VATS lobektomi vid lungcancer stadium I femårsöverlevnad, livskvalitet, postoperativ smärta och skulderfunktion

Transkript

1 VATS lobektomi vid lungcancer stadium I femårsöverlevnad, livskvalitet, postoperativ smärta och skulderfunktion HTA-rapport 2014:10 (korrigerad) Metodrådet - HTA-grupp: Per Bergman Karl Gustaf Kölbeck Luigi De Petris Projektledning inom Metodrådet: Claes Lennmarken,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Elisabeth Persson Jonas Hermansson Ansvarig: Elisabeth Persson

2 HTA-grupp: Per Bergman Karl Gustaf Kölbeck Luigi De Petris Projektledning inom Metodrådet: Claes Lennmarken Elisabeth Person Jonas Hermansson Ansvarig: Elisabeth Persson ISBN

3 Health Technology Assessment, HTA HTA är en systematisk granskning av den vetenskapliga dokumentationen för en metod eller teknologi inom hälso- och sjukvården. Avsikten med ett HTA-projekt är att värdera en viss teknik eller metod avseende: effekten i form av patientnytta och risker, etiska aspekter, organisatoriska aspekter, kostnader och kostnadseffektivitet. Metodrådet, Stockholms läns landsting Gotland använder sig av det internationellt utarbetade GRADE-systemet för att gradera evidensstyrkan i det sammanlagda vetenskapliga underlaget för slutsatsen avseende en viss fråga. Evidensstyrkan graderas i fyra olika nivåer. GRADE Starkt vetenskapligt underlag Måttligt starkt vetenskapligt underlag Begränsat vetenskapligt underlag Det är mycket osannolikt att ytterligare forskning kommer att ändra nuvarande estimat av metodens effekt Det är sannolikt att ytterligare forskning kan ändra nuvarande effekt estimat Det är mycket sannolikt att ytterligare forskning kan ändra nuvarande effekt estimat Otillräckligt vetenskapligt underlag Alla estimat av effekterna är mycket osäkra Enligt SBU [1] kan evidensstyrkan tolkas enligt följande: GRADE och GRADE innebär att det vetenskapliga underlaget är gott och motiverar sannolikt att metoden tillämpas under förutsättning att den ekonomiska, etiska och sociala analysen ger stöd för metoden, GRADE kan motivera att metoden används under förutsättning att den uppfyller andra krav på acceptabel balans mellan risk och nytta, kostnadseffektivitet och är etiskt acceptabel, GRADE indikerar behov av mer forskning. HTA-rapporten ger inga råd utan är ett underlag för beslutsfattande. Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 1

4 Innehållsförteckning Innehållsförteckning... 2 Sammanfattning... 3 Bakgrund... 5 Ekonomi... 6 Fråga för det aktuella projektet... 6 HTA processen... 7 Kvalitetsbedömning... 7 Evidensgradering Pågående studier Etiska aspekter Summary in English Table 1 - Included articles Table 2 Excluded articles Appendix Appendix Referenser Illustration över HTA-flödet Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

5 Sammanfattning Resulterar VATS ( video assisted thoracoscopic surgery )-lobektomi vid ickesmåcellig lungcancer, stadium I, i bättre femårsöverlevnad, bättre livskvalitet, mindre smärtor och bättre skulderfunktion jämfört med öppen thorakotomi (OT)? Utvärderingen har gjorts efter förfrågan av överläkare Per Bergman, Thoraxkirurgiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset. Lobektomi har vanligen utförts som OT men VATS har successivt introducerats som alternativ operationsteknik. Vid systematisk litteratursökning identifierades 849 artiklar. Efter att dubletter och studier som inte stämde med PICO eller inklusionskriterierna sorterats bort återstod 20 publikationer för HTA gruppen för genomgång i fulltext; sju metaanalyser samt fem artiklar från 2013 rörande femårsöverlevnad samt åtta artiklar rörande livskvalitet, smärta och skulderfunktion. Gällande femårsöverlevnad bedömdes två observationsstudier från En selektionsbias till förmån för VATS förelåg. Resultatet av den senast publicerade metaanalysen från 2013 hade samma begränsningar. Frågan kunde därför inte besvaras. Ingen studie identifierades där livskvalitet var utvärderad på ett tillfredsställande sätt. För smärta evidensgraderades två observationsstudier av medelhög kvalitet. VATS-opererade patienter hade i de två studierna statistiskt signifikant mindre smärta mätt vid dag sju respektive dag 90 postoperativt. Analgetikabehovet var också statistiskt signifikant lägre. I ett kliniskt perspektiv var de redovisade smärtnivåerna låga och skillnaderna mellan grupperna små. I en retrospektiv enkätundersökning ett till tre år efter thoraxkirurgin förelåg smärttillstånd i thorax hos 25 % i VATS gruppen och 33 % i OT gruppen. Av denna studie framgår att smärtbesvär är ett problem för såväl VATS som OT opererade patienter. Utvärdering av postoperativ skulderfunktion fanns redovisat endast i en studie där skulderfunktonen ingick som en del i skattning av activity of daily life. Slutsatser: Det finns ett begränsat vetenskapligt underlag enligt GRADE ( ) för att det är mindre postoperativa smärtor under den första tremånadersperioden efter VATS jämfört med OT. Frågorna om det föreligger en bättre femårsöverlevnad, bättre livskvalitet, mindre smärta ett till tre år postoperativt och bättre skulderfunktion efter VATS jämfört med efter OT går inte att besvara. Evidensen bedömdes enligt GRADE som otillräcklig ( ). Kommittén för kunskapsstyrning (KUST) har vid per capsulam beslut i juni 2014 beslutat att rekommendera fortsatt klinisk verksamhet med VATS då den postoperativa smärtan under den första tremånadersperioden är mindre. Samtidig jämförande klinisk utvärdering av öppen thorakotomi och VATS är angelägen. Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 3

