Har Q10 någon effekt på smärtan vid statininducerad myopati/myalgi?

Institutionen för Kemi och Biomedicin Examensarbete Har Q10 någon effekt på smärtan vid statininducerad myopati/myalgi? Helena Jansson Huvudområde: Examensarbete Farmaci Nivå: Grundnivå

Har Q10 någon effekt på smärtan vid statininducerad myopati/myalgi? Helena Jansson Examensarbete i Farmaci 15 hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180 hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare Anna Asplund Persson, universitetslektor Inst. för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet SE-391 82 KALMAR Examinator Christina Gustavsson Svärd, docent Inst. för Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet SE-391 83 KALMAR Sammanfattning Bakgrund: Koenzym Q10 (Q10) syntetiseras i kroppen och återfinns med de högsta koncentrationerna i hjärta, lever och immunförsvarets celler. Det har en viktig roll när det agerar transportör av elektroner i andningskedjan. Q10 har även antioxiderande egenskaper, stärker cellmembran och motverkar fettsyraoxidation i mitokondrien och cellmembran. Nyare studier visar att ett tillskott av Q10 även förbättrar symptomen vid kronisk hjärtsvikt och minskar kardiovaskulära händelser. Vid förhöjda blodfetter är det mest använda läkemedlet statiner. De hämmar kolesterolsyntesen i levern och de påverkar även syntesen av Q10 vilken också sker mevalonatvägen. En av de vanligaste biverkningarna vid statinbehandling är muskelbesvären myopati och myalgi. Studier visar att dåligt fungerande mitokondrier och reducering av Q10 i serum kan relateras till statinbehandling. Syfte: Syftet med detta arbete har varit att undersöka om ett tillskott av Q10 har någon reducerande effekt på smärtan vid statininducerad myopati (SIM). Metod: Denna litteraturstudie baserades på sex vetenskapliga artiklar sökta via PubMed. Studierna skulle vara randomiserade, dubbelblinda kliniska studier gjorda på människor. Av sökningens 10 träffar erhölls 6 artiklar vilka var relevanta för att besvara denna studiens frågeställning. Resultat: Resultatet visade att Q10 inte har någon större effekt på smärtan vid SIM. Endast 2 av 6 studier visar att Q10 har en god effekt. Slutsats: För att kunna dra slutsats om Q10 har effekt eller inte vid SIM behövs fler randomiserade placebokontrollerade studier med jämförbara grupper och fler antal deltagare.

SUMMARY Background: Coenzyme Q10 (Q10) is synthesized in our body. The highest concentrations of Q10 are found in the heart, liver and immune cells. It plays an important role when it acts as a carrier of electrons in the respiratory chain. Q10 also has antioxidant characteristics, strengthens cell membranes and opposes fatty acid oxidation in mitochondrial and cell membranes. Recent studies have shown that a dietary supplementation of Q10 also improves the symptoms of chronic heart failure and reduces cardiovascular events. When cholesterol is high, the most commonly used drugs are the statins. They inhibit the synthesis of cholesterol in the liver and also affect the synthesis of Q10, which is another end products in the synthesis of cholesterol. One of the most common side effects of statin treatment are myopathy and myalgia. Studies have shown that less functioning mitochondria and decreased levels of serum Q10 can be associated with statin treatment. Purpose: The aim of the present study was to investigate whether a supplement of Q10 has any pain reducing effect in statin-induced myopathy (SIM). Method: A literature study was performed based on six randomized clinical trials, by using the database PubMed. Six studies were selected to evaluate. All 6 studies were considered to have high quality since they obtained 3 points or more according to the Jadad score system. Results: The results from this study show that Q10 had no major effect on the pain in SIM. Only in two studies Q10 had a good effect by reducing muscle pain (p<0,001). A supplement of Q10 increased serum levels, but why it reduced muscle symptoms in some people and not in others is presently unknown. Conclusion: In this present work, only 2 studies showed an effect of Q10 on SIM. In order to make a conclusion about if Q10 had any effects in SIM, more randomized placebo-controlled studies with more numbers of participants and comparable groups are needed. 2

FÖRORD Detta examensarbete omfattar 15 hp som ingår i Farmaceutprogrammet 180 hp vid Linnéuniversitetet i Kalmar. Examensarbetet utfördes under de första 10 veckorna under vårterminen 2018. Syftet med arbetet har varit att sammanställa vetenskapliga publikationer för att se om ett tillskott av Q10 har någon reducerande effekt på smärtan vid statininducerad myopati. Jag vill rikta ett stort tack till min handledare, Anna Asplund Persson för stöd och handledning i mitt examensarbete. Sist men inte minst vill jag tacka min man Peter och barnen Annie, Ronja och Tilda för deras stora omtanke och förståelse under hela min studietid. Blomstermåla, 2018-03-08 Helena Jansson 3

FÖRKORTNINGAR ATP = Adenosintrifosfat CK = Kreatinkinas BPI SF = Brief Pain Inventory Short Form (bestående av 2 delar; PSS och PSI) EMG = Elektromyografi HDL = High density lipoprotein HMG-CoA = 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzym A HPLC = High Performance Liquid Chromatografi LDL = Low density lipoprotein MRI = Magnetisk resonanstomografi nikotinamidadenindinukleotid NADH = Nikotinamidadenindinukleotid PSI = Pain Interference Scale PSS = Pain Severity Score SEM = Standard Error of the Mean SF MPQ = Short-Form Mc Gill Pain Questionnaire SIM = Statin inducerad myopati SLCO1B1 = Solute carrier organic anion transporter family, member 1B1 VAS = Visuell analog skala VLDL = Very low density lipoprotein Q10 = Koenzym Q10 4

INNEHÅLLSFÖRTECKNING INTRODUKTION... 6 Koenzym Q10... 6 Q10 funktion... 6 Mätning av mängd Q10 i blodet... 7 Q10 farmakokinetik... 7 Läkemedelsinteraktion - Q10 biosyntes... 7 Kolesterol... 8 Statiner... 9 Statiners farmakokinetik... 10 Statiner - biverkningar... 10 Kreatinkinas CK... 11 Myopati... 11 Statininducerad myopati... 12 Myalgi... 13 The brief pain inventory (PSS, PIS)... 13 Short Form McGill Pain Questionnarie (SF- MPQ)... 13 Visuell analog skala (VAS)... 14 SYFTE... 15 METOD... 15 RESULTAT... 16 Studie1.... 17 Studie 2.... 19 Studie 3... 20 Studie 4.... 21 Studie 5.... 23 Studie 6.... 24 DISKUSSION... 26 Q10 effekt på SIM... 29 CK och SIM... 29 SLCO1B1 och SIM... 30 SLUTSATS... 30 REFERENSER... 31 5

