(från Holmberg et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014) 95;307)

Transkript

1 Svarsförslag - DSM2.1-tentamen Grapefruit juice constituents potently inactivate intestinal CYP3A4 and have been shown to inhibit CYP2C19 as well. In a randomized crossover study, 14 healthy volunteers ingested 200 ml of grapefruit juice or water three times daily for 3 days. On day 3, they ingested a single 600-mg dose of clopidogrel. Grapefruit juice reduced the peak plasma concentration (C max) of the active metabolite of clopidogrel to 13% of the control (range 11 17%, P < 0.001) and the area under the plasma concentration time curve from 0 to 3 h to 14% (range 12 17%, P < 0.001) of the control. Moreover, grapefruit juice markedly decreased the platelet-inhibitory effect of clopidogrel, as assessed with a special P2Y12 test in two of the participants. In conclusion, concomitant use of grapefruit juice may impair the efficacy of clopidogrel. Therefore, the use of grapefruit juice is best avoided during clopidogrel therapy. (från Holmberg et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014) 95;307) Efter att du precis nyss läst ovanstående text träffar du en patient som sedan ett par månader behandlas med clopidogrel. Du får reda på att patienten sedan några veckor har bytt ut frukostens apelsinjuice till grapefrukt juice och att han dessutom tycker att det är så gott att han gärna dricker ett stort glas även till lunch. Du ska nu skriva ner en lättförståelig förklaring till varför patienten bör undvika grapefruktjuice så länge han behandlas med clopidogrel. Tanken är att du ska använda dig av denna förklaring när du ska motivera din patient att gå tillbaka till att dricka apelsinjuice och avstå från grapefrukt. (2p) Klopidogrel är en så kallad prodrug, dvs den måste efter att ha tagits upp i kroppen kunna omvandlas till sin aktiva metabolit, dvs omvandlas till den produkt som förhindrar blodplättarna att klumpa ihop sig och orsaka blodproppar i tex hjärtat. Om man dricker mycket grapefruktjuice bildas bara en bråkdel så mycket av den aktiva produkten jämfört med utan grapefruktjuice (eftersom vissa enzymer hämmas av ämnen i grapefruktjuice). Det kommer innebära att det här läkemedlet till stor del förlorar den skyddande effekten mot blodproppar. Men om nu grapefruktjuicen undviks kommer den skyddande effekten av klopidogrel tillbaka. (Klopidogrel aktiveras i stor utstäckning av CYP2C19, ca 3 % av svensk befolkning saknar CYP2C19, pga genetisk polymorfi. Dessa patienter kan inte bilda den aktiva metaboliten och bör därför behandlas med en annan trombocytaggregationshämmare. Patienten i fallet ovan antas ha normal enzymaktivitet för CYP2C19). 2. Ge exempel på 4 generellt skilda typer av faktorer, förutom diet, som kan bidra till interindividuell variation i läkemedelseffekter? (2p) Patofysiologiska, läkemedelsinteraktioner, genetiska skillnader (både för metabolism och på target -nivå), ålder, mm

2 3. Förklara vad det skulle vara för fördel att använda sig av beta-blockerare som är partiella agonister med inneboende aktivitet (t ex pindolol) vid behandling av hypertoni och angina pectoris jämfört med att använda neutrala antagonister som propranolol. Total receptor occupancy ger fortfarande effekt motsvarande ligandens inneboende aktivitet/efficacy. Endogena liganden ersätts kompetitivt med partiella liganden med egenstimulerande effekt. (från FASS: Genom den uttalade beta-stimulerande effekten påverkas normal hjärtfrekvens och hjärtminutvolym i vila ej nämnvärt och risken för klinisk betydelsefull bradykardi är ringa.) 4. Det har visat sig att vissa ligander fungerar som neutrala, reversibla antagonister t ex när man mäter receptor-förmedlad ökning av cyklisk AMP. Samma ligander kan också genom påverkan av samma receptor även aktivera beta-arrestin-beroende signaler. Vad kallas en sådan typ av ligand? Kan man fortfarande kalla liganden för en kompetitiv, reversibel antagonist för receptorn i fråga? Motivera ditt svar.(2p) En sådan ligand kallas för biased agonist/partisk ligand. Begreppet antagonist utgår ifrån en efficacy = 0. Pga att liganden förmår att aktivera beta-arrestin signaleringen så har liganden en efficacy>0, och måste därför kallas för (partisk) agonist. 5. Lokala injektioner av botulinumtoxin (Botox) används bl.a. för behandling av olika spastiska tillstånd, kronisk spasm i vissa ansiktsmuskler eller oönskad stängning av ögonlock (blefarospasm). Vilken signalssubstans påverkas? Beskriv också verkningsmekanismenför Botox i detta fall? (2p) Acetylkolin (det somatiska nervsystemet) Botox blockerar vesikulär frisättning av ACh - minskar kolinerg (över)stimulering av muskeln eller körteln. 6. Odansetron är ett 5HT 3-receprorantagonist som används för att motverka illamående i samband med behandling av cancer. Förklara mekanismen bakom denna behandling och bakgrunden till att en 5HT3- receprorantagonist fungerar mot just denna typ av illamående. (2p) Vid kemoterapi och strålbehandling av cancer frigörs stora mängder av serotonin från tarmslemhinnan (det enteriska systemet), 5-HT i sin tur aktiverar kemoreceptorer i area postrema.