6 Frågan ställdes av Överläkare Per Bergman, Thoraxkirurgiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset och har förankrats i Specialitetsrådet för kirurgi. Medverkande i HTA-gruppen Per Bergman, med. dr, överläkare, Thoraxkirurgiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset Karl Gustaf Kölbeck, med. dr, överläkare, sektionschef, Lungmedicinska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset Luigi De Petris, med. dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Karolinska universitetssjukhuset. Granskare Ulf Hermansson, överläkare, Thorax-kärlkliniken, Universitetssjukhuset, Linköping Annelie Behndig, med. dr, överläkare, Lungsektionen, Medicincentrum, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå. Projektledare lungcancer, Regionalt Cancercentrum-norr. Metodrådets projektledning Claes Lennmarken, docent, medicinsk rådgivare Elisabeth Persson, docent, medicinsk rådgivare, ansvarig Jonas Hermansson, fil.lic., statistik/hälsoekonomi Natalia Berg, informationsspecialist, Karolinska Universitetssjukhuset Christina Lindberg, informationsspecialist, Södersjukhuset. Jävsdeklaration Samtliga deltagarna i projektet har förnekat förekomsten av intressekonflikter. Adress Stöd för evidensbaserad medicin, Metodrådet, Box Stockholm e-post: elisabeth.persson@sll.se 4 Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

7 Bakgrund Lungcancer är den vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i Sverige. Det diagnosticeras omkring nya fall per år. Under det senaste decenniet har incidensen varit oförändrad hos män men har successivt ökat bland kvinnor. Medianåldern för patienter är knappt 71 år vid diagnos [2]. Lungcancer kan histopatologiskt indelas i två huvudgrupper, icke-småcellig lungcancer (nonsmall cell lung cancer, NSCLC, 85 %) respektive småcellig (SCLC, 15 %). Småcellig lungcancer är en aggressiv sjukdom där kirurgisk behandling mer sällan är indicerad. Adenocarinom är den vanligaste förekommande ickesmåcelliga lungcancern. Behandlingstrategin för NSCLC baseras på klinisk utredning och stadieindelning enligt TNM (tumor, node, metastasis) som görs både pre- och postoperativt [3]. Tidigt stadium motsvarar stadium I, II samt enstaka fall med IIIA med lokaliserad tumör utan spridning eller spridning endast till lymfkörtlar på samma sida som tumören och representerar cirka 25 % av all lungcancer. Behandlingen är framför allt kirurgisk, i vissa fall med tillägg av postoperativ kemoterapi. När ålder och komplicerande sjukdomar omöjliggör kirurgisk behandling kan stereotaktisk strålkirurgi vara indicerad och framgångsrik enligt preliminära resultat[4]. Lokalt avancerad NSCLC omfattar majoriteten av stadium IIIA och B. Dessa representerar cirka 25 % av all lungcancer. Tumörerna har spridit sig till mediastinala lymfkörtlar eller infiltrerar lokalt. Behandlingen är en kombination av kemoterapi och strålning. Kirurgi är sällan indicerad. Avancerad NSCLC motsvarande stadium IV representerar cirka 50 % av all lungcancer. Vid diagnos har tumören redan metastaserat. Behandlingen är palliativ med kemoterapi eller annan tumörspecifik behandling. Av de patienter som opereras för lungcancer i tidigt stadium lever 57 % efter fem år (2011) enligt enligt Nationella lungcancerregistret [2]. Därför är, förutom överlevnad, postoperativt funktionsstatus av stor betydelse. Operationstekniker Vid operation av tidig primär NSCLC stadium I görs företrädesvis lobektomi för att uppnå radikalitet.vid perifert belägen tumör och nedsatt lungfunktion kan även segmentektomi vara ett adekvat alternativ. Vid öppen thorakotomi (open thoracotomy, OT) används en postero- eller anterolateral incision på cm. Snittet läggs vanligen mellan 5:e och 6:e revbenet. Enligt läroboken Operatve Thoracic Surgery (eds Kaiser & Jamieson) [5] innebär det att man delar latissimus dorsi-muskulaturen men försöker spara serratusmuskeln som styr axelns positionering. Andra varianter av muskelsparande thorakotomier förekommer också. Självhållande hakar används för att vidga operationssåret för optimal åtkomlighet. Vid ingreppet används suturmaskiner och agraffer (staples). Vid VATS (video assisted thoracoscopic surgery) anläggs vanligen två centimeterlånga incisioner samt en 4-6 cm lång incision framför kanten på latissimus dorsi muskulaturen mellan 4:e och 5:e revbenet. Två av portarna är avsedda för kirurgiska instrument, den tredje porten används för optik. Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 5