INTRODUKTION Koenzym Q10 Koenzym Q10 finns i flera varianter, från Q till Q10. Hos oss människor syntetiseras endast Q10, dock tillgodogörs Q10 även genom viss föda, se tabell I. Q10 finns i all vävnad i kroppen med störst koncentration i hjärta, lever och i immunförsvarets celler. I sin molekylära struktur är Q10 lik både vitamin E och vitamin K (1). Tabell I. Största källorna till Q10 i föda visat i mg per 100 g råvara. Sardiner Makrill Sojaolja Grishjärta Hjärta, nöt Kyckling Spenat 22,6 10,4 9,2 3,3 3,1 2,1 1,0 Broccoli Smör Ris Ägg Solrosolja Sötpotatis Ost 0,9 0,7 0,5 0,4 0,4 0,4 0,2 Q10 funktion Med ökad ålder minskar produktionen av Q10 vilket leder till en lägre energiproduktion. I mitokondriens inre cellmembran ska all energi från maten som intagits omvandlas till kemisk energi för lagring i molekylen adenosintrifosfat (ATP) med hjälp av enzymet ATP-syntas. När kroppen sedan är i behov av energi vid exempelvis cellförnyelse, tillväxt eller vid muskelaktivitet, så utvinns energi från ATPmolekylen (1). Vid ATP-syntesen har Q10 en betydelsefull roll när den agerar elektronbärare från komplex I (NADH-dehydrogenas) och II (succinatdehydrogenas) till komplex III (cytokrom b c 1 ). Elektrontransportkedjans proteiner i det inre mitokondriemembranet transporterar elektroner till syre (2). När elektronerna transporteras mellan komplexen omvandlas deras energi och detta driver sedan ATPsyntesen via enzymet ATP-syntas och ATP bildas. Q10 har antioxiderande egenskaper också genom att hindra fettsyraoxidation i mitokondriens membran samt stärker cellmembran vilket gör cellerna mer tåliga och motståndskraftiga. Q10 skyddar dessutom low density lipoprotein (LDL) mot oxidering (2). Studier visar att ett tillskott av Q10 förbättrar symptomen vid kronisk hjärtsvikt och minskar kardiovaskulära händelser (2, 3). 6

Mätning av mängd Q10 i blodet I human plasma finns Q10 övervägande i reducerad form. När Q10 mäts i serum används oftast High Performance Liquid Chromatografi (HPLC) så att Q10 kan separeras från plasman. Vid provtagning av Q10 är det viktigt att förvara proverna på is för att förhindra att ubiquinol oxideras till ubiquinon vilket det annars gör i rumstemperatur, figur 1 (2). 22 2H + 2e - Oxiderat Q10 - ubiquinon -2H + -2e - Reducerat Q10 - ubiquinol Figur 1. Strukturformel av Q10 i oxiderad form, ubiquinon och Q10 i reducerad form, ubiquinol som är den aktiva antioxidantformen. Bearbetad bild (4). Q10 farmakokinetik Q10 är en lipofil substans och den absorberas likt andra lipider i mag-tarmkanalen, d. v. s. diffundera över cellmembranet (5). Eter absorption tas de upp i kylomikroner och går via lymfan ut i cirkulationen. Digestionen verkar ha en betydande roll för absorptionen av Q10 ifrån maten men när Q10 tas som supplement verkar den inte spela någon roll (5). Ungefär 95 % av Q10 i cirkulationen är i reducerad form. Absorptionen av ett supplement av Q10 är inte så effektivt. Q10 är genom sin lipofila struktur olöslig i vatten och har en ganska hög molekylvikt. Vid supplement av Q10 förbättras absorptionen om det tas i samband med en fettrik måltid. Solubiliserade och vattenlösliga formuleringar av Q10 visar på en bättre biotillgänglighet än tabletter, kapslar med pulver eller oljesuspensioner. Den maximala plasmakoncentrationen når Q10 efter 6 h och halveringstiden är ungefär 33 h (5, 6). Läkemedelsinteraktion - Q10-biosyntes Antracykliner (doxorubicin, epirubicin) är mycket effektiva läkemedel mot cancer, dock är de hjärttoxiska (5). Att använda ett supplement av Q10 kan förebygga skador 7

på hjärtmuskelvävnadens mitokondrier vilket är en biverkning av antracykliner (5). En del betablockerare (metoprolol, propranolol) kan hämma Q10-beroende enzymer i mitokondrien (NADH-dehydrogenas, succinat-dehydrogenas) och störa ATPsyntesen (7). Statiner hämmar inte bara kolesterolsyntesen utan även syntesen av Q10 vilket kan leda till muskelbesvär. I sällsynta fall ses Rabdomyolys, en allvarligare form av muskelbiverkan. Det finns också risk för interaktion mellan Q10 och warfarin på grund av likhet i den kemiska strukturen mellan vitamin K och Q10 (5). Kolesterol Kolesterol är en nödvändig beståndsdel i kroppens cellmembran. Dessutom används kolesterol för bildning av viktiga hormoner som testosteron, östrogen, kortisol och den behövs för bildning av galla från levern. Kolesterolet är nödvändigt, men kan vara farligt i höga halter i blodet då det kan bidra till att utveckla aterosklerotiska sjukdomar (8). Biosyntesen av kolesterol sker den mevalonata vägen efter en serie enzymreaktioner, se figur 2 (9). Kolesterol absorberas också från maten vi äter. Vid aterosklerotiska sjukdomar verkar förhållandet mellan det goda kolesterolet, high density lipoprotein (HDL ) och det onda kolesterolet, low density lipoprotein (LDL) vara viktigt (10). En högre kvot mellan HDL/LDL ger en lägre risk att utveckla ateroskleros. LDL tas lättare upp i kärlväggen och oxideras om den är liten och tät. Det leder till att plack bildas genom inflammatoriska processer. Höga halter av HDL-kolesterolet är bra. HDL produceras i levern och av tarmen och dess uppgift är att samla in överskott av kolesterol i artärväggen för vidare transport till levern (10). LDL-kolesterol bildas i blodet. Kylomikroner från tarmen och very low density lipoprotein (VLDL) från levern transporterar fettsyror till fettvävnad för lagring och till muskler för att bilda energi. Kylomikron- och VLDL-resten tas sedan upp i levern och bryts ner. Det VLDL som då finns kvar i blodet omvandlas till LDL vars uppgift är att transportera kolesterol till cellerna. Mängden kolesterol i kosten påverkar knappt mängden kolesterol i blodet då kolesterolbildning i levern ökar vid minskat kolesterolintag och tvärtom(10). 8

Acetyl-coA STATINER HMG-CoA -reduktas Acetoacetyl - CoA HMG-CoA Mevalonat Geranyl-PP Farnesyl-PP Solannesyl-PP Squalene Polyprenyl-PP Koenzym Q10 Kolesterol Dolikol Figur 2. Schematisk bild över kolesterolsyntes i levern. Statiner reducerar biosyntes av koenzym Q10, kolesterol och dolikol genom att blockera enzymet HMG-CoA reduktas. Omarbetad figur (9). Statiner Statiner är selektiva hämmare av enzymet 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzym A (HMG-CoA)-reduktas och är det mest använda läkemedlet vid förhöjda blodfetter. De används även till sekundärprevention vid kardiovaskulära sjukdomar (11). Deras verkningsmekanism är att de hämmar enzymet HMG-CoA-reduktas vilket är det hastighetsbestämmande steget i kolesterolsyntesen, se figur 2. Statinerna binder reversibelt till HMG-CoA-reduktas och syntesen av mevalonat minskar och även dess slutprodukter kolesterol, Q10 och dolikol. Levercellerna registrerar att det blir kolesterolbrist och ökar då produktionen av LDL-receptorerna på sin yta. Med fler LDLreceptorer kan mer LDL tas upp till levern och LDL sjunker därmed i blodet (11). Kolesterolsyntesen är högst under natten och därför administreras statiner till kvällen. Med atorvastatin och rosuvastatin är det dock mindre betydelsefullt när patienten tar sin medicin p.g.a. deras långa halveringstid(11). 9

