Opioider och andra centralt verkande analgetika. Gustaf Wigerblad Institutionen för Fysiologi och Farmakologi Karolinska Institutet

Transkript

1 Opioider och andra centralt verkande analgetika Gustaf Wigerblad Institutionen för Fysiologi och Farmakologi Karolinska Institutet

2 Lärandemål Förstå grunderna för smärttransmission Kunna de principiella farmakologiska mekanismerna för hur följande preparat fungerar på central nivå opioider 2 adrenerg agonist NSAIDs Calciumkanalblockare

3 Långvarig smärta ett stort kliniskt problem 18 % av den svenska populationen rapporterar långvarig värk (> 6 månader) med en svårighetsgrad på 5 eller högre på VAS skalan(0 10) Värk i nacke, rygg, knä och leder vanligast Artrit, vävnadsskada och nervskada vanligaste orsaken Smärta är orsaken till 65% av första läkarbesöket 3

4 Långvarig värk: från symptom till syndrom Påverkar mobilitet och immun, endokrina och autonoma nerv systemet Negativ effekt on humör, minne och koncentrationsförmåga Negativ effekt på fysisk aktivitet, sömn, arbete och sociala interaktioner Långvarig värk orsakar mycket lidande och minskad livskvalité för den enskilde och kostar samhället enorma summor I form av sjukvård, sjukersättning och utebliven arbetskraft 4

5 Akut Termisk > 42 C / < 4 C Mekanisk... nyp / stick Vävnadsskada / Inflammation Postoperativ smärta Artrit Nervskada (neuropatisk) Fysisk Kemisk / Immun Metabol Cancer Smärtkategorier Broken column (1944) Frida Kahlo de Rivera 5

6 Mekanoreceptorer och fria nervändar (nociception, värme, kyla) i huden

7 Olika sorters primärafferenter

8 Primärafferenterna terminerar i ryggmärgens dorsalhorn

9 Från ryggmärg till hjärna Somatosensoriskt kortex Smärtintensitet, plats och duration Limbiska systemet Affektiv respons 9

10 Nedåtgående inhibitoriska (och excitatoriska) bansystem PAG: periaqueducal grey RVM: rostroventral medulla LC: locus coerulus noradrenaline β endorphine glutamate, β endorphine noradrenaline, serotonin (5HT), enkephaline 10

11 Svar på vävnadsskada mediatorer på platsen för skadan

12 En inflammatoriska soppa bildas inte bara i periferin i det skadade området utan också av gliaceller i dorsalhornet

13 Glia neuronal kommunikation viktigt vid smärtsignalering IL-18 IL-10R ALXR IL-18R 13

14 Hyperalgesi: Ett normalt sett smärtsamt stimuli upplevs som mycket mer smärtsamt Allodyni: Ett normalt sett icke smärtsamt stimuli upplevs som smärtsamt Tex. Beröring upplevs som smärtsamt 14

15 Sensitisering vid trauma och skillnaden mellan 100 allodyni och hyperalgesi Pain Sensation Allodynia Hyperalgesia Normal Insult 0 Innocuous Noxious Stimulus Intensity

16 Mekanismer för spinal sensitisering Fosforylering Trafficking Genreglering

17 Spinal sensitisering Fosforylering Påverkar aktiviteten hos receptorer som redan finns på plats Snabbt (sekunder, minuter) Latremoliere et al., J Pain,

18 Spinal sensitisering Trafficking Ökar mängden tillgängliga receptorer i membranet Medelsnabbt (timmar) Latremoliere et al., J Pain,

19 Spinal sensitisering Transkription av gener Ökar produktionen av proteiner, ink. receptorer Långsamt (timmar, dagar) Latremoliere et al., J Pain,

20 Smärtsensitisering drivs av: 1. Ökad aktivering av smärtspecifika nerver 2. Sänkt tröskelvärde för aktivering av perifera nerver (tex allodyni) 3. Amplifiering av smärtsignalering i ryggmärgen 4. Disinhibition minskad aktivitet i nedåtgående hämmande system från hjärnan 5. Aktivering av nedåtgående excitatoriska smärtbanor 20

21 Central verkande analgetika Farmakologisk behandling av smärta Morfin och morfinlika analgetika Non Steroid Antiinlammatory Drugs NSAIDS och paracetamol Övriga tex Clonidin Gabapentinoider (Gabapentin och pregabalin) Antidepressiva läkemedel

22 Opioider

23 Opioider Opiat naturliga alkaloider i extrakt från opiumfrön: ex morfin och kodein Opioid substanser som är agonister på opioid receptorer, opiater, syntetiska och endogena Semi syntetiska opioider: heroin, oxykodon, buprenorfin Helsyntetiska opioider: fentanyl, metadon, tramadol Endogena opioider: endorfiner, enkefaliner, dynorfin