8 Portfunktionen alterneras efter behov. Via ett optiskt instrument (thorakoskop) inspekteras thoraxkaviteten för att klarlägga om VATS- intervention är möjlig. Under optisk monitorering utförs lobektomin med väsentligen samma teknik och liknande instrumentarier som vid OT. Självhållande hakar behöver dock inte användas. Avslutningsvis utförs vid båda operationsteknikerna en systematisk lymfkörtelsampling från minst tre lymfkörtelstationer. Erfarenhetsmässigt innebär ett stort thorakalt operationssnitt att muskler och nerver skadas. Problem efter OT förekommer i form av långvariga smärtillstånd i bröstkorg samt funktionsnedsättning i axel och skuldra, inte minst beroende på peroperativt uppkomna frakturer eller sprickor i revbenen, vilket inte är ovanligt. Självhållande hakar som används vid OT ökar risken för skador i thoraxväggen. Postoperativ smärta är vanlig och kan ibland kvarstå under lång tid. Ofta finns ett neurogent inslag vilket minskar effekten av smärtlindrande läkemedel. Nedsatt rörlighet i axelled/rygg/bröstkorg på den opererade sidan är vanligt. Såväl smärta som nedsatt rörlighet påverkar den fysiska arbetsförmågan, dagliga aktiviteter och livskvalitet. Ett kortare operationssnitt liksom undvikande av självhållande hakar har potential att minska dessa problem. Utfallet efter VATS beträffande ovanstående postoperativa problem är inte klarlagt. Ekonomi Vid thoraxkliniken, Karolinska universitetssjukhuset har en kostnadsanalys av 35 konsekutiva patienter som opererats med VATS-teknik under jämförts med lika många patienter som opererats med OT. Kostnaden per patient (median) har för VATS-opererade patienter beräknats till SEK. Motsvarande kostnad för patienter som opererades med OT var SEK. Skillnaden i pris berodde väsentligen på att agreffer (staples) för VATS-kirurgi är betingar ett högre pris. Kostnaden för postoperativ vård på rehabiliteringsklinik inom Stockholms läns landsting betingar ett enhetspris på för samtliga patienter vilket inte återspeglar den reella kostnaden eller det faktiska rehabiliteringsbehovet för dessa patienter. Fråga för det aktuella projektet Resulterar VATS-lobektomi vid lungcancer stadium I i bättre femårsöverlevnad, bättre livskvalitet, mindre smärtor och bättre skulderfunktion jämfört med öppen thorakotomi (OT)? För att utreda möjliga fördelar med VATS formulerades följande PICO: PICO (Patients, Intervention, Control, Outcome) Patients: Patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC), stadium I Intervention: VATS-lobektomi Control: OT-lobektomi Outcome: 1) femårsöverlevnad 2) livskvalitet 3) smärta 4) skulderfunktion 6 Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

9 HTA processen Aktuell fråga ställdes till Metodrådet av överläkare Per Bergman och förankrades i Specialitetsrådet för kirurgi. En HTA grupp utsågs. Ett PICO formulerades och en systematisk litteratursökning gjordes av två informationsspecialister gällande publikationer från 2000 till och med september Sökning gjordes i databaserna PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane, CINAHL samt PEDRO. Sökningen inkluderade enbart artiklar i refereegranskade tidsskrifter. Sammanlagt identifierades 849 artiklar. Efter att dubletter från olika databaser sorterats bort återstod 533 referenser för genomgång av abstracts. Informationsspecialisterna sorterade bort 486 referenser på grund av att de enligt abstract inte stämde med PICO eller inklusionskriterierna. Efter genomgång av de återstående 47 studierna i fulltext exkluderades 28 av samma skäl. För HTA gruppen återstod 19 artiklar för genomgång i fulltext; fem artiklar från 2013 rörande femårsöverlevnad, åtta artiklar rörande smärta, skulderfunktion och livskvalitet samt sex metaanalyser. Se Appendix 1 och 2. Gällande femårsöverlevnad har ett stort antal artiklar med relativt få patienter och tydlig selektionsbias publicerats sedan slutet av 1990-talet. Sex olika sammanställningar av artiklar från den perioden har gjorts i form av metaanalyser. Under 2013 har tre observationsstudier med fler patienter och längre uppföljningstid publicerats [6-8]. Vi valde därför att bedöma dessa artiklar samt den senast publicerade metaanalysen vars litteratursökning rörande femårsöverlevnad avslutades i januari 2013 [9]. Beträffande övriga frågeställningar har samtliga publikationer över tid tagits med. En HTA-grupp etablerades och gruppen har träffats vid fem tillfällen. En preliminär rapport har tagits fram och slutsatser har diskuterats vid möten mellan Metodrådet och HTA-gruppen. Konsensus har uppnåtts vid samtliga bedömningar. Rapporten har därefter granskats av två oberoende experter samt kvalitetssäkrats i Metodrådets Kvalitetsråd-HTA. Kvalitetsbedömning Med stöd av SBU mallar [1] bedömdes artiklarnas relevans. Därefter gjordes en kvalitetsbedömning till hög, medelhög eller låg kvalitet. Tretton studier samt en metaanalys inkluderades, se Tabell 1 och 2. Evidensgradering enligt GRADE systemet utfördes enbart gällande studier av hög eller medelhög kvalitet. Femårsöverlevnad Fem studier från 2013 rörande femårsöverlevnad bedömdes. Artikeln av Kim et al. [10] inkluderade patienter med överväxt i pleura och exkluderades liksom Yamashita et al. [11] som jämförde olika VATS tekniker. Av de tre kvarstående studierna bedömdes den retrospektiva observationsstudien av Zhong et al. [8] vara av låg kvalitet då det inte framgick av publikationen hur Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 7