Statiners farmakokinetik En av de vanligaste biverkningarna med statiner är muskelbesvär och hur omfattande de blir skiljer sig åt och beror både på patientens metabolism och på vilken dos de tar. Deras biotillgänglighet minskar vid peroralt intag antingen genom 1:a passagemetabolism eller p.g.a. dålig absorption (12). De statiner som används idag i Sverige är fluvastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin och rosuvastatin. Den mest potenta lipidsänkande statin är rosuvastatin, därefter kommer atorvastatin, simvastatin, pravastatin och fluvastatin.(13). Simvastatin är en prodrug och aktiveras först efter metabolisering i levern till betahydroxysyra som är dess aktiva form. Maximal plasmakoncentration, halveringstider och biotillgänglighet skiljer sig mellan statiner vid p.o. administrering, tabell II (14). Tabell II. Statiners olika plasmakoncentrationer, halveringstider och biotillgänglighet efter p.o administrering (12,14). Maximal plasmakonc. (h) Halveringstid (h) Biotillgänglighet (%) Atorvastatin 1 2 14 12 Rosuvastatin 5 19 20 Simvastatin 1 2 1,5 2 5 Pravastatin 1 1,5 1,5 2 18 Fluvastatin - 1,4 3,2 19 29 Statiner - biverkningar Många läkemedel ger biverkningar och risken måste alltid vägas mot nyttan. Vanligast rapporterade biverkningarna vid statinbehandling är muskelbesvär och påverkan på leverenzymer (13). Transaminaser kontrolleras innan insatt terapi för att utesluta onormal leverfunktion. Muskelbesvären varierar och mest vanliga är värk i de proximala musklerna. För att säkerställa att muskelbesvär har samband med statinbehandling sätts statiner ut för att se om besvären avtar. I sällsynta fall kan muskelnedbryning ske s.k. rabdomyolys (13). För att utesluta rabdomyolys kontrolleras kreatinkinas (CK) som då visar ett värde 10 gånger över det normala värdet. Rabdomyolys är mycket ovanligt vid statinbehandling och uppstår oftast vid interaktion med andra läkemedel eller hos predisponerade patienter. Risk för muskelbiverkan ökar om statiner kombineras med CYP3A4-hämmande läkemedel. Då ökar koncentrationen av statiner i blodet och biverkningsrisken ökar (12). En mycket potent hämmare av CYP3A4 är grapefruktjuice. Den ökar toxiciteten framförallt med atorvastatin och simvastatin vilka huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4 i levern, tabell ΙΙΙ (12). I en metaanalys där biverkningar utvärderades var det atorvastatin som förknippades med störst risk för biverkningar och fluvastatin med lägst risk (15). Statiner ökar även inflammatoriska markörer och ger oxidativ skada (16). Trots muskelbiverkningar antas nyttan vara större än risken (12). 10

Tabell ΙΙΙ. Statiners interaktioner och enzym de metaboliseras av. Statin Enzym: Interagerar med: Atorvastatin CYP3A4 Amiodaron, Sildenafil,Verapamil, Proteas hämmare, Colchicin, Grapefruktjuice Rosuvastatin CYP2C9 Amiodaron, Diklofenak, Proteas-hämmare, Metronidazol Simvastatin CYP3A4 Amiodaron, Verapamil, Sildenafil, Cyclosporin, Colchicin,Grapefruktjuice Pravastatin - Colchicin, Gemfibrozil Fluvastatin CYP2C9 Diklofenak, Mitronidazol, Proteas-hämmare, Amiodaron, Gemfibrozil Kreatinkinas Kreatinkinas (CK) är ett muskelenzym och det finns i fyra olika vävnader; skelettmuskulatur, hjärnvävnad, hjärtmuskulatur och glatt muskulatur (17). Enzymet förekommer som en dimer med 2 subenheter av typen M (muscle) och B (brain). Kombination av dessa ger 3 olika isoenzymer: CK-MM i skelettmuskulatur, CK-BB i hjärnvävnad och CK-MB i hjärtat. CK-MB-enzymet förekommer även till viss del i skelettmuskulaturen (18). Om celler från dessa organ skadas exempelvis vid en muskelskada eller vid en muskelansträngning läcker CK ut i plasman. Koncentrationen av CK ökar och den kan hålla i sig i flera dygn. Vid en myokardskada finns CK-MB i blodbanan efter 3-4 timmar och värdet normaliseras inte förrän efter 2-3 dygn (19). I och med att CK-MB finns i både skelettmuskulatur och i hjärtat gör det CK-MB till en sämre markör vid hjärtinfarkt. CK normalvärde är för män mellan 18-50 år = 0,80-6,7 µkat/l, män > 50 år = 0,70-4,7 µkat/l och kvinnor 0,60 3,5 µkat/l (17). CK har också en betydande roll vid elektrontransportkedjan där det katalyserar omvandlingen av kreatinfosfat och ADP till kreatin och ATP (19). Myopati Myopati är ett samlingsbegrepp för sjukdomar i skelettmuskulaturen och kan definieras av muskelsvaghet, muskelvärk, trötthet, feber eller muskelömhet, utan någon höjning av CK (20, (20). Den kan vara antingen infektiös, inflammatorisk eller toxisk av exempelvis kortikosteroider eller statiner. Även myoglobin i urin och i serum kontrolleras för att undvika njursvikt och akut glomerulär insufficiens, då höga värden kan uppmätas i enstaka fall (20). Läkemedel och toxiner kan åstadkomma muskelskador på olika sätt. De kan ge systemiska effekter (syre- och näringsbrist) eller elektrolytstörningar, orsaka inflammatoriska reaktioner direkt mot muskelfibrer eller direkt skada olika muskelorganeller (mitokondrier, sarkomerer eller lysosomer). Myopatier är oftast reversibla, 11

därför är det viktigt att snabbt utreda orsaken till myopati för att minska muskelskadorna. Ett gott samarbete mellan kliniker och patologer är en fördel för utredningen och för patienten (21). Vid diagnostisering av toxisk myopati mäts CK i serum för att utesluta rabdomyolys. Muskelns respons på stimulering från nervsystemet kan mätas med elektromyografi (EMG) och ibland görs även en magnetisk resonanstomografi (MRI) av drabbade muskler. För att utesluta andra neuromuskulära sjukdomar krävs ibland muskelbiopsi. Risken att utveckla SIM är liten, en utav 10 000 20 000 personer per år drabbas (21). Statininducerad myopati Hur myopati kan kopplas till statiner och mekanismen bakom SIM är ännu okänt. Dåligt fungerande mitokondrier kan relateras till statinbehandling och till att Q10- nivåerna minskar (12). Ett tillägg av Q10 kan öka Q10-serumnivå, men om det reducerar symptomen vid SIM är inte klart (22). En dålig tolerans av statiner har visats vara mer vanligt hos personer med högt BMI, ökad ålder och hos kvinnor. Bland äldre är det också vanligt med andra bakomliggande orsaker till myopati och myalgi. För att kunna ge bäst behandling är det viktigt att klarlägga om SIM beror på statinbehandling eller inte. Differentialdiagnoser vid SIM kan exempelvis vara neuropati, artrit och tendinit (12). Det har även visats att låga halter av D-vitamin (<50 nmol/l) i början av en statinbehandling ger en 4 gånger så hög risk att utveckla SIM än vid normala halter D-vitamin (23). Andra egenskaper som kan kopplas till SIM är asiatisk ursprung, njursvikt, leversvikt, obehandlad hypotyreoidism och överdriven alkoholkonsumtion (24). I en studie gjord på SIM observerades det att en variant av genen solute carrier organic anion transporter family, member 1B1 (SLCO1B1) har ett betydelsefullt samband med ungefär 60 % av alla allvarliga fall av myopati (25). Genen kodar för ett viktigt transportprotein (organisk anjontransporterande polypeptid 1B1) vid upptag av statiner och bilirubin till hepatocyterna. Knappt en tredjedel av alla nordeuropéer är bärare av en variant av denna gen rs 4149056. Varianten av genen påverkar transportproteinets funktion genom att ändra aminosyrasekvensen Va1174A1a (26). Detta resulterar i att upptaget av statiner i levern minskar och statiners biotillgänglighet ökar. Hur stor betydelse mutationen har varierar då statiner omsätts olika. Simvastatins aktiva metabolit simvastatinsyra har visats ha störst effekt på SLCO1B1- genotyp, främst på de individer vilka är homozygota bärare av rs4149056. Därefter kom atorvastatin, pravastatin och rosuvastatin. Med behandling av fluvastatin märktes ingen betydelsefull effekt (26). När statinpatienter även medicinerar med potenta cytokrom P (CYP) hämmare är det viktigt att beakta att statiner metaboliseras av CYP 450-enzymer, dock inte pravastatin (26). Genotypning av SLCO1B1-genen görs inte idag i Sverige, men det föreslås av läkare att det borde göras inför insättande av statiner för att undvika svåra muskelbesvär. 12