24 Opioider

25 Opioidreceptorer TYP AGONIST ANTAGONIST Mu -endorfin, enkefalin, morfin, fentanyl, DAMGO Naloxon, CTAP Delta enkefalin, DPDPE, deltorfin Naloxon, Naltrindol Kappa dynorfin, butorfanol, enadolin Naloxon, Nor-BNI Gemensamma karakteristika: aminosyror: signifikant homologi (>75%) 7 transmembranspännande G i protein kopplad receptor NH2 Morfin 25

26 Opioidreceptorer µ receptor: δ receptor: receptor: Har störst betydelse för mediering av såväl analgesi som biverkningar Sannolikt störst betydelse för perifera opioideffekter oklar roll ismärtsignalering G proteinkopplade Agonistbindning leder till: Hämmad cyklisk AMP syntes Öppning av kaliumkanaler hyperpolarisering (minskad retbarhet) Hämning av calciumflöde minskad transmittorfrisättning K + Ca 2+ p pca 26

27 Cellulära effekter av opioidreceptoraktivering

28 Var och hur utövas den smärthämmande effekten av opioider? Perifert vid inflammation My receptorer på nervändar blir tillgängliga för påverkan (oklar betydelse) I ryggmärgens dorsalhorn Hämmar frisättning av transmittorer från primärafferenterna (glutamat, substans P, CGRP) Neuron med uppåtgående projektion till thalamus hyperpolariseras

29 Opioidreceptorer i ryggmärgen

30 Var och hur utövas den smärthämmande effekten av opioider? I förlängda märgen (rostral ventral medulla, RVM) Aktivering av nedåtgående smärthämmande system (noradrenalin och enkefalin) I mellanhjärnan (periakveduktal grå substans, PAG) Aktivering av nedåtgående smärthämmande system (GABA påverkar noradrenalin och 5 HT) I det limbiska systemet Påverkar den affektiva smärtupplevelsen jag känner smärtan men det berör mig inte lika mycket

31 Opioideffekt i PAG descenderande inhibition mu opioid receptoraktivering i PAG inhibition av GABA neuron aktivering av descenderande monoaminerga signaleringsvägar aktivering av inhiberande nervceller som utövar sin effekt på ryggmärgsnivå frisättning av noradrenalin (NA) och serotonin (5 HT) inhibition av nociceptorer i dorsalhornet 31

32 Opioidreceptorer i olika hjärnregioner MICROINJECTION MAPPING: A B C D E A. Amygdala B. Substanita nigra C. PAG D. Raphe magnus E. Substantia gelatinosa, dorsal horn 32

33 CNS effekter utöver analgesi Eufori Sedering minskad concentrationsförmåga, minskad fysisk och psykisk prestationsförmåga Andningsdepression blockering av koldioxiddriven Hostdämpning speciellt för kodein Mios (små pupiller) stimulering av N. occulumotorius. Diagnostiskt värde Illamående stim av kemoreceptorer i area postrema

34 Perifera effekter Ökad tonus och minskad peristaltik i tarmen förstoppning problem vid långtidsbehandling, jfr loperamid (Imodium) Ökad tonus i gallgångarna undvik morfin vid gallstenssmärta Ökad tonus i urinvägarna kan ge urinretention samt ökade besvär vid njursten Histaminfrisättning kan ge urtikaria, klåda, bronkokonstriktion och hypotension pga perfier vasodilatation

35 Toleransutveckling Andningsdepression Eufori Sedering Analgesi Abstinens Snuva Gäspningar Köldkänsla Hyperventilation Hypertermi Mydriasis Muskelvärk Kräkningar, diarre Ångest Dysfori

36 Opioider Preparat Namn Klass Adm. Stark opioid Morfin (Morfin, Dolcontin) Ag PO, IV, IT/EPI Hydromorfon (Palladon) Ag PO, IV, IT/EPI Metadon (Metadon) Ag PO/IM Fentanyl (Durogesic, Matrifen) Ag IV, transdermal Buprenofin (Tamgesic) partiellag PO, IV, TD Svag opioid Dextropropoxyfen Ag PO Kodein (Citodon, Panocod) Ag PO Tramadol (Nobligan, Tradolan) Ag PO, IV Naloxon (Naloxan) Ant IM,IV IT: Intratekalt; EPI: epidural; IM: intramuskulärt; PO: oralt; IV: intravenöst; TD: transdermalt 36

37 Opioider Preparat Kommentarer Morfin Standarden; t 1/2 3h; utsöndras i urinen Fentanyl Mycketpotent; Snabb onset; Bolus injektion t 1/2 1 2 timmar Buprenorfin Blandad full och partiell agonist på olika opioidreceptorer; Kan verka som antagonist mot andra opioider och ge svåra abstinenssymptom hos morfinister Metadon PO långvarig effekt, stor variation it 1/2 mellan olika patienter (8 80 timmar); svårdoserat för analgesi, ger mindre abstinens Kodein P450 CYP2D6 konversion till morfin nödvändigt (saknas i 10%) Tramadol Svag agonist, monoamin återupptaghämning; liten andningsdepression Naloxon Antagonist; Snabb onset; kort effekttid 37

38 SUMMERING - OPIOIDER Verkar på µ / / opioidreceptorer Hyperpolariserar ( K konduktans) / blockerar neurotransmittor frisättning ( Vca) Verkar i hjärna, ryggmärg och perifert I periferin, opioider förändrar retbarheten hos primärafferenter som omges av inflammatoriska substanser Ryggmärg: opioider verkar i substantia gelatinosa där de blockerar frisättning av neurotransmittorer från C fiber och hyperpolariserar projektionsneuron i dorsalhornet PAG: aktivering av flera mekanismer, tex nedåtgående inhibitoriska signaleringsbanor 38

39 Spinala 2 adrenoceptor Uttrycks Substantia Gelatinosa Pre terminal on C fibers α 2 X X Pre synaptic C fiber R PHYSIOLOGY SP/CGRP utsöndring Ca 2+ konduktans Hyperpolarisering K + konduktans X X r Post synaptic 2 binding alpha 2 receptor kopplad till Gi/o protein: inhiberar adenylate cyclase > camp ökar K + konduktans > hyperpolarisering minskar Ca 2+ konduktans > minskad transmittorfrisättning 39

40 CLONIDINE Agonist till 2 adrenerga receptorer, endogen ligand noradrenalin Uttryckt i dorsalhornet...pre och post synaptiskt till små afferenter Verkar genom G kopplade receptorer som hyperpolariserar ( K konduktans) / blockerar neurotransmittor frisättning ( Vca) Potent analgetika, används bla post operativt och längre behandlingar som cancer och ryggmärgsskada. Måstegesintratekalt. Bieffekter: hypotension, sedering 40

41 Ca-channel blockers Gabapentin Ziconotide 41

42 Gabapentinoider Gabapentin ser ut som GABA men verkar inte binda GABA-receptorer 42

43 Gabapentin (Neurontin) och pregabalin (Lyrica) 3H Gabapentin binder till a 2 subenheten i dorsalhornet Pregabalin Binder här, till subenheten a 2 är starkt uttryckt i dorsalhornet Analgetiska effekten är sannolikt från påverkan på ryggmärgsnivå Trolig mekanism är minskad Ca 2+ inflöde i nervterminalerna 43

44 GABAPENTIN / PREGABELIN Påverkar inte GABA receptorer Binder 2 subenheten hos vissa calciumkanaler och stänger inflöde till nervterminalen a2 subenheten är starkt uttryckt i ryggmärgens dorsalhorn Anti hyperalgetiska effekten sannolikt medierad på ryggmärgen. Används för behandling av neuropatisk smärta Bieffekter: vertigo, sedering 44

45 Non-steroidal anti inflammatory drugs (NSAID) 1. Antipyretiska (sänker feber) 2. Analgetisk (minskar smärta) 3. Anti inflammatoriskt (minskar svullnad) 45

46 NSAID : cyclooxygenase (COX) inhibitor Fosfolipider NSAID Arakidonsyra phospholipase A 2 cyclooxygenase 1/2 lipoxygenase Prostaglandiner e.g. PGE 2, PGI 2, PGD 2 Thromboxane A 2 Leukotriener 46

47 Prostaglandiner viktiga i spinal sensitisering Persistent input Spinal sensitization Mg 2+ Central terminal of primary afferent BDNF 47

48 COX-1 COX-2 COX-3 (COX-1b) Uttryckssätt: Konstitutivt Inducerbart Inducerbart? Uttrycksplats: Magsäck Trombocyter Njure de flesta vävnader Inflammatoriska celler Njure (konstitutivt) CNS (konstitutivt) Endotelceller CNS Hämmas av: Klassiska NSAID Klassiska NSAID Coxiber Paracetamol? 48

49 Paracetamol Alvedon, Panodil, Reliv Funnits på marknaden i drygt 50 år Antipyretiskt and analgesiskt, men EJ antiinflammatoriskt (ej en NSAID) Inga biverkningar i magtarmkanalen, ingeneffektpåtrombocyter Verkningsmekanismen inte helt klarlagd, påverkar COX enzymerna (viss likhet där med NSAIDs) God absorption vid oralt intag, t 1/2 =2 4h Metabolisera i lever, konjugeras till glukoronsyra eller sulfat Mycket få biverkningar vid terapeutisk dos Kan användas under graviditet 49

50 SUMMERING DRUG Mekanism Akut Vävnad CLASS skada Nerv skada Opioid (morfin) Ökad nedåtgående inhibering, minskad synaptisk aktivitet i ryggmärg X X (x) alpha 2 receptoragonist (Clonidin) NSAID (ibuprofen) Calciumblockare (gabapentin) Minskad synaptisk aktivitet i dorsalhornet Inhiberar PG syntes vid skadan and märg minskar Ca 2+ inflöde till nervterminaler O X X O X O O X X 50