proliferation av colorektala cancerceller i djurmodeller Östrogen minskar halten av IGF-1 och andra peptider som misstänks ha en del i colorektal cancerutveckling Hos patienter med familjär polypos ses en positiv effekt på polyputveckling vid användning av kombinerad metod Kort och gott- man vet inte exakt varför det funkar Helena Kopp Kallner December 7, 2014 61
Oral Contraceptives and Cancer RCGP 40 year follow up 744 000 woman years All cancer 12 % reduction (RR: 0.88; CI 95 %: 0.83 0.94) Risk reduction ovarian cancer 46% OC vs. never use Hannaford et al BMJ 2007;335:651
Svensk statistik Helena Kopp Kallner December 7, 2014 63
Prevention av ovarialcancer Helena Kopp Kallner December 7, 2014 64
Ur en gynekologs perspektiv Varför pratar alla så mycket om bröstcancer??? Varför pratar vi så lite om de andra cancrarna??? Slutsatsen: Nettoeffekten av kombinerad hormonell antikonception är positiv vad avser effekten på cancer! Flera preventivmetoder har cancerpreventiva effekter! Helena Kopp Kallner December 7, 2014 65