3 7. Vilken verkningsmekanism har "triptaner" (sumatriptan, zolmitriptan) vid behandling av migrän? (1p) 5-HT1D receptor agonister 8. Den s.k. monoaminhypotesen för depression innebär att det föreligger en funktionell brist på monoaminer, fr.a. serotonin och noradrenalin. Ge exempel på en annan hypotes för hur depression uppkommer. (2p). Depression beror på en minskad nybildning (neurogenes) av nervceller eller en degradation av det neuronala nätverket i vissa hjärnregioner (t.ex. hippocampus och prefrontala cortex), och antidepressiva läkemedel verkar genom att starta neurogenes eller återställa degradationen av nätverket. 9. Bensodiazepiner används som anxiolytika och hypnotika. a) Vad har bensodiazepiner för verkningsmekanism? (1p) b) Nämn minst fyra biverkningar/problem som man förknippar med behandling av bensodiazepiner. (2p) c) Vilka andra grupper av läkemedel kan användas - vid ångest - vid sömnstörningar (2p) a) Binder till ett särskilt site på GABA A receptorn och förstärker så GABAerg transmission b) Sömnighet/sedation, konfusion, hangover, abstinens, ataxi, kognitiva svårigheter, tolerans och beroende c) Ångest; SSRI/SNRI, 5-HT 1A agonist (partiell) Sömnstörningar: Antihistamin, propiomazin 10. Var och hur utövas den smärthämmande effekten av opioider? Ange lokalisationer i nervsystemet och mekanismer (i den mån de är kända) (6p) Svar I hjärnans pain matrix (som inkluderar bl a insula och främre delen av cortex cinguli) påverkan på den affektiva smärtupplevelsen ( jag känner fortfarande smärtan men det berör mig inte lika mycket ). I mellanhjärnan (periakveduktal grå substans, PAG) aktivering av nedåtgående smärthämmande system, möjligen via hämning av toniskt aktiva GABA-neuron i PAG.

4 I förlängda märgen (rostral ventral medulla, RVM och locus coeruleus) aktivering av smärthämmande bansystem (5-HT och noradrenalin). I ryggmärgens dorsalhorn o Hämning av frisättning av transmittorer (t ex glutamat och substans P) från primär-afferenternas terminaler. o Hyperpolarisering (minskad retbarhet) i neuron med uppåtgående projektion till thalamus. I perifera nervändar/nociceptorer minskad känslighet speciellt vid inflammation då µ-receptorer på nervändar blir mer tillgängliga för påverkan av opioider dock oklar betydelse vid systemisk administrering av opioider. 11. Varför lämpar sig inte narkosmedlet Tiopental (barbiturat) för underhåll av narkos? (2p) Hög fettlöslighet gör att läkemedlet ackumuleras vid kontinuerlig tillförsel och får lång halveringstid. Detta leder till ett prolongerat uppvaknande. 12. Vilka egenskaper vad gäller anslag och duration hos anestesimedel och analgetika anses fördelaktiga för en ökad styrbarhet under anestesi? (2 x 0,5p) Snabbt anslag och kort duration 13. Beskriv hur injicerat lokalanestetika utövar sin effekt (3p) Passage av oladdad LA över cellmembran protoneras intracellullärt pga lägre ph och kan från insidan binda till Na-kanaler. 14. Varför ökar risken för gikt vid behandling med tiazider? Förklara kortfattat mekanismen (2p) Uratnivåer kan öka pga kompetition mellan tiazider och urat för utsöndring i tubuli. 15. Jämför indikationerna för antikoagulantia och trombocythämmare. Ge två indikationer för vardera läkemedelstypen. (2p) Antikoagulatia: Mekaniska hjärtklaffar, förmaksflimmer, venösa tromboser Trombocythämmare: Angina pectoris, hjärtinfarkt och viss typ av stroke, som drabbar artärerna i hjärnan lokalt (dvs ej embolisk stroke från förmaksflimmer)

5 16. Du träffar en patient, 58-årig kvinna, som har varit med i en studie där man upptäckte att hon hade ett förstadium till typ-2 diabetes då hennes 2-timmarsvärde efter glukosbelastning låg på 10 mmol/l. Hon har varit med i ett livstilsprogram under två års tid varvid hon gick ner i vikt ca 6% av sin kroppsvikt. Nu har det gått två år sedan hon slutade med livstilsprogrammet och hon har tyvärr återfallit i gamla vanor. Vid två tillfällen har hennes fastesockervärden legat över 7 och BMI är 29. Du förklarar för patienten att hon nu har diagnosen typ-2-diabetes och vad det innebär. Förutom att uppmuntra fortsatta livstilsförändringar som fungerat så bra tidigare, så sätter du in läkemedelsbehandling med metformin, en biguanid som finns lång erfarenhet av att använda. Förklara verkningsmekanismen för metformin. (3p) Metformin har 3 verkningsmekanismer: 1)Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen. (Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas. Metformin aktiverar AMP-aktiverad proteinkinas (AMPK) som hämmar levercellernas glukosproduktion) 2)Genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen.( Metformin ökar transportkapaciteten hos alla typer av membranglukostransportörer (GLUT-2, GLUT-4) 3)Fördröjning av intestinal glukosabsorption. (Historik: Metformin är ett läkemedel som har sitt ursprung ur en växt som man traditionell använt länge. Metformin började användas redan på 50-talet så vi har lång erfarenhet av läkemedlet. Övriga effekter: Positiva effekter på lipidmetabolismen: Metformin reducerar totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglyceridnivån. Påverkan på mikrobiota i tarm) 17. Nämn de läkemedel, och deras huvudsakliga verkningsmekanismer, som används vid stabil ischemisk hjärtsjukdom (angina pectoris) för att a) behandla angina-attack (anfallskupering), b) förebygga angina (anfallsprofylax) c) förebygga hjärtinfarkt (infarktprofylax)? (5p) a) Kortverkande nitrat (nitroglycerin): Ffa venös vasodilatation (via NO) och minskning av preload ger minskat hjärtarbete och därmed minskat syrebehov i myokardet b) Betablockare: är betarec antagonister och ger minskat hjärtarbete genom a) sänkt hjärtminutvolym pga Sänkt hjärtfrekvens och slagvolym (betablockad hjärtat), samt b) sänkt afterload genom hämning av sympatikus och reninfrisättning.

6 Calciumflödeshämmare, Hämmar calcium-influx (L-typen av ca-kanal) i hjärta/kärls glattmusk, ger minskat hjärtarbete genom minskad hjärtminutvolym (om verapamil/diltiazem) samt sänkt afterload gn minskad perifer resistens (arteriell vasodilat) Långverkande nitrat: Ffa venös vasodilatation (via NO) och minskning av preload ger minskat hjärtarbete och därmed minskat syrebehov i myokardet c) ASA: hämmar TxA2 vilket leder till minskad trombcoytaggregation Statiner: hämmar HMG-CoA-reduktas leder till sänkta LDL-nivåer, även andra effekter av statiner kan vara viktiga

7 Tentamen, DSM2.1 HT15 mikrobiologi frågorna 18) Klargör kort för följande mikrobiologiska begrepp. (3p) A, fimbrie B, biofilm C, kapsid D, pseudohyf E, värdtropfism F, endospor A, Ett proteinutskott hos bakterier som förmedlar adhesion, t.ex. till värdceller. B, En extracellulär massa som producerats av bakterier, och i vilken bakterier kan ligga skyddade mot t.ex. antibiotika. C, virusets proteinskal vilket täcker dess arvsmassa; D, tentakellika celler hos svamp (jäst) och vilka saknar regelrätta septum; E, vilken typ av värdorganism en mikrob kan infektera; F, en särskild överlevnadsfas hos vissa bakteriearter 19) För vilka bakteriebenämningar står ETEC och EHEC. Vilken av dessa är typiskt förknippad med turistdiarre? (3) enterotoxigenisk E. coli respektive enterohemorragisk E. coli. ETEC. 20) Jämför i korthet uppbyggnaden av cellväggen hos Gram-positiva bakterier, Gram-negativa bakterier och mykobakterier. Hur kan mykobakteriens cellvägg bidra till antibiotikaresistens? (2p) Samtliga tre grupper har en ett cytoplasmamembran och ett peptidoglukanlager. De Gram-negativa ytterst en ett yttermembran med lipopolysackarid. Mykobakterierna har ytterom peptodiglukanet lager av fettsyror och arabinogalaktan. Yttermembranet hos de Gram-negativa bakterierna, samt mykobakteriernas tjocka cellvägg bidrar till att visa antibiotika inte kan tränga in i cellen. 21) Ange tre tänkbara orsaker till att tuberkulos fortsätter att vara ett globalt problem. (3) i) HIV pandemin; ii) resistens och multiresistens mot användbara antimikrobiella medel; iii) avsaknad eller sammanfall av nationella kontrollprogram; iv) migration.

8 22) Vilken spiroketinfektion sprids med hjälp av an en artropod? (1p) borrelios 23) Du har anrikat penicillinresistenta bakterier på en agarplatta som innehåller penicillin, och hittar flera bakteriekolonier som växer väl på denna platta. I närheten av en del av dessa kolonier hittar du även en klen tillväxt av andra bakterier. Vad kunde detta bero på? (2p) Dessa kanske utsöndrar β lactamasenzym vilket bryter ner penicillinet så att känsliga bakterier får tillfälle att växa. 24) Vilken typ av mikrob orsakar kikhosta? Vad heter mikroben? Ange två virulensfunktioner hos detta agens. (2p) Bakterie, Bordetella pertussis. FHA, pertussis toxin mfl. 25) Så småningom är senhösten och årsskiftet närmar sig och vi kan börja förvänta oss fall av vinterkräksjukan. Vilken typ av agens orsakar denna sjukdom? Ange två tänkbar orsaker till varför vinterkräksjukan är så pass framgångsrik år efter år. (3p) Calicivirus, naket RNA virus. Smittar lätt, samtidigt som den sjuke kan producera stora mängder virus. Synnerligen tåligt virus. Antigendrift och många olika undertyper orsak. Liknar alltså säsongsinfluensa. 26) Vilken likhet finns mellan influenzavirus och rotavirus? (2p) Bägge har ett segmenterat RNA genom. Kan leda till genomisk reassortement om en och samma cell infekteras av olika varianter. 27) Hepatitvirus har fått sitt namn på grund av att de har ett gemensamt målorgan, levern, snarare än att de utgör en strukturell enhetlig grupp. Beskriv skillnader och likheter mellan hepatit A, B och C virusen vad gäller struktur, smittspridning och patogenes. (3p) Hepatit A (picornavirus):icke-höljebärande, positivt-strängat RNA virus; Fekal-oral (sexuell) smitta; självläkande (oftast); Hepatit B (hepadnavirus): Höljebärande DNA virus;, smittar parenteralt och sexuellt; risk för kronisk infektion, levercirrhos, levercellscancer Hepatit C: höljebärande positivt strängat RNA virus (flavivirus): parenteral (och sexuell smitta; risk för kronisk infektion, levercirrhos, levercellscancer.

9 28) Vad finns det för kopplingen mellan hepatit B och hepatit D? (1p) Hepatit D virusets replikation är beroende av hepatit B. Ko-infektion är kopplat till högre risk för komplikationer (cirros, levercancer). Vaccinering mot hepatit B torde även förhindra hepatit D. 29) Barnvaccinationsprogrammet inkluderar fyra vacciner som ges till både flickor och pojkar. Vilka är dessa? (2p) Polio, mässling, påssjuka, röda hund (livmoderscancer), cancer är inte en infektion, men humant papillomvirus bör också vara med om man inte preciserar till både pojkar och flickor 30) Ge två exempel på svampar som kan orsaka lunginflammation hos immunsupprimerade personer. (2p) Pneumocystis, Aspergillus 31) Enterobius vermikularis (springmasken) är en vanlig maskinfektion hos människobarn. Vilken typ vektor använder sig masken av?hur sprids masken? Varför är det viktigt för infektionscykeln att man blir besmittad av minst två maskägg? (2p) Finns ingen egentlig vektor. Fecal-oral transmission. Honan lägger ägg i ändtarmsöppningen- kliar barn får på händer och sprider ägg i omgivningen Äggen/larver är relativt tåliga för omgivningen (kan klaras sig i veckor utanför kroppen). Vanligt på dagis. Masken är tvåkönad och honan kan inte producera infektiösa ägg utan en hane. 32) Vilken typ av agens är Giardia lamblia? Vilken typ av sjukdom orsakar detta agenset? Varifrån kommer smittan? (2p) en protozoa (flagellat). Tarminfektion (ofta omgående men kan bli långdragen) diarré, kramper, flatluens. Fekalt-oralt via vvia cystor som utvecklas till trofotsoiter, vilka binder sig till tarmväggen. Cystorna rätt tåliga mot desinfektion. 33) Vilka tre former av infektion kan Leishmania parasiten orsaka i människokroppen? (3) kutan, mukokutan och visceral infektion.