Indikationer för föreslagen genotypning är: medicinering med interagerande läkemedel, införande av högre dos vid planerad statinbehandling, försämrad utsöndring av läkemedlet via njurar och lever, utredning av myopati eller rabdomyolys hos statinpatienter samt förekommande av andra riskfaktorer vid SIM (26). Myalgi Myalgi är ett tillstånd där blodflödet är reducerat i muskulaturen och en ökad smärta uppstår vid statisk muskelkontraktion och vid belastning. Smärtan kan expandera och sprida sig från smärtans centrala område till andra kroppsdelar (27). Myalgi kan definieras som muskelsvaghet och muskelvärk utan någon höjning av CK (24). The brief pain inventory The brief pain inventory (BPI) är ett frågeformulär i 2 versioner, en kortare version, BPI-short form (BPI-SF) och en längre version, BPI- long form (BPI-LF). Formuläret används till att bedöma olika smärttillstånd (28). BPI-short form utgörs av 2 delar med fokus på två saker: smärtans intensitet och smärtans störning de senaste 24 timmarna. Dessa två delar är pain severity score (PSS) och pain interference score (PIS). PSS mäter smärtans intensitet vid 4 olika punkter; minsta smärtan, genomsnittliga smärtan, smärta just nu och värsta smärtan. Intensitetsskalans 4 punkter är betygsatt från 0-10 poäng där 0 poäng ges för ingen smärta och 10 poäng ges för värsta möjliga smärtan. PSS resultat kan bli mellan 0-40 poäng. PIS mäter hur mycket smärtan stör vid 7 olika punkter; allmän aktivitet, humör, gångförmåga, normal promenad, vid sömn, relation med andra människor och vid njutning av livet. Alla 7 punkter betygsätts där 0 poäng ges vid stör inte och 10 poäng ges vid störs helt och hållet och kan ge slutresultatet mellan 0 70 poäng (28). Short Form McGill Pain Questionnarie (SF- MPQ) McGill Pain Questionnarie är det mest använda smärtmätningsverktyget och den har utvecklats av Dr. Ronald Melzack. Den ger information om sensorisk och affektiv smärta, dess plats, smärtmönstret och smärtans intensitet (29). Smärtmätningen tar ungefär 15 20 minuter att genomföra. För att underlätta för patienter utvecklade Dr. Melzack en kortare version, Short Form McGill Pain Questionnarie (SF MPQ) där undersökningen bara tar 2 5 minuter att genomföra. SF MPQ består av 15 beskrivande smärtupplevelser (11 sensoriska och 4 affektiva) med poäng 0 för ingen smärta, 1 poäng för mild smärta, 2 poäng vid måttlig smärta och 3 poäng då smärtan är mycket svår. Sensoriska smärtupplevelser kan ge max 33 poäng och affektiva smärtupplevelser max 12 poäng. De 15 olika smärtförklaringarna är; bultande, hug- 13

gande, skarp, gnagande, krampande, pulserande, värmande, värkande, tung, ömmande, splittrande, tröttande, kväljande, skrämmande och grym smärta (29). Visuell analog skala En visuell analog skala (VAS) är en 10 cm lång skala där patienten själv uppskattar sin smärta och markerar smärtan på skalan. Startpunkten 0 står för ingen smärta och punkten 10 betyder värsta möjliga smärta (30). 14

SYFTE Syftet med denna studie var att undersöka om ett tillskott av Q10 har någon reducerande effekt på smärtan vid statininducerad myopati (SIM). METOD Denna litteraturstudie baseras på vetenskapliga artiklar. För att kunna besvara frågeställningen och finna lämpliga artiklar användes databasen PubMed med sökorden coenzyme q10 statin myopathy. Sökningen begränsades och de utvalda studierna skulle ha fulltext på engelska, vara randomiserade dubbelblinda kliniska studier och vara gjorda på människor. Av sökningens 10 träffar erhölls 6 artiklar vilka inkluderas i detta arbete. Exkluderades gjorde de artiklar vilka inte bedömdes vara relevanta för denna studiens utvärdering och inte kunde matcha studiens frågeställning. Alla 6 studier ansågs vara av hög kvalitet då de erhöll 3 poäng eller mer enligt Jadad poängsystem. I tabell ΙV redovisas granskningsmallen som användes för bedömning av Jadad-skalan. Tabell IV. Granskningsmall för bedömning av studiernas kvalitet. Bearbetat efter Jadad (31) Fråga Poäng vid svar JA Poäng vid svar NEJ 1 Beskrevs undersökningen randomiserad? 1 0 2 Utfördes randomiseringen korrekt? +1 1 3 Beskrevs undersökningen dubbelblind? 1 0 4 Utfördes dubbelblindningen korrekt? +1 1 5 Redogjordes det om deltagare avbröt studien? 1 0 6 Är slutgiltig summa 3? Studien har inte låg kvalitet Studien har låg kvalitet 15