10 patienterna valdes ut till respektive operationsmetod. Studien ingår inte i evidensgraderingen. Lee et al. [6] gjorde en retrospektiv registerstudie som bedömdes vara av medelhög kvalitet. I klinikens prospektiva databas utfördes en propensity score matchning som resulterade i två grupper med 208 patienter som opererades med VATS och lika många med OT. 188 respektive 187 patienter var i kliniskt stadium I i enlighet med PICO. Studien sträckte sig över 21 år och förändringar i rutiner med succesivt ökande andel VATS-operationer och förfinad teknik. Selektionsbias till förmån för VATS noterades då fler patienter i OT gruppen fick postoperativt ett högre patologiskt stadium som inte detekterats preoperativt. Overall survival i fem år var 76,5 % (95 % KI* 64,5 88,5 %) för VATS och 77,5 % (95 % KI 71,0 84,0 %) för OT patienter. Ingen statistisk säkerställd skillnad förelåg. En observationsstudie av Su et al. [7] som också bedömdes vara av medelhög kvalitet bygger på en randomiserad prospektiv multi-centerstudie av The American College of Surgeons Oncology Group [12]. Den genomfördes för att studera effekten av mediastinal lymfkörtelsampling respektive dissektion för överlevnad vid tidigt stadium NSCLC. Både OT och VATS accepterades som accessmetod, men allokeringen mellan dessa accessmetoder var inte randomiserad. I publikationen av Su et al. analyserades överlevnad och återfall hos patienter med tumörer i kliniskt stadium I. Över 90 % av patienterna i VATS gruppen var fullt aktiva utan begränsningar av sjukdomen mätt med ECOG/WHO performance score. Motsvarande siffra för OT gruppen var 71 %. En signifikant skillnad förelåg mellan grupperna för samtliga mätta funktionsnivåer (p=0,002) talande för en selektionsbias till förmån för VATS. I jämförelsen mellan VATS och OT gällande femårsöverlevnad förelåg ingen signifikant skillnad. Sex metaanalyser som redovisat femårsöverlevnad efter lobektomi har identifierats. Samtliga var av låg kvalitet. Tre av dessa Cheng et al., Li et al., Yan et al. [13-15] omfattade studier före 2007 medan metaanalyserna av Chen et al., Taiolo et al. samt Zang et al. [9, 16, 17] inkluderade artiklar till och med Samtliga metaanalyser omfattade delvis samma artiklar och redovisade liknande resultat. Här redovisas den senast publicerade metaanalysen av Chen et al. från 2013 [9]. Chen et al. omfattar 20 studier publicerade mellan Femårsöverlevnad redovisades i åtta studier, en pro- och sju retrospektiva, med totalt 2013 patienter. Det saknades förteckning över exkluderade artiklar samt redovisning av vissa patientkaraktäristika i inkluderade studier. VATS-ingrepp hade bättre överlevnad i fyra av studierna men i övriga fyra redovisades ingen skillnad. Konklusionen var att femårsöverlevnaden var signifikant bättre efter VATS-ingrepp, odds ratio 1,82 (95 % KI 1,43, 2,31; p<0,00001). Selektionsbias till förmån för VATS bedömdes föreligga i samtliga ingående studier. Tolkningen av dessa retrospektiva observationsstudiers resultat måste ske med försiktighet. Livskvalitet, smärta samt skulderfunktion Livskvalitet har diskuterats i tre studier av Aoki et al.[18], Sugiura et al. [19] Muraoka et al.[20]. Samtliga var av låg kvalitet varför dessa inte evidensgraderats. Någon studie rörande livskvalitet av medelhög eller hög kvalitet har inte identifierats. 8 Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

11 Fem artiklar identifierades i litteratursökningen rörande smärta och skulderfunktion. Av dessa exkluderades tre då de inte stämde men PICO [21-23]. *KI=konfidensintervall Ytterligare en artikel inkluderades efter genomgång av referenser [24]. En studie från Japan (Nomori et al.) [25] var retrospektiv och en studie från Kina (Pu et al.) [26] var prospektiv. Dessa två studier hade en uppföljning på 14 respektive 90 dagar. I en retrospektiva registerstudie av Wildgaard et al. utvärderades patienternas smärta ett till tre år postoperativt. Dessa tre artiklar evidensgraderades. Nomori et al. [25] inkluderade 38 patienter till VATS men fem konverterades till öppen thorakotomi varvid 33 kvarstod. Lika många köns- och åldersmatchade historiska kontroller från perioden närmast före VATS introduktion utgjorde kontrollgrupp. Samtliga patienter behandlades med epiduralt morfin de första tre dygnen postoperativt. Därefter administrades stolpiller indometacin vid behov på begäran. Man fann att VATS-opererade patienter hade signifikant mindre smärta mätt med visuell analogskala (VAS) tre gånger dagligen, dag ett till sju. Vid mätning dag 14 hade skillnaderna upphört (p=0,09). Man fann lägre analgetikabehov efter VATS mätt som antalet behövda dostillfällen de första sju dagarna postoperativt; 0,3 ± 0,9 vs 1,6 ± 2,0 (p< 0,001). Öppen kirurgi utfördes här med en limited anterior approach. I artikeln av Pu et al. [26] studerades 103 patienter som fördelades till VATS respektive OT enlig patientens och behandlande läkares val; 51 till VATS och 52 till OT. Detta innebär en selektionsbias. Smärta utvärderades med VAS preoperativt samt postoperativt dag (POD) ett, tre, sju, 30 och 90. Den var signifikant lägre med VATS vid POD sju, 30 och 90 (p<0.01). Postoperativt doserade patienterna själva sin smärtlindring med petidin intravenöst samt fick tillägg med intramuskulära injektioner av sjuksköterska. Behoven av analgetika för VATS-gruppen var signifikant lägre under vårdtiden (90,2 ±60,8 mg) jämfört med kontrollgruppen (119,2±70,8mg), p=0,028. Skulderbesvär utvärderades enligt en standardiserad mätmetod utarbetad av amerikanska skulder och armbågskirurger för skattning av activity of daily living (ADL) [27]. I mätmetoden ingår skattning av skulderfunktionen. Preoperativt var de summerade ADL värdena lika i de två grupperna. Vid mätning postoperativt dag sju, 30 och 90 var ADL värdena vid alla tillfällen statistiskt signifikant bättre i VATS-gruppen ( p< ). Wildgaard et al. [24] gjorde en retrospektiv enkätundersökning av ett prospektivt register över samtliga lungcancerpatienter som opererats via VATS eller OT (80 respektive 75 % lobektomier) under en treårsperiod i Danmark. Målsättningen vara att klargöra andelen patienter med post thoracotomy pain syndrome (PTPS). Uppföljningen gjordes vid ett tillfälle ett till tre år efter kirurgin och omfattade 546 patienter. PTPS förelåg hos 25 % i VATS gruppen och 33 % i OT gruppen. Förekomsten av moderat smärta i vila samt svår smärta vid aktivitet var lägre i VATS gruppen. Av denna studie framgår att smärtbesvär är ett problem för såväl VATS som OT opererade patienter. Studien beskriver ett tvärsnitt och ger ingen indikation gällande smärtutvecklingen över tid. Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 9

