GALENISK FARMACI. Hjälpämnen

Transkript

1 GALENISK FARMACI Hjälpämnen En sammanställning av den information om hjälpämnen som ges i de utdelade föreläsningsanteckningarna från kursen galenisk farmaci Kristina Sikström

2 Innehållsförteckning Ögonberedningar... 3 Suspensioner;... 3 Salvor;... 3 Krämer;... 3 Lösningar;... 3 Geler;... 3 Insert;... 3 Dispersa system... 4 Suspensioner... 5 Emulsioner... 5 Geler... 6 Parenteralia... 6 Kutana beredningar... 6 Fet bas... 6 Vattenlöslig bas... 6 Emulsionsbas... 6 Konsistensbefrämjare Buffert... 7 Antioxidantia... 7 Olika typer av salvberedningar... 7 Salvor... 7 Krämer... 7 Geler... 7 Pastor... 7 Parenteralia... 7 Injektionsvätska... 7 Infusionsvätska... 7 Pulver till injektion... 7 Pulver till infusion... 7 Sterilt koncentrat... 7 Implantat... 7 Stabiliteten hos parenterala beredningar kan ökas genom

3 Perorala läkemedel... 8 Rektala läkemedel Suppositorier Feta baser Vattenlösliga baser Inhalationsläkemedel Inhalationsspray Inhalationspulver Nasala läkemedel Proteinläkemedel Cryoprotektanter Lyoprotektanter Hjälpämnen Ögonberedningar Suspensioner; Ofta viskositetshöjda och innehållande vätmedel. Salvor; Innehåller oftast mineralolja och vitt vaselin. Aculentum simplex används ofta och är paraffinolja och vit vaselin. Krämer; Innehåller ofta ullfett som emulgerande w/o typ. Lösningar; Ofta viskositetshöjda. Konserverade om det är flerdos. Geler; Innehåller gelbildare. In situ geler bildar gel på plats. Insert; En liten platta i 4 lager som placeras mellan nedre ögonlocket och ögat. Innehåller membran, gelbildare, mjukgörare och färgämne. Beredningsform Hjälpämne Typ av hjälpämne Suspension Benzalkon. chlorid Hypromellos Viskositetshöjare Natr. chlorid Isotonimedel Natr. phosph Mononatr. phosph Acid. Citric. Natr. edet Sorbimacrogol Aq.steril. q.s. Aqua sterilisata, vatten Lösning Maleas respond Pro drug Dinatr. phosph. anhydr. 3

4 Natr.dihydrogenophosph. monohydr. Benzalkon. chlorid Aq.steril. q.s. Fås med destillation, omv. osmos Salva Cetylanum Adeps lanae. Vaselinum album Vit vaselin Paraffinum liquidum Paraffinolja Gel Benzalkon. chlorid Mannitol Isotonimedel Natr. Edetas Carbomer Gelbildare Natr. Hydrox. Aq.steril. q.s. Aqua sterilisata, vatten In situ gel Heteropolysackarid framställd av gellan gummi Gellan (polysackarider) gelar vid närvaro av katjoner Mannitol Isotonimedel Trometamol. Benzododeciniumbromid Insert Acid.algin Gelbildare Aethylen.vinyl.acet. Membran/Copolymer Bis-(2-etylhexyl)phtalat Mjukgörare Titandioxid Färgämne (vitt) Aq.steril. q.s. Aqua sterilisata, vatten Vid för hög salthalt tåras ögat mycket. Om glycerol tillsätts motverkas detta. Vid för lågt ph (1) sker epitelförändringar och tårvätskeproduktionen är hög. Den är även hög vid höga ph. Tårproduktionen är låg vid ph 7. Eftersom den aktiva substansen först ska ta sig genom ett fett cellager (5-6 celler tjockt), sedan genom en vattenhaltig struktur (70-80% vatten) och sedan genom ett fett encellslager måste den kunna förändras. Hur bra en molekyl tar sig genom hornhinnan beror på dess lipofilicitet och storlek. Större molekyler ger sämre penetration. Dispersa system Salttillsatser komprimerar det elektriska dubbellagret, och minskar zeta-potentialen. I DLVO-teori kurvan sänks det primära maximat och det sekundära minimat fördjupas. Tillsatser av specifikt adsorberade joner eller laddade ytaktiva ämnen som adsorberas i Sternlagret eller det stagnanta vätskelagret kan påverka zetapotentialen och repulsionsenergin. Makromolekyler (polymerer och polyelektrolyter) kan användas vid flockulering. Vid flockulering hålls partiklarna ihop lite lagom hårt av molekyler som fäster vid mer än en partikel. De kan sedan skakas isär. Ett flockulerat system uppvisar andra sedimentationsegenskaper, den slutlisa sedimenthöjden blir större på grund av att det finns hålrum mellan partiklarna och den uppnås snabbare. Det är viktigt att sedimentationen inte sker för snabbt. 4