RESULTAT Studiens syfte var att ta reda på om ett supplement med Q10 kan påverka smärtan vid statininducerad myopati (SIM). I de utvalda studierna rekryterades endast deltagarna om det inte förelåg någon annan orsak till deras myopati eller myalgi än statinbehandling. Alla studier är randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade. En studie var dock inte placebokontrollerad och det ansågs vara acceptabelt. Patienter med cancer, hypo- eller hypertyreoidism, läkemedel som interagerar med statiner, sjukdomar i lever och njurar, vaskulära sjukdomar, höga CK-värden, andra muskelsjukdomar, antioxidanttillskott, endokrina sjukdomar, en glomerulär filtration < 45 ml/ min exkluderades. En sammanfattning av resultatet visas i tabell V och presenteras därefter i löpande text. I studie 1, 5 och 6 anges mätvärden av CK i U/L. Omvandling av CK enzymaktivitet har gjorts i tabell VI, XII, XIII till µkat/l enligt Endmemo (32). I studie 1 anges mätvärden av Q10-serumnivå i µg/ml. Omvandling av Q10 har gjorts i tabell VI från µg/ml till µmol/l så att alla värden anges i samma enhet (33). I samtliga studier intas statiner i olika doser och sorter. Tabell V. En sammanställning av de artiklar som redovisas i resultatdelen. Grupp Q10 = behandlingsgruppen med Q10, grupp K = kontrollgruppen Studie Syfte Deltagare och Behandling Resultat duration (dagsdos) Studie 1 (34) Studie 2 (35) Studie 3 (36) Ta reda på hur ett komplement med Q10 påverkar SIM Granska om Q10 minskar symptom hos patienter med milda till måttliga muskelsymptom. Granska om ett tillskott av Q10 och selen visar någon fördelaktig effekt vid SIM. 38 män och kvinnor med bekräftad myalgi. 48-70 år. 20 veckor. 50 män och kvinnor med milda - måttliga myopatiska symptom. 63-68 år. 4 veckor. 60 män och kvinnor med bekräftad SIM. 43-70 år. 12 veckor. Grupp Q10: 600 mg Q10. Grupp K: placebo. Grupp Q10: 100 mg vattenlösligt Q10. Grupp K: placebo. Grupp Q10: 200 mg Q10. Grupp K: placebo. Ingen signifikant skillnad i variablerna visades mellan grupperna. Både PSS och PIS ökade signifikant i båda grupperna efter studiens slut (p < 0,05). Q10 ökade signifikant i grupp Q10 (p < 0,05). Det visades en signifikant skillnad mellan grupperna i PIS och PSS-poäng (p < 0,05). I grupp Q10 minskade PIS och PSS-poäng signifikant vid studiens slut, (p < 0,001). CK var inte förändrad efter 4 veckor. Mellan grupperna visades signifikanta reduceringar av muskelsmärta (p < 0,001), muskelsvaghet (p = 0,011), muskeltrötthet (p = 0,005) och muskelkramp (p = 0,024). I grupp Q10 ökade Q10-plasmanivåer signifikant, (p < 0,001) och symtom av SIM reducerades signifikant i samma grupp, (p < 0,01). 16

Studie 4 (37) Studie 5 (38) Studie 6 (39) Det utvärderas om ett supplement med Q10 har någon effekt på myalgi orsakad av statiner. Syftet var att fastställa om ett supplement med Q10 kan förbättra toleransen av statiner och reducera symptomen vid SIM. Syftet var att utvärdera om ett supplement med Q10 kan reducera smärtan vid SIM. 76 män och kvinnor med myalgi i fler än 2 extremiteter. Medelålder 62 år. 12 veckor 44 män och kvinnor med myalgi. 57-61 år. 12 veckor. 32 män och kvinnor. 55-66 år. 4 veckor. Grupp Q10: 120 mg Q10. Grupp K: placebo. Grupp Q10: 200 mg Q10. Grupp K: Placebo. Grupp Q10: 100 mg Q10. Grupp K: 400 IU vitamin E. Efter 4 veckor visade en signifikant reducering av VAS, (p < 0,01) och av SF-MPQ (p < 0,05) i båda grupperna. Vid studiens slut förelåg det ingen signifikant minskning av VAS eller SF-MPQ. Vid studiens slut visades en signifikant ökning av VAS i båda grupper (p < 0,001), men ingen skillnad visades mellan grupperna. Serum-nivåer av Q10 ökade signifikant i grupp Q10 och minskade signifikant i grupp K, (p < 0,001). En signifikant skillnad av Q10 visades mellan grupperna (p<0,001). CK ökat signifikant i grupp K (p < 0,05), dock visades det inte någon betydelsefull skillnad mellan grupperna. I grupp Q10 visades en signifikant reducering av PSS (p < 0,001) och av PIS (p < 0,02) vid studiens slut. I grupp K visades inga signifikanta reduceringar. Mellan grupperna skilde sig PSS signifikant (p < 0,001) men inte vid PIS. Inga betydelsefulla förändringar sågs vid serumprov av CK. PSS= pain severity score, PIS= pain interference score, SIM= statininducerad myopati, SF-MPQ= Short Form Mc Gill Pain, CK=kreatinkinas, VAS= visuell analog skala. Studie 1. A randomized trial of coenzyme Q10 in patients with confirmed Statin Myopathy (34) Syfte Syftet var att undersöka hur ett komplement med Q10 påverkar SIM. Studiedesign Studien är en crossoverstudie. För att konstatera SIM gjordes först ett urval. Bekräftelse av SIM: 120 män eller kvinnor 20 år med uttalad muskelsjukdom vid statinbehandling började med ett uppehåll av statiner på 4 veckor. Deltagarna randomiserades sedan antingen till simvastatin-grupp (20 mg simvastatin dagligen) eller kontrollgrupp (placebo) i 8 veckor. Därefter genomfördes en washoutperiod på 4 veckor igen och grupperna korsades för att byta behandling i 8 veckor. Endast patienter vilka upplevde myalgi med statinbehandlingen och inte med placebo gick vidare i 17

Q10-studien. Q10-studien: Efter en washoutperiod i 4 veckor fick deltagarna 600 mg Q10 eller placebo en gång per dag i 2 veckor för att säkerhetsställa Q10 nivåerna inför statinbehandling. Därefter randomiserades grupperna antingen till behandlingsgrupp (600 mg Q10 och 20 mg simvastatin dagligen) eller till kontrollgruppen (20 mg simvastatin och placebo dagligen) för behandling i 8 veckor eller tills muskelsymtomen visades vara konstanta i en vecka. Innan grupperna korsades och bytte behandling för ytterligare 8 veckors behandling gjordes en ny washout i 4 veckor. Varje vecka från studiens start dokumenterades muskelsymptom genom att deltagarna fick besvara Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) bestående av 2 delar, Pain Severity Score (PSS) och Pain Interference Scale (PIS). Ett genomsnittligt värde av smärtans intensitet beräknades på 4 smärt-punkter enligt PSS och även ett genomsnittligt värde på hur smärtan stör vardagen i 7 specifika fall enligt PIS. Serumvärde av kreatinkinas (CK) och Q10 togs vid varje kontrolltillfälle. Resultat Av 120 patienter ingick 38 stycken med bekräftad myalgi i Q10-studien. Det visades ingen signifikant skillnad mellan grupperna för någon av variablerna efter 20 veckor. Serumhalten av Q10 ökade signifikant i behandlingsgruppen och i kontrollgruppen sjönk Q10-nivån signifikant (p < 0,05). Resultaten för PSS och PIS ökade i båda grupperna med en signifikant skillnad (p < 0,05), tabell VI. Tabell VI. Resultat för CK, Q10, PSS och PSI från behandlingsgrupp och kontrollgrupp vid studiestart och efter 20 veckor vid studiens slut. Variabel Behandlingsgrupp (n = 20) (600 mg Q10 + statin) Kontrollgrupp (n = 18) (placebo + statin) Studiestart Efter 20 veckor Studiestart Efter 20 veckor CK (µkat/l) 2,92 ± 2,09 2,94 ± 2,13 2,47 ± 1,26 3,16 ± 2,07 Q10 (µmol/l) 7,22 ± 2,22 28,86 ± 12,76* 7,22 ±1,66 4,44 ± 1,11* PSS (poäng) 0,0 ± 0,0 2,2 ± 2,3* 0,0 ± 0,0 1,7 ± 2,4* PIS (poäng) 0,0 ± 0,0 1,9 ± 2,4* 0,0 ± 0,0 1,4 ± 2,5* *P-värde baserad på förändring av mätvärden i samma grupp, p < 0,05. Resultaten presenteras som medelvärde ± Standard Error of the Mean (SEM). 18

Studie 2. Coenzyme Q10 Supplementation Decreases Statin-Related Mild-to- Moderate Muscle Symptoms: A Randomized Clinical Study (35) Syfte Syftet var att undersöka om ett supplement med Q10 minskar symptomen hos patienter med milda till måttliga muskelsymptom vid statinbehandling. Studiedesign Till studien rekryterades 50 patienter, män och kvinnor mellan 40-65 år med konstaterade milda till måttliga myopatiska symptom. Av de rekryterade intog 19 statiner som primärprevention och 31 patienter intog statiner som sekundärprevention. Deltagarna skulle i 6 månader ha intagit statiner och även haft muskelsymtom kopplade till statiner lika länge. Innan studiestart gjordes följande för att minska symtomen och för att säkerhetsställa att muskelsymtomen var orsakade av statin-behandlingen: statinerna sattes ut efter en gradvis dos-minskning för att sedan återinsättas till en annan sorts statin. Hos deltagare vars symtom kom tillbaka efter återinsättningen eller vid byte med annan statin konstaterades SIM. För att utesluta neurologiska eller ortopediska skäl till smärtan undersöktes deltagarna av en ortoped och av en neurolog. Patienterna randomiserades därefter antingen till behandlingsgruppen (50 mg vattenlösligt Q10 2 gånger dagligen) eller kontrollgruppen (placebo 2 gånger dagligen) i 30 dagar utan något avbrott i statinbehandlingen. Vid studiens start och efter 30 dagar utvärderades myopatisymptom enligt BPI-formuläret. Även CK i serum analyserades. Resultat Efter 30 dagar visades en signifikant skillnad i PSS- och PIS-poäng mellan behandlingsgruppen och kontrollgruppen (p < 0,05). Smärtan minskade hos 75 % av patienterna. I behandlingsgruppen visades en signifikant minskning i PIS- och PSS- poäng vid studiens slut (p < 0,001), tabell VII. I kontrollgruppen erhölls ingen signifikant förändring varken vid mätning av PSS eller PIS efter studiens slut. Ett supplement av Q10 i 30 dagar påverkade heller inte serumvärdet av CK. 19

Tabell VII. Serumvärde av CK samt mätvärden av PSS och PIS från behandlingsgrupp och kontrollgrupp vid studiestart och efter 4 veckor. Kontrollgruppens mätvärden är uträknade från figur 1A+1B i studien. Variabel Behandlingsgrupp (n = 25) Kontrollgrupp (n =25) p-värde* (100 mg Q10 + statin) (placebo + statin) Studiestart 4 veckor Studiestart 4 veckor PSS (poäng) 3,9 ± 0,4 2,9 ± 0,4 a 3,6 ± 0,4 3,2 ± 0,4 < 0,05 PIS (poäng) 4,0 ± 0,4 2,6 ± 0,4 a 3,6 ± 0,4 3,4 ± 0,4 < 0,05 CK (µkat/l) 2,7 ± 0,4 3,1 ± 0,5 2,6 ± 0,4 2,9 ±0,6 - * = skillnad i mätvärden mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp. a = förändring i mätvärden inom samma grupp, p < 0,001. Resultaten presenteras som medelvärde ± SEM. Studie 3. Coenzyme Q 10 and selenium in statin-associated myopathy treatment (36). Syfte Syftet var att granska om ett tillskott av Q10 och selen påvisar någon fördelaktig effekt vid SIM. Studiedesign Studien är en pilotstudie. Under två år screenades 1142 patienter under en pågående statinbehandling. Därefter randomiserades 60 personer med SIM vidare i 4 grupper där 2 av dessa är behandlingsgruppen (200 mg Q10 + placebo 1 gång dagligen) och kontrollgruppen (placebo 1 gång dagligen). I serumprover mättes Q10 och CK hos alla deltagare vid studiestart och efter 4 och 12 veckor. För bedömning av SIM användes VAS där 4 muskelsymptom bedömdes; muskelsmärta, muskelsvaghet, trötthet och muskelkramper. Vid mycket svår muskelsmärta, muskelsvaghet, trötthet eller muskelkramper gavs det 10 poäng och 0 poäng gavs vid inga symptom alls. Mätning av VAS utfördes samtidigt då serumprover togs. Resultat Efter studiens slut reducerades symtom av SIM signifikant i behandlingsgruppen (p < 0,01), tabell VIII. I samma grupp ökade plasmanivåerna signifikant av Q10 (p = 0,001). Mellan grupperna visades signifikanta reduceringar i muskelsmärta (p < 0,001), muskelsvaghet (p = 0,011), muskeltrötthet (p = 0,005) och muskelkramp (p = 0,024). Det var 5 av 22 patienter som inte upplevde någon minskad muskel- 20

smärta i behandlingsgruppen. Alla kände att tröttheten försvann och bara 2 av 13 patienter kände ingen förändring av muskelkramp. Vid muskelsvaghet var det alla utom 1 som kände en förbättring. Plasmanivåerna av CK visade inga signifikanta förändringar. Tabell VIII. Mätresultat av VAS baserade på 4 smärtupplevelser vid studiestart och efter 12 veckor hos kontrollgrupp och behandlingsgrupp. Även resultat av Q10- och CK- serumvärde visas. Variabler Behandlingsgrupp Kontrollgrupp p-värde* (200 mg Q10 + statin) (placebo + statin) (n) Studiestart 12 veckor (n) Studiestart 12 veckor Muskelsvaghet 13 7,0 ± 1,63 2,8 ± 2,34 b 7 6,14 ±1,35 5,3 ± 1,7 0,011 Muskelsmärta 22 6,7 ± 1,75 3,2 ± 2,1 b 18 5,3 ± 1,60 5,2 ± 1,5 < 0,001 Trötthet 10 6,7 ± 1,34 1,2 ± 1,32 b 12 6,5 ± 1,52 4,5 ± 2,37 0,005 Muskelkramp 13 5,3 ± 2,06 1,86 ± 2,42 b 5 5,43 ± 1,4 5,86 ± 1,57 0,024 Q10 (µmol/l) 34 0,8 ± 0,39 3,31 ± 1,72 a 26 0,74 ± 0,31 0,68 ± 0,31 - CK (µkat/l) 34 3,5 ± 2,96 3,1 ± 4,77 26 2,20 ± 1,21 2,15 ± 0,98 - * = skillnad i mätvärden mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp. a + b = förändring i mätvärden inom samma grupp, a p<0,001, b p<0,01. Resultaten presenteras som medelvärde ± SEM. Studie 4. Effect of Coenzyme Q10 Supplementation on Statin-Induced Myalgias (37). Syfte I den här studien utvärderas det om ett supplement av Q10 har någon effekt på myalgi orsakad av statiner. Studiedesign Till studien rekryterades 76 deltagare. Dessa randomiserades till 2 grupper, varvid behandlingsgruppen fick 60 mg Q10 2 gånger dagligen och kontrollgruppen fick placebo 2 gånger dagligen i 12 veckor. Studiens inklusionskriterier var att deltagarna skulle behandlas med statiner och de skulle ha myalgi i 2 eller fler extremiteter. Vid säkerställande av SIM skulle smärtan dessutom ha infunnit sig inom 60 dagar från statin-behandlingens början eller vid en ökning av dos och därefter varit ihållande i mer än 2 veckor. SF-MPQ-frågeformuläret och VAS mättes vid studiestart, efter 4 veckor, 8 veckor och 12 veckor. 21

Resultat Av 76 patienter fullföljde 53 stycken studien fullt ut. Medelvärdet för VAS visade 6 cm i båda grupperna vid studiestart. Efter 4 veckor visades en signifikant minskning av VAS till ett medelvärde på 4 cm (p < 0,01) i båda grupperna. Vid studiens slut visades dock ingen signifikant skillnad av VAS mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp, se tabell IX. Resultatet av SF-MPQ mätt i total smärta, sensorisk smärta och affektiv smärta visade en signifikant minskning efter 4 veckor (p < 0,05), se tabell X. Dock förelåg det ingen signifikant skillnad grupperna emellan vid mätning av medelvärdet för VAS eller SF-MPQ efter 8 eller 12 veckor, figur 6. Tabell IX. VAS mätresultat vid studiestart, efter 4 veckor, 8 veckor och efter 12 veckor från behandlingsgrupp och kontrollgrupp. Period Behandlingsgrupp Kontrollgrupp p-värde* (120 mg Q10 + statin) (placebo + statin) (n) Medelvärde (cm) (n) Medelvärde (cm) Studiestart 40 6,0 ± 2,2 36 5,9 ± 2,0 0,94 4 veckor 34 3,9 ± 2,2 a 32 4,0 ± 2,2 a 0,97 8 veckor 31 3,8 ± 2,2 30 3,8 ± 2,7 0,96 12 veckor 27 3,2 ± 2,3 26 3,1 ± 2,2 0,94 * = skillnad i mätvärden mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp. a = förändring i mätvärden inom samma grupp, p<0,01. Resultaten presenteras som medelvärde ± SD. Tabell X. Mätresultat av SF-MPQ vid studiestart, efter 4 veckor, 8 veckor och 12 veckor. Behandlingsgruppen = A, Kontrollgruppen = B. Total smärta (medelvärde) Sensorisk smärta (medelvärde) Affektiv smärta (medelvärde) A B p-värde* A B p-värde* A B p-värde* Studiestart 12 14-10 11,5-2,5 2 - (n = 40) 4 veckor 7, 9 a 0,39 6,5 a 7,5 a 0,34 1 a 1 a 0,81 (n = 34) 5 a 8 veckor 4 7 0,27 4 4,5 0,52 0 1 0,06 (n = 31) 12 veckor (n = 27) 5 4 0,57 3 4 0,24 0 0 0,37 * = skillnad i mätvärden mellan behandlingsgrupp (A) och kontrollgrupp (B). a = förändring i mätvärden inom samma grupp, p < 0,05. Resultaten presenteras som medianvärde. 22

Studie 5. Effect of Coenzyme Q 10 Supplementation on Simvastatin-Induced Myalgia (38). Syfte Studiens syfte var att fastställa om ett supplement med Q10 kan förbättra toleransen av statiner och reducera symtomen hos patienter med statininducerad myalgi. Studiedesign Studien är en pilotstudie där 44 myalgidrabbade patienter ingick under 12 veckor. Patienterna utförde först 2 veckors washout med undantag för de 4 patienter vilka intog ezetimib. Ezetimib påverkar inte kolesterolsyntesen, den är ett kolesterolsänkande läkemedel vilken endast hindrar kolesterolupptag i tarmen. Därefter randomiserades de till behandlingsgruppen (200 mg Q10 dagligen) eller till kontrollgruppen (placebo i gång dagligen). Båda grupper intog simvastatin varje dag under studiens gång. De första 4 veckorna intogs 10 mg simvastatin dagligen. De nästa 4 veckorna dubblades dosen till 20 mg simvastatin dagligen. De sista 4 veckorna dubblades dosen ytterligare till 40 mg simvastatin dagligen. Patienter vilka upplevde signifikant myalgi reducerade dosen av simvastatin. Serumprov på CK och Q10 togs vid varje besök och smärtan bedömdes dagligen enligt VAS där smärtans intensitet betygsattes mellan 0 mm 100 mm. Resultat Resultatet av VAS visade en signifikant ökning av myalgi efter 12 veckor i båda grupperna (p < 0,001), dock visades ingen skillnad grupperna emellan, se tabell XI. Q10-nivåerna ökade signifikant i behandlingsgruppen (p < 0,001) och minskade signifikant i kontrollgruppen (p < 0,001). Q10-nivåerna visade även en signifikant skillnad mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp (p < 0,001). Provresultat av CK visade efter studiens slut ingen signifikant förbättring mellan grupperna. Däremot i kontrollgruppen indikerades en signifikant ökning av CK i serum efter studiens slut (p < 0,05). 23

Tabell XI. Medianvärden presenterade från behandlingsgrupp och kontrollgrupp för VAS-förändring, serumnivå av Q10 och CK vid myalgi efter studiens slut jämfört med startvärde. Lägsta och högsta värdet visas inom parantes. Variabel ΔVAS (mm) ΔQ10 i plasma (µmol/l) ΔCK i plasma (µkat/l) Behandlingsgrupp (n = 22) (200 mg Q10 + statin) Kontrollgrupp (n = 22) (placebo + statin) 6,0 (2,1-8,8) a 2,3 (0-12,8) a 0,63 p-värde* 1,7 (0,3-2,2) a 0,5 ( 0,6)-( 0,3) a < 0,001 0,29 ( 0,26)- 0,78) 0,32 ( 0,05)-0,48) b 0,85 Δ= förändringen av värdet efter 12 veckor. Resultatet presenteras som medianvärdet. * = skillnaden mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp med Mann Whitney U test. a + b = jämförelse av förändring inom gruppen med Wilcoxon s signed rank test, a p < 0,001, b p < 0,05. Studie 6. Effect of Coenzyme Q10 on Myopathic Symptoms in Patients Treated With Statins (39). Syfte Studiens syfte var att utvärdera om ett Q10-tillskott kan minska smärtan vid myopati under statinbehandling. Studiedesign I studien deltog 32 statinbehandlande patienter med ingen annan identifierbar orsak till myopati än statinbehandling. Patienterna randomiserades till antingen 100 mg Q10 (gelkapsel) dagligen eller 400 IU vitamin E (gelkapsel) dagligen under 30 dagar. Vitamin E valdes för att utvärdera Q10 antioxiderande effekt, då även vitamin E är en antioxidant och den liknar dessutom Q10 i strukturen. Smärtan utvärderades med hjälp av BPI SF (PSS, PIS) och serumprov på CK togs, före och efter studiestart. Resultat Vid studiens slut efter 30 dagar visades det signifikanta reduceringar av PSS (p < 0,001) och PIS (p < 0,02) hos 16 av 18 deltagare i behandlingsgruppen, tabell XII. I kontrollgruppen sågs inga signifikanta skillnader av PSS eller PIS, bara 3 av 14 deltagare upplevde en smärtlindring. Vid jämförelse mellan grupperna visades en signi- 24

fikant skillnad av PSS (p < 0,001), dock visades ingen signifikant skillnad av PIS. Resultatet av CK i serum påvisar heller ingen signifikant skillnad vid studiens slut. Tabell XII. Resultat av CK-, PSS- och PIS-mätvärden från behandlingsgrupp och kontrollgrupp. Variabel Behandlingsgrupp (n = 18) (100 mg Q10 + statin) Kontrollgrupp (n = 14) (400 IU vit E + statin) p-värde* Studiestart 4 veckor Studiestart 4 veckor PSS (poäng) 5,00 ± 0,34 2,97 ± 0,48 a 4,39 ± 0,60 4,37 ± 0,68 < 0,001 PIS (poäng) 4,31 ± 0,50 2,82 ± 0,61 b 4,74 ± 0,52 4,25 ± 0,70 - CK (µkat/l) 2,67 ± 2,09 2,19 ± 0,26 1,75 ± 0,24 2,26 ± 0,63 - * = skillnad mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp. a + b = förändring av mätvärden inom samma grupp, a p<0,001, b p<0,02. Värdet anges som medelvärdet ± SEM. 25

DISKUSSION Statiner är mycket potenta läkemedel vid både primär och sekundär kardiovaskulär sjukdom. De är dock inte helt biverkningsfria. En av de vanligaste biverkningarna vid statinbehandling är muskelbesvär och hur omfattande de blir skiljer sig åt och beror både på patientens metabolism och på vilken dos de tar. Statiner är inte bara kolesterolsänkande utan reducerar även andra slutprodukter i mevalonat vägen, exempelvis Q10 (11). Q10 är ett essentiellt ämne som är viktigt vid elektrontransporten i mitokondrien. I en studie visas att lägre halter av Q10 orsakade av statiner ökar inflammatoriska markörer och ger även oxidativ skada. I samma studie påstås det att ett tillskott av Q10 under statinbehandling kan skydda muskelceller mot myopati (16). Syftet med litteraturstudien var att med hjälp av data ur vetenskapliga publikationer undersöka vilken effekt ett supplement med Q10 har på smärtan vid SIM. I studien redovisas resultat av 6 dubbelblinda, randomiserande och placebokontrollerade studier, förutom studie 6 vilken inte var placebokontrollerad (39). Patienterna i denna litteraturstudie intog statiner hela tiden förutom vid washout-perioden. De studier där inga signifikanta reduceringar av SIM kunde mätas var de studier där störst antal deltagare intog simvastatin. I den här studien antas Q10 därför ha minst effekt på SIM vid simvastatinbehandling jämfört med annan statinbehandling. De olika resultaten från studierna kan bero på att patienterna fick olika doser av olika sorters statiner och olika dos av Q10. Det är möjligt att SIM skulle kunna relateras till en annan brist i mevalonat vägen innan syntesen av Q10 sker, exempelvis brist av farnesylpyrofosfat eller geranylpyrofosfat. Är det exempelvis bristen av farnesylpyrofosfat som orsakar SIM spelar ett tillskott av Q10 inte någon roll då dess syntes sker längre ner den mevalonata vägen. Det skulle förklara Q10 obetydliga effekt vid SIM i vissa av dessa studier. Studie 1 (34). I denna crossover studie undersöks det hur effektivt Q10 påverkar SIM. Innan behandlingen med Q10 började utfördes en bekräftelsefas av SIM (med simvastatin) där 120 personer deltog. Patienter vilka fick simvastatin första omgången i bekräftelsefasen var mer benägna att utveckla myopati. Av 64 patienter utvecklade 28 (44 %) myalgi i första omgången mot 15 av 56 (27 %) i andra omgången. Skillnaden kan tolkas som att det tar längre tid än 4 veckor att bli symptomfri från biverkningar vid simvastatinbehandling. Ifrån de 120 patienter vilka ingick i bekräftelsefasen konstaterades SIM endast hos 1/3 av dem. Dessa gick sedan vidare till Q10-studien. Forskarna i studien menar att p.g.a. det låga antalet var det svårt att utvärdera möjliga terapier vid SIM. Att antalet slutliga SIM-patienter utgjorde endast 1/3 av de 120 från start kan bero på den låga dosen av statiner som intogs, 20 mg simvastatin dagligen. I en studie där Q10 nivåer i skelettmuskulatur mättes under statinbehandling visas ingen reducering av Q10 vid en dos på 20 mg simvastatin. 26

Resultatet var detsamma efter både 4 och 8 veckor (40). Att statiners påverkan på skelettmuskulatur är dosberoende styrker en annan studie där Q10-nivåerna sänktes med 1/3 efter en dos på 40 mg simvastatin under 8 veckor (41). Q10 är viktig vid elektrontransporten i mitokondrien. Att lägre halter av Q10 orsakade av statiner ökar inflammatoriska markörer och även ger oxidativ skada styrks av en studie. Det påstås i samma studie att ett tillskott av Q10 under statinbehandling kan skydda muskelceller mot myopati (16). Trots denna teori visade resultatet i denna studie att ett supplement med Q10 inte har någon effekt på SIM då PSS och PSI ökade även då patienter intog 600 mg Q10 en gång per dag. Detta resultat måste tyda på ännu okända skademekanismer vid SIM där Q10 inte har någon betydelsefull roll. Studie 2 (35). I denna studie mäts effekten av Q10 vid milda till måttliga muskelsymptom vid statinbehandling. I studien definieras milda till måttliga symptom av SIM med ett mätvärde mellan 2-6 poäng för PIS och PSS. Resultatet visade att med tillskott av Q10 reducerades smärtan hos 75 % av patienterna. PSS och PIS signifikanta minskningar mellan grupperna var 33,1 % (PSS) och 40,5 % (PIS). Q10 intogs 2 gånger dagligen (50 mg vattenlösligt). Vattenlösligt Q10 kan underlätta absorptionen. Denna teori stöds av studier där det visas att vattenlösliga och solubiliserade formuleringar av Q10 ger bättre biotillgänglighet p.g.a. att Q10 är lipofil i struktur och olöslig i vatten (5, 6, 42). I denna studie mäts inga Q10-nivåer vilket gör det svårt att relatera smärtreduceringarna till Q10-tillskottet. Forskarna i studien menar att de inte mäter Q10 nivåer p.g.a. att de fokuserar mer på Q10 kliniska effekt än på den mekanistiska. Negativt med studien var att det heller inte redovisas några mätvärden för PIS och PSS eller CK i text för kontrollgruppen. Studie 3 (36). I denna studie mäts effekten av Q10 och selen vid SIM. Det är en pilotstudie där 60 deltagare med SIM delas in i 4 grupper. Då endast effekten av Q10 studeras i denna litteraturstudie valdes två av de 4 grupperna, behandlingsgruppen (200 mg Q10 + placebo/ dag) och kontrollgruppen (placebo + placebo/dag). I studien ingår fler kvinnor än män i båda grupperna, förmodligen för att kvinnor tolererar statiner sämre och får muskelbiverkningar mycket lättare vilket styrks i flera studier (12, 43). Smärtan bedömdes med VAS baserad på 4 smärtupplevelser. Efter studiens slut (12 veckor), visade resultatet en signifikant reducering i alla 4 smärtupplevelser (p < 0,001). Q10 i serum ökade signifikant i behandlingsgruppen (p < 0,001), men inte i kontrollgruppen. Detta resultat kan bekräftas från en studie där det påstås att ett Q10 supplementet har effekt på smärtupplevelser vid SIM (16). SIM ger oftast systemiska effekter (syre och näringsbrist) och kan direkt skada olika muskelorganeller (21). I denna studie visade Q10 ha en effekt mot SIM. Att Q10 stärker cellmembran, motverkar fria syreradikaler i mitokondrierna och cellmembranen och gör cellerna mer tåliga och motståndskraftiga kan bekräftas av flera författare (2, 17). Trots en reducering av muskelsymptom i samband med höjda Q10-nivåer vid statinbehandling går det inte att med säkerhet koppla låga nivåer av Q10 med SIM. Detta stöds av en artikel där resultatet visade att låga Q10-nivåer i serum inte kan användas 27