12 Evidensgradering 1. Resulterar VATS-lobectomi vid lungcancer i bättre femårsöverlevnad än OT? Frågan går inte att besvara Samtliga ingående studier uppvisade en tydlig selektionsbias till förmån för VATS. Det vetenskapliga underlaget bedömdes enligt GRADE som otillräckligt ( ). 2. Resulterar VATS-lobectomi vid lungcancer i bättre postoperativ livskvalitet jämfört med OT? Frågan går inte att besvara Livskvalitet är inte utvärderad på ett tillfredsställande sätt. Det vetenskapliga underlaget bedömdes som enligt GRADE otillräckligt. 3. Resulterar VATS-lobectomi vid lungcancer i mindre postoperativa smärtor jämfört med OT? a) under den första tremånadersperioden? Svaret på frågan är ja Det vetenskapliga underlaget bedömdes enligt GRADE som begränsat. b) under perioden upp till tre år postoperativt? Frågan går ej att besvara Studien av Wildgaard et al [12] påvisar ingen signifikant skillnad mellan VATS och OT. En stor andel i båda grupperna har post thoracotomy pain syndrome, 25 respektive 33 %. Det vetenskapliga underlaget bedömdes enligt GRADE som otillräckligt. 4. Resulterar VATS-lobectomi vid lungcancer i mindre skulderbesvär jämfört med OT? Frågan går inte att besvara Enbart en studie finns där skulderfunktionen ingår i summerade ADL värden. Det vetenskapliga underlaget bedömdes enligt GRADE som otillräckligt. Pågående studier Två studier som rör smärta och livskvalitet pågår i USA (New York) respektive Danmark (Odense). 10 Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

13 Etiska aspekter Den kliniska erfarenheten är att patienter opererade med VATS återhämtar sig betydligt snabbare efter ett skopiskt ingrepp jämfört med efter öppen kirurgi. Samma kliniska erfarenhet gäller för VATS opererade patienter. Detta har dock inte kunnat visas i de utvärderade artiklarna. Ett begränsat underlag talar för mindre postoperativ smärta efter VATS. Långsiktigt förekommer dock PTPS i båda grupperna. Ytterligare forskning i form av randomiserade studier är angelägna. Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 11

14 Summary in English Does video assisted thoracoscopic (VATS) lobectomy for non-small cell lung cancer result in better five years survival, better quality of life, less pain, better shoulder function as compared to open thoracotomy (OT)? A systematic literature search identified 849 articles. After exclusion of articles that did not fulfill the eligibility criteria the project group assessed the twenty remaining publications including meta analyses. Eight full text articles and one meta analysis were included. Regarding five years survival the latest published metaanalysis from 2013 was assessed and in addition the level of evidence was graded of two articles of medium quality published after the metaanalysis. Two other medium quality articles were graded for evidence regarding pain and shoulder function. Evidence for better five years survival after VATS compared with OT was very low. No article was identified where quality of life was adequately assessed. Patients operated using VATS technique had in two studies less pain day seven and day 90 postopertively. In addition the patients had a significantly lower demand for analgesic drugs. In a clinical perspective the reported level of pain was low, with wide variations and the differences were small comparing the two techniques. Assessment of shoulder function was reported in one article only. Shoulder function was however not reported discrete from other activities of daily living. Conclusion There is a low level of evidence according to GRADE ( ) that the level of pain within three months after VATS is lower as compared to OT. The questions regarding better five years survival, quality of life, pain up to three years postoperatively and shoulder function after VATS as compared to OT cannot be answered. The level of evidence according to GRADE is very low ( ). 12 Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

15 Table 1 - Included articles VAS= Visual Analogue Scale, VATS=Video Assisted Thoracoscopic Surgery;OT= Open Thoracotomy; PTPS= Post Thoracotomy Pain Syndrome POD=Postoperative Days, ADL= Activities of Daily living, OS=Overall Survival, DFS=Disease Free Survival Authors, year Study design Results Comments Q Studies regarding 5-years survival Lee PC, Nasar A, Port JL, Paul S, Stiles B, Chiu YL, Andrews WG, Altorki NK: Long-term survival after lobectomy for non-small cell lung cancer by video-assisted thoracic surgery versus thoracotomy. Ann Thorac Surg 2013, 96(3): ; discussion Register study, retrospect analysis of prosp database, propensity scoring, comparable groups; 208 VATS, 208 OT 5-yrs OS; VATS 76.5% (CI %) OT 77.5% (CI %) (p=0.672.) DFS; 61.1% (CI %) respectively 72.1% (CI %) (p=0.552.) Selection bias favouring VATS, more severe pathology in OT Study time 21 yrs VATS successively introduced More lgl identified in OT operated pts Medium Su S, Scott WJ, Allen MS, Darling GE, Decker PA, McKenna RJ, Meyers BF: Patterns of survival and recurrence after surgical treatment of early stage nonsmall cell lung carcinoma in the ACOSOG Z0030 (ALLIANCE) trial. J Thorac Cardiovasc Surg Secondary observational, register study, propensity scored 66 VATS and 686 OT pts No significant diff in any of ; overall 5 yrs survival, locoregional and distant recurrence and disease free 5 yrs survival. T 2 tumours included. Medium Zhong C, Yao F, Zhao H: Clinical outcomes of thoracoscopic lobectomy for patients with clinical N0 and pathologic N2 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2013, 95(3): Lobectomy in 157 pts, 67 VATS and 90 OT 5 yrs survival after VATS comparable to after OT (p=0.45) Allocation not stated Low Studies regarding QoL, pain and shoulder function Wildgaard K, Ravn J, Nikolajsen L, Jakobsen E, Jensen TS, Kehlet H: Consequences of persistent pain after lung cancer surgery: a nationwide questionnaire study. Acta anaesthesiologica Scandinavica 2011, 55(1): Cross sectional questionnaire study regarding PTPS in 546 pts, 93 VATS and 453 OT. Median follow up time 22 months (range 12-26). Prevalence of moderate pain at rest and severe pain when active was lower in the VATS group. PTPS a problem both in VATS and OT Medium Nomori, H., et al. (2001). What is the advantage of a thoracoscopic lobectomy over a limited thoracotomy procedure for lung cancer surgery? Ann Thorac Surg 72(3): Obs study Historical controls 33 VATS pts, 33 OT pts VAS x 3 daily at POD 1-7 and 14 Analgetica requirements during POD 1-7 VATS pts had sign less pain and lower analg. requirements the first 7 days. No diff in pain at day 14. No QoL data Short follow-up Medium. Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 13