5 Nonjoniska ytaktiva ämnen eller polymerer kan tillsättas för att ge sterisk stabilisering. De ytaktiva ämnena adsorberar till partiklarna.(man får solar som inte kan komma alldeles intill varandra på grund av att solstrålarna är i vägen.) Suspensioner Ibland tillsätts vätmedel med vätskan. Om man har problem med kakning flockulerar man med salt, joniskt ytaktivt ämne, polymer/polyelektrolyt eller så använder man sig av sterisk stabilisering (tillsats av nonjoniska ytaktiva ämnen eller polymerer) Om sedimentationshastigheten är för hög tillsätts viskositetshöjare. Dessutom används buffert, konserveringamedel, isotonimedel, smakämnen och färgämnen. Emulsioner Microemulsion kräver cosurfaktant. Emulgatorer underlättat emulgeringen genom att sänka ytspänningen och ge mindre droppar vilket motverkar gräddsättning. De stabiliserar emulsionen, motverkar aggregation och koalescens genom att sänka ytspänningen (minskar attraktiva kraften), ge ytladdning på dropparna genom tillsats av jonisk tensid eller polyelektrolyt (ger ökad repulsion) eller genom att bilda en mekanisk barriär mellan dropparna genom tillsats av nonjonisk tensid eller polymer (sterisk stabilisering). De emulgatorer som används är ytaktiva ämnen, naturligt förekommande ämnen eller polymerer och finfördelade fasta substanser. Ytaktiva ämnen bildar monomolekylära filmer i gränsytan mellan olja och vattenfas. Anjoniska ytaktiva ämnen (ex. Natriumstearat och SDS) är billiga men toxiska och används därför bara för kutana beredningar. Katjoniska ytaktiva ämnen (ex. Hexadecyltrimetyl ammonium bromid) är antiseptiska och toxiska varför även de bara används i kutana beredningar. Nonjoniska ytaktiva ämnen (ex. Heptaoxyetylen monohexadecyl eter) är minst toxiska. Nonjoniska surfaktanter som ofta används är Polysorbat (Tween) med olika HLB-värden (Hydrofil- Lipofil Balans) och sorbitan estrar som Span med olika HLB-värden. Naturligt förekommande ämnen och polymerer bildar multimolekylära lager i gränsytan. Exempel på sådana är Gum aracia, Gelatin, Metylcellulosa och Gum tragacanth. Finfördelade fasta substanser lägger sig i gränsytan. Kontaktvinkeln till de båda faserna avgör emulsionstyp. Kontaktvinkel <90 o bildar kontinuerliga fasen. Exempel på finfördelade fasta substanser är Bentonit, Aluminium- och Magnesium- hydroxid (o/w) och talk (w/o). Vilken emulgator som används bestäms av HLB. För o/w ska emulgatorn ha HLB 8-16 och för w/o ska den ha HLB 2-6. För att förhindra aggregatbildning och koalescens förstärks de repulsiva krafterna mellan dropparna genom att tillsätta emulgator och undvika salt. För att förhindra gräddsättning motverkas omvänd sedimentation genom liten droppstorlek och hög viskositet på ytterfasen. 5

6 Fasinvertering motverkas genom att en emulgator med rätt HLB-värde väljs, volymsförhållandet mellan ytter- och innerfas justeras eller genom att PIT kontrolleras. Emulsioner konserveras för att skydda vattenfasen mot tillväxt av microorganismer. Olika fetter som används; Bivax, Cetylalkohol, Flytande paraffin, Ullfett Geler Geler bildas av polymernätverk som är kovalent eller fysikaliskt bundna, lamellära strukturer eller partikulära oordnade geler av flockulerade eller aggregerade proteiner. Exempel geler Polykrylsyrageler Carbopol Kovalent tvärbundna Naturliga polymerer Cellulosaderivat Kovalent tvärbundna eller hoptrasslade Blockpolymerer Pluronic Gelar med temperatur. Används till in situ gel Polysackarider Gellan Gelar vid närvaro av katjoner. Används till in situ gel Parenteralia Kutana beredningar Salvberedningar kan ha några olika typer av salvbaser. Fet bas Kolväten, t.ex. vaselin. Består vanligen av en blandning av fasta och flytande kolväten som bygger upp en gelstruktur. Vattenlöslig bas Ex. makrogoler, vanligen en blandning av makrogoler med olika molekylvikt. Emulsionsbas Ex. stearatkräm. Är fysikaliskt snarare geler än emulsioner. Kosmetiskt tilltalande då de inte blir så kletiga. Övriga hjälpämnen som används Konsistensbefrämjare T.ex flytande olja. Ex. benzylalkohol, metagin (metylparahydroxybensoat), propagin (propylparahydroxybensoat). 6

7 Buffert Skyddar stabiliteten. T.ex. fosfatbuffert. Antioxidantia Behövs bara om >10% vatten. Ex. natriumpyrosulfit. Olika typer av salvberedningar Salvor En-fas-bas med endast små mängder flytande ingredienser Krämer Fler-fas-bas av olja och vatten Geler Vätskor med lämplig gelbildare Pastor Innehåller minst 20% suspenderad läkemedelssubstans. För att öka läkemedelsupptaget kan huden hydratiseras med hjälp av t.ex. propylenglykol, Urea(karbamid) + NaCl eller mjölksyra. Man kan påverka hudens struktur med DMSO som öppnar jonkanaler mellan celler eller genom att tillsätta ytaktiva ämnen. För depoteffekt kan plåsterberedningar (TTS, topikala/transdermala terapeutiska system) användas. De finns som membran och matrissystem. Man måste använda ggr högre dos än motsvarande oral och bara 20-30% används. Om plåstret har por-membran kan frisättningen styras. Ibland finns läkemedlet i en reservoar och ibland finns det i klistret. Parenteralia Injektionsvätska Infusionsvätska Pulver till injektion Pulver till infusion Sterilt koncentrat Implantat Beredningsform Hjälpämnestyp Exempel Lösningar Lösningsmedel Vatten Etanol Propylenglykol 7

8 Isotonimedel ph-justering Antioxidantia Vegetabiliska oljor NaCl Glycerol HCl NaOH Buffertar Natriumpyrosulfit Bensylalkohol (till oljelösningar) Thimerosal (till sera & vaccin) Propylparahydroxibensoat Metylparahydroxibensoat Löslighetsförbättrare Emulsioner/Suspensioner Ytaktiva ämnen Se dispersa system ovan Viskositetshöjande ämnen Fasta beredningar Polymerer (nedbrytbara, icke nedbrytbara) Stabiliteten hos parenterala beredningar kan ökas genom Tillsats av reduktionsmedel Ersätta luft i förpackningen med inert gas Användning av metallkomplexbildare, ex. EDTA Tillsats av specifik stabilisator ph-justering Ändring av lösningsmedel Frystorkning Huvudprinciper för att åstadkomma depåeffekt Exempel Lokal effekt Reducera blodflödet genom vasokonstriktion Adrenalin tillsatt Systemisk effekt Prodrug Fördröjd elimination av läkemedlet ur kroppen Förlångsammad frisättning av läkemedel Intramuskulär injektion, implantat Långsam administrering av läkemedel Infusion Protamin eller zink ger svårlösligare komplex för t.ex insulin. Poly-lactid-co-glycolid (PLGA) är en polymer som används i biodegraderbara fasta beredningar som injiceras intramuskulärt. Perorala läkemedel Tabletteringshjälpämnesgrupper Fyllmedel Mikrokristallin cellulosa (MCC)(1/3) Mannitol Laktosmonohydrat Bästa och dyraste fyllmedlet 5% jämnviktsvatten, aggregat av fiberbitar, plastiskt deformerande 8

9 Mannitol ger frisk känsla åt tuggtablett Stärkelse (1/2) I samband med våtgranulering 15% jämnviktsvatten, solida runda sfärer, 10μm i diameter Ris, vete, majs, potatis, förgelatiniserad Sämst och billigast Laktos (1/5) Laktosintolerans Tradition, ickehygroskopiskt, friflytande grade Smörjmedel Mg-stearat Förstahandsval Försiktighet med syror, baser, metallsalter; bruna fläckar Stearinsyra Paraffin Talk Bindemedel Fyllmedel Stärkelse, laktos och mikrokristallin cellulosa Tillsätts i granuleringsvätskan PVP (Povidon) Gelatin Kan anv. i munlöslig tablett Hypromellos (HPMC) Skyddar även mot hydrolys som dragé Socker Hydroxipropylcellulosa Etylcellulosa Glukos Hydrofila polymerer Makrogol Polyetylenglykol (PEG) Metylenglykolat Sprängmedel Stärkelse Nödvändigt om halten aktiv substans är hög eller om det Citronsyra + natriumvätekarbonat I brustabletter. Så stora mängder används att fyllmedel ej behövs. är en svårlöslig substans Crosslinkade hydrofila polymerer (Kros)karamellosNa Krospovidon Nastärkelseglykolat Flytförbättrare Kiseldioxid Ger perfekt runda granuler Vätmedel Titandioxid Polysorbat Färgämne Titanoxid Järnoxid Vit Gul Smakmaskerare Körsbärsarom Citronessence Jordgubbssmak Mintessence Aspartam Sötningsmedel Antiadhesionsmedel Ibland likartad påverkan som flytförbättrare Polermedel Karnuaubavax 9

10 Glycerolmonostearat Paraben Enterobeläggningar Entero-shellak Olja från indisk bladlus CAP Metakrylatsyra 1:a handsval För depot Etylcellulosa Diffusionsstyrt plastskelett Vax, harts, fettsyra, olja För eroderande matrisberedningar. Kort tid. Kan även ha plastskelett. Polymer backbone lm För eroderande matrisberedningar. Lång tid. Kan även ha plastskelett. Poly(D,L-laktid-coglykolid) (PLGA) Används för att göra små implantatstavar. Filmbildare Hydroxipropylