Riskbedömningar ICH Q3d. Rolf Arndt / Member HM WP / EDQM QA & RA / Cambrex Karlskoga

Riskbedömningar ICH Q3d Rolf Arndt / Member HM WP / EDQM QA & RA / Cambrex Karlskoga

Rolf Arndt / Karlskoga Lite om Cambrex: 1896 Grundades av Alfred Nobel 1933 Basic fine chemicals 1941 Active pharmaceutical ingredients 1980 Custom manufacturing of advanced intermediates and APIs 1994 Uppköpt av Cambrex Lite om mig själv: Flyttade till Karlskoga -89 och började på Nobel Chemicals = Cambrex Karlskoga Arbetar primärt med QA API för kliniska studier & Regulatory (globalt) med företagets API:er Sedan 2005 Farmakopekommiten Med från start av HM WP / EDQM 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 2

Agenda / Riskbedömningar Q3d 1. Kort historik kring tunga metaller 2. ICH Q3d / Ph Eur and andra farmkopeer 3. ICH Q3d / Träningsmodul 4. Enkelt övergripande exempel riskbedömning Läkemedel 5. Djupare exempel riskbedömning Substans (EMA och EDQM) 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 3

Kort historik Tunga metaller Infördes USP VIII (Effective 1905) Infördes i Tyska och Schweiz Pharmacopea USP XII (1942) infördes Pb som standard och även Cu var av intresse To reduce the risk of intake of toxic metals by the patient and to ensure a high chemical quality of the pharmaceutical substance EMA Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents (2008) Ph Eur start Heavy Metal WP (2009) ICH Q3d process start (2009) 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 4

Kort historik Tunga metaller Heavy metal test som använts i mer än 100 år fungerar bra för bly men är tveksam för många andra element. Ph Eur 2.4.20 Determination of Elemental Impurities ger förslag på flera olika moderna metoder. 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 5

ICH Q3d Ph Eur och andra Farmkopeer I Europa fastställs ICH Q3d i Ph Eur 5.20 / Elemental Impurities Ph Eur Substances for Pharmaceutical use Lämpliga analysmetoder Ph Eur 2.4.20 / Determination of Elemental Impurities Ph Eur 2.4.8 ska INTE användas för analys (såvida den inte validerats specifikt) Heavy Metal test 2.4.8 tas bort ur monografier Vad händer med Farmakope Harmonisering 2.4.20 och motsvarande USP (och JP) har kommit långt (Q3 2017) 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 6

Agenda / Riskbedömningar Q3d 1. Kort historik kring tunga metaller 2. ICH Q3d / Ph Eur and andra farmkopeer 3. ICH Q3d / Träningsmodul 4. Enkelt övergripande exempel riskbedömning Läkemedel 5. Djupare exempel riskbedömning Substans (EMA och EDQM submissions) 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 8

Cambrex riskbedömning Ospemifene Exempel på ICH Q3d strategi för en API / EMA API används för behandling av vulvar / vaginal atrophy (VVA) API är en selective estrogen receptor modulator för VVA API tillverkningsmetod är en modern organisk syntes och innehåller metallreagens API tillverkningsmetod är tuff och aggresiv (Manufacturing equipment) API ASMF via centralized procedure 2016 och accepterades 2017 Elemental impurity riskbedömning, screening och kontroll strategi helt enligt ICH Q3d Resultat kan användas som underlag för Drug Product Resultat används för att motivera kontrollstrategi för API 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 11

Cambrex riskbedömning Ospemifene Exempel på ICH Q3d strategi för en API Kom ihåg ; API ingår som en del i bedömning för DP Bedömning omfattar alla ingående råvaror som används vid syntes (Potential carry over) Metodik bygger på fyra steg; Identifiera, Analysera, Utvärdera och Kontrollera 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 12

Cambrex riskbedömning Ospemifene Exempel på ICH Q3d strategi för en API / Identifiera risker / EMA Utrustning? Vad finns det för metaller i utrustning innanför grindarna Fe, Co, Ni, V, Cr, Mo, Mn, W, Cu och Ta Vilka reagens ingår i process? Ti och Zn Alla råvaror? Används katalysatorer / metall reagens vid tillverkning? Oorganiska salter, Vad finns där? Lösningsmedel? Vatten? Pb, As, Cd och Hg Tips råvaror både för API och DP Har leverantör ingen information om metallinnehåll eller inte vill visa tillverkningsmetod Om möjligt; Byt leverantör Riskbedömning utan samarbete går inte 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 13

Cambrex riskbedömning Ospemifene Exempel på ICH Q3d strategi för en API / Analysera & Utvärdera / EMA Sammanställ alla elemental impurity som bedömts som risker Klassificera riskmetaller utifrån ICHQ3d: 1, 2A, 2B, 3 och Other Ansätt acceptanskriterier (Options 1 vs Option 2) Saknas klassificering; Använd ICH Q3d procedur I exempel utgår Tantal som klassats som Other Skicka iväg på analys och titta efter alla elemental impurities som bedömts som en risk Analys utförs enligt Ph Eur 2.4.20 och Ph Eur 2.2.58 Sammanställ resultat och presentera kategori 1, 2A, 2B, 3 och de som adderats till process. Element Batch No. 07200038 Batch No. 07200039 Batch No. 07200040 As <0.4 ppm <0.4 ppm <0.4 ppm Cd <0.02 ppm <0.02 ppm <0.02 ppm Co <0.02 ppm <0.02 ppm <0.02 ppm Cr 0.28 ppm 0.14 ppm <0.09 ppm Cu <0.4 ppm <0.4 ppm <0.4 ppm Hg <0.1 ppm <0.1 ppm <0.1 ppm Mo <0.4 ppm <0.4 ppm <0.4 ppm Ni <0.2 ppm <0.2 ppm <0.2 ppm Pb <0.2 ppm <0.2 ppm <0.2 ppm Ti <20 ppm <20 ppm <20 ppm V <0.2 ppm <0.2 ppm <0.2 ppm Zn <2 ppm <2 ppm <2 ppm 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 14

Cambrex riskbedömning Ospemifene Exempel på ICH Q3d strategi för en API / Utvärdera & Kontrollera / EMA Riskbedömning, slutsats inklusive kontrollstrategi presenteras i ASMF 3.2.S.3.2 Impurities The analytical results from three (3) batches of ospemifene clearly demonstrate that no elemental impurity is above acceptance criteria calculated from Option 2. It is also demonstrated that all Class 1, Class 2A elements are below 30 % of the assigned acceptance criteria. The analytical data support fully that metal reagents/catalyst (Class 2B elements) are efficiently removed. It is hence justified that no control strategy of any elemental impurities in ospemifene is required and a test for heavy metals is not required. Är det svårare än så? Nej 2016 Cambrex Corporation. All rights reserved. 15