16 Authors, year Study design Results Comments Q Pu, Q., et al. (2013). Videoassisted thoracoscopic surgery versus posterolateral thoracotomy lobectomy: A more patient-friendly approach on postoperative pain, pulmonary function and shoulder function. Thoracic Cancer 4(1): Prosp obs study Surgery at pts and surgeons choice VATS 51, OT 52 VAS evaluated preop, POD 1, 3,7, 30 and 90. Additional analgesia requirements and ADL also evaluated. Pain at POD 7 (3.53 ±1.88 vs 4.90±1.84; p=0.000), 30 (1.90±1.30 vs 3.10±1.87; p=0.000) and 90 (1.04±1.09 vs 2.35±1.41; p=0.000). Analg. req. was sign.less in VATS (p=0.028) ADL at POD 7 (23.29 ± 3.80 vs ± 2.99), POD 30 (27.18± 2.43 vs 24.50±2.28), POD 90 (28.90.± 1.63 vs ± 1.42). (p=0.000) Selection bias Low values, wide variations and small differences between groups regarding VAS. ADL significantly better in VATS on POD 7, 30 and 90. Medium Aoki, T., et al. (2007). Quality of life after lung cancer surgery: videoassisted thoracic surgery versus thoracotomy. Heart Lung Circ 16(4): Obs study, 17 VATS and 16 OT pts, follow up at 3,12, 36 months using SF-36 At 36 months, VATS pts sign better in RP; role physical and RE; role emotional aspects compared to OT 33 pts only, three surgeons, surg technique up to the surgeon, no preop evaluation, VATS pts sign younger Not blinded High drop-out rate Low Muraoka, M., et al. (2006). Video-assisted thoracic surgery lobectomy reduces the morbidity after surgery for stage I non-small cell lung cancer. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg 54(2): Obs retrospective study, 43 VATS and 42 OT pts Less pain and lower morbidity in VATS group Obs study Historical controls High selection and reporting bias Measurements and results unclear Low Sugiura, H., et al. (1999). Long-term benefits for the quality of life after videoassisted thoracoscopic lobectomy in patients with lung cancer. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 9(6): Metaanalyses: Chen FF, Zhang D, Wang YL, Xiong B: Video-assisted thoracoscopic surgery lobectomy versus open lobectomy in patients with clinical stage non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2013, 39(9): Prosp obs study Inkl 25 pts for VATS, 3 konverted 22 operated Control 22 cons preceeding pts Evaluation of need for epidural and analg req and long term aspects of QoL Metaanalysis,5 yrs survival after lobectomy for NSCLC stad I was reported in 8 incl studies, 1011 VATS, 1002 OT pts Epidural postop 3±2 vs. 7±4 days for VATS resp OT pts. Analg req sign less in VATS group (p=0,0439). Preop level of activity reached sign faster for VATS pts 2,5±1,7 months vs. 7,8±8,6 månader for OT pts (<0,0267) Survival in favour after VATS, OR, fixed, 1.82, CI 95%=(1.43,2.31) I2= 43%. (p<0,00001) Limited no pts obs study, consecutive pts. Preceeding pts as controls Not validated QoL questionnaire. Major diff in time for evaluation Survival better in 4 studies and equvivalent in four studies Low Low 14 Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

17 Table 2 Excluded articles Authors, year Comments Studies regarding 5-years survival Kim SH, Kim HK, Choi YS, Kim K, Kim J, Shim YM: Pleural recurrence and long-term survival after thoracotomy and thoracoscopic lobectomy. Ann Thorac Surg 2013, 96(5): Yamashita Y, Mukaida H, Harada H, Tsubokawa N: Post-thoracotomy pain and long-term survival associated with videoassisted thoracic surgery lobectomy methods for clinical T1N0 lung cancer: a patient-oriented, prospective cohort study. Eur J Cardiothorac Surg 2013, 44(1):e Patients with local metastases. Not according to PICO. Comparison of various surgical techniques. Not according to PICO. Studies regarding QoL, pain and shoulderfunction Baysungur, V., et al. (2011). Quality of life assessment six months after lobectomy for lung cancer: video-assisted thoracoscopic surgery versus thoracotomy. Turk Gogus Kalp Damar Cerrahisi Dergisi-Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 19(2): Fang, H. Y., et al. (2013). Consistently lower narcotics consumption after video-assisted thoracoscopic surgery for early stage nonsmall cell lung cancer when compared to open surgery: a one-year follow-up study. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 43(4): Handy, J. R., Jr., et al. (2010). Does videoassisted thoracoscopic lobectomy for lung cancer provide improved functional outcomes compared with open lobectomy? Eur J Cardiothorac Surg 37(2): Conflicting results in tables and text QoL tool validated only for advanced disease Types of surgery and indications for drug prescription unclear Majority of operations mediastinal sternotomy Lobectomy not reported separately Metanalyses Cheng D, Downey RJ, Kernstine K, Stanbridge R, Shennib H, Wolf R, Ohtsuka T, Schmid R, Waller D, Fernando H et al: Video-assisted thoracic surgery in lung cancer resection: a meta-analysis and systematic review of controlled trials. Innovations (Phila) 2007, 2(6): Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 15

18 Authors, year Comments Li Z, Liu H, Li L: Video-assisted thoracoscopic surgery versus open lobectomy for stage I lung cancer: A meta-analysis of long-term outcomes. Exp Ther Med 2012, 3(5): Yan TD, Black D, Bannon PG, McCaughan BC: Systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery lobectomy for early-stage non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2009, 27(15): Taioli E, Lee DS, Lesser M, Flores R: Longterm survival in video-assisted thoracoscopic lobectomy vs open lobectomy in lung-cancer patients: a meta-analysis. Eur J Cardiothorac Surg 2013, 44(4): Zhang Z, Zhang Y, Feng H, Yao Z, Teng J, Wei D, Liu D: Is video-assisted thoracic surgery lobectomy better than thoracotomy for early-stage non-small-cell lung cancer? A systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiothorac Surg 2013, 44(3): Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

19 Included Eligibility Screening Identification HTA-rapport 2014:10 VATS lobektomi vid icke småcellig lungcancer Appendix 1 Search strategy for lobectomy by video assisted thoracoscopic approach for nonsmall cell lung cancer regarding better 5-years survival, better quality of life, less pain, better shoulder function as compared to open thoracotomy? Records identified through database searching (n = 849) Additional records identified through other sources (n = 0 ) Records after duplicates removed (n =533) Records screened (n =533) Records excluded, Did not fulfil PICO or other eligibility criteria (n =486) Full-text articles assessed for eligibility by information specialists (n=47) Records excluded, Did not fulfil PICO or other eligibility criteria (n =28) Full-text articles (n=13) and metanalyses (n=6) were assessed for eligibility by project group Full-text articles and metaanalyses excluded by project group with reasons (n=5+5) Full-text articles (n=8) and metanalysis (n=1) included Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 17

20 Appendix 2 Search strategy Question at issue Does lobectomy by video assisted thoracoscopic approach for non-small cell lung cancer result in equivalent 5-years survival, better quality of life, less pain, better shoulder function as compared to open thoracotomy? Patients/Problem, Intervention, Comparison, Outcome (PICO) Patients/Problem: non-small cell lung cancer (NSCLC) Intervention: VATS lobectomy Comparison: lobectomy by open thoracotomy Outcome: 5-years survival, quality of life, pain, shoulder function 1. Inclusion criteria Randomized controlled trials, meta-analyses, observational studies Languages: English, Swedish, Norwegian and Danish (Search period: til October 2013) Two medical information specialists performed systematic literature searches in the data bases: PubMed, Cochrane Library, Web of Science and Embase. Altogether 849 references were identified. After sorting out duplicates, 534 references were assessed as abstracts. 486 references were sorted out, that did not meet the PICO or other inclusion criteria. After assessment of the remaining 48 articles in full text by the project group 27 were excluded. Twenty articles, of which 7 were metaanalyses, remained for assessment in full text by the HTA-group. PubMed, October 2013 Number of results: 306 non-small cell lung cancer OR nonsmall cell lung cancer OR NSCLC OR Nonsmall cell lung carcinoma OR lung cancer OR lung neoplasm OR lung neoplasms AND thoracoscopic lobectomy OR video-assisted lobectomy OR minimally invasive lobectomy OR (VATS AND lobectomy*) OR (video-assisted thoracoscopic surgery AND lobectomy*) OR (video-assisted thoracic surgery AND lobectomy*) AND thoracotomy OR thoracotomies OR open lobectomy AND pain OR lung function OR air leak OR shoulder OR quality of life OR life quality OR life qualities OR QoL OR survival OR survival time OR mortality Embase, October 2013 Number of results: 215 lung non small cell cancer /syn OR nsclc AND video assisted thoracoscopic surgery /syn OR VATS AND open lobectomy OR lung lobectomy /syn OR thoracotomy /syn AND 18 Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

21 quality of life /syn OR qol OR pain /syn OR survival /syn OR shoulder /syn OR lung function /syn OR survival /syn Web of Science, October 2013 Number of results: 317 Topic: non-small cell lung cancer OR non-small cell lung cancer OR NSCLC OR non-small cell lung carcinoma OR lung cancer OR lung neoplasm* AND Topic: thoracoscopic lobectomy OR video-assisted lobectomy OR (VATS AND lobectomy*) OR ((video-assisted thorac* surgery) AND lobectomy*) AND Topic: thoracotom* OR open lobectomy* AND Topic: pain OR ache OR aches OR air leak OR lung function OR shoulder OR quality of life OR life quality OR life qualities OR QoL OR survival time OR survival OR mortality Cochrane, October 2013 Number of results: 11 (search in title, abstracts and keywords) No Cochrane Reviews (lung cancer OR lung carcinoma OR lung neoplasm*) and (VATS or video-assisted thoracic* surgery OR thoracoscopic lobectomy OR videoassisted lobectomy) AND (thoracotomy* or open lobectomy) AND (pain* OR shoulder OR quality of life OR QoL OR life quality OR lung function OR survival) Additional search: VATS AND thoracotomy AND lung cancer Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 19

22 Referenser 1. Statens beredning för medicinsk utvärdering: Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården : en handbok. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); Lungcancer : nationell kvalitetsrapport för diagnosår 2011 från Nationella lungcancerregistret (NCLR) [ ungcancer/rapporter/ nlcr-rapport.pdf] 3. Vansteenkiste J, De Ruysscher D, Eberhardt WE, Lim E, Senan S, Felip E, Peters S, Group EGW: Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2013, 24 Suppl 6:vi Baumann P, Nyman J, Hoyer M, Wennberg B, Lax I et al: Outcome in a prospective phase trial of medicalyy inoperable stage I non-smallcell lung cancer patients treated with stereotactic body therapy. Journal of clinical oncology, 2009, 27,(20): Marshall BM. In : Operative thoracic surgery. 5 th edn. Edited by jameson K. Hodder Arnold Lee PC, Nasar A, Port JL, Paul S, Stiles B, Chiu YL, Andrews WG, Altorki NK: Long-term survival after lobectomy for non-small cell lung cancer by video-assisted thoracic surgery versus thoracotomy. Ann Thorac Surg 2013, 96(3): ; discussion Su S, Scott WJ, Allen MS, Darling GE, Decker PA, McKenna RJ, Meyers BF: Patterns of survival and recurrence after surgical treatment of early stage non-small cell lung carcinoma in the ACOSOG Z0030 (ALLIANCE) trial. J Thorac Cardiovasc Surg Zhong C, Yao F, Zhao H: Clinical outcomes of thoracoscopic lobectomy for patients with clinical N0 and pathologic N2 nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2013, 95(3): Chen FF, Zhang D, Wang YL, Xiong B: Video-assisted thoracoscopic surgery lobectomy versus open lobectomy in patients with clinical stage non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2013, 39(9): Kim SH, Kim HK, Choi YS, Kim K, Kim J, Shim YM: Pleural recurrence and long-term survival after thoracotomy and thoracoscopic lobectomy. Ann Thorac Surg 2013, 96(5): Yamashita Y, Mukaida H, Harada H, Tsubokawa N: Post-thoracotomy pain and long-term survival associated with video-assisted thoracic surgery lobectomy methods for clinical T1N0 lung cancer: a patient-oriented, prospective cohort study. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery 2013, 44(1):e Darling: Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete. The Journal of thoracic and cardiov Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

23 13. Cheng D, Downey RJ, Kernstine K, Stanbridge R, Shennib H, Wolf R, Ohtsuka T, Schmid R, Waller D, Fernando H et al: Video-assisted thoracic surgery in lung cancer resection: a meta-analysis and systematic review of controlled trials. Innovations (Phila) 2007, 2(6): Li Z, Liu H, Li L: Video-assisted thoracoscopic surgery versus open lobectomy for stage I lung cancer: A meta-analysis of long-term outcomes. Exp Ther Med 2012, 3(5): Yan TD, Black D, Bannon PG, McCaughan BC: Systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery lobectomy for early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009, 27(15): Taioli E, Lee DS, Lesser M, Flores R: Long-term survival in videoassisted thoracoscopic lobectomy vs open lobectomy in lungcancer patients: a meta-analysis. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery 2013, 44(4): Zhang Z, Zhang Y, Feng H, Yao Z, Teng J, Wei D, Liu D: Is video-assisted thoracic surgery lobectomy better than thoracotomy for earlystage non-small-cell lung cancer? A systematic review and metaanalysis. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery 2013, 44(3): Aoki T, Tsuchida M, Hashimoto T, Saito M, Koike T, Hayashi J: Quality of life after lung cancer surgery: video-assisted thoracic surgery versus thoracotomy. Heart Lung Circ 2007, 16(4): Sugiura H, Morikawa T, Kaji M, Sasamura Y, Kondo S, Katoh H: Long-term benefits for the quality of life after video-assisted thoracoscopic lobectomy in patients with lung cancer. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 1999, 9(6): Muraoka M, Oka T, Akamine S, Tagawa T, Nakamura A, Hashizume S, Matsumoto K, Araki M, Tagawa Y, Nagayasu T: Video-assisted thoracic surgery lobectomy reduces the morbidity after surgery for stage I non-small cell lung cancer. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg 2006, 54(2): Baysungur V, Tezel C, Okur E, Demirhan R, Kutlu B, Halezeroglu S: Quality of life assessment six months after lobectomy for lung cancer: video-assisted thoracoscopic surgery versus thoracotomy. Turk Gogus Kalp Damar Cerrahisi Dergisi-Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2011, 19(2): Fang HY, Chen CY, Wang YC, Wang PH, Shieh SH, Chien CR: Consistently lower narcotics consumption after video-assisted thoracoscopic surgery for early stage non-small cell lung cancer when compared to open surgery: a one-year follow-up study. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 2013, 43(4): Handy JR, Jr., Asaph JW, Douville EC, Ott GY, Grunkemeier GL, Wu Y: Does video-assisted thoracoscopic lobectomy for lung cancer provide improved functional outcomes compared with open lobectomy? European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery 2010, 37(2): Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 21

24 24. Wildgaard K, Ravn J, Nikolajsen L, Jakobsen E, Jensen TS, Kehlet H: Consequences of persistent pain after lung cancer surgery: a nationwide questionnaire study. Acta Anaesthesiol Scand 2011, 55(1): Nomori H, Horio H, Naruke T, Suemasu K: What is the advantage of a thoracoscopic lobectomy over a limited thoracotomy procedure for lung cancer surgery? Ann Thorac Surg 2001, 72(3): Pu Q, Ma L, Mei JD, Zhu YK, Che GW, Lin YD, Wu Z, Wang Y, Kou YL, Liu LX: Video-assisted thoracoscopic surgery versus posterolateral thoracotomy lobectomy: A more patient-friendly approach on postoperative pain, pulmonary function and shoulder function. Thoracic Cancer 2013, 4(1): Richards RR, An KN, Bigliani LU, Friedman RJ, Gartsman GM, Gristina AG, Iannotti JP, Mow VC, Sidles JA, Zuckerman JD: A standardized method for the assessment of shoulder function. Journal of shoulder and elbow surgery / American Shoulder and Elbow Surgeons [et al] 1994, 3(6): Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland

25 Illustration över HTA-flödet Kvalitetsrådet HTA Johannes Blom, med dr, överläkare, Kirurgkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Carl Gustaf Elinder, Professor, avdelningschef HSF Peter Gunvén Peter, Docent, överläkare, Inspektionen för vård och omsorg Thomas Kunze, chefläkare, Region Gotland Gunnar Nilsson, Professor, överläkare, Centrum för Allmänmedicin Jörgen Nordenström, Professor, överläkare, Kirurgkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Olof Nyrén, Professor, Karolinska Institutet Agneta Pettersson, Civ. ingenjör, projektledare, SBU Måns Rosén, Professor, direktör SBU Niklas Zethraeus, Ekon. dr, LIME, Karolinska Institutet Från Metodrådet: Blom May, Lennmarken Claes, Persson Elisabeth Metodrådet Stockholms läns landsting Gotland 23

26

27 Tänk nytt och välj rätt Vill du veta mer, ladda ner rapporter eller ställa en fråga är du välkommen att höra av dig till kansliet eller gå in på vår hemsida. Hälso- och sjukvårdsförvaltningen Datum: Diarienr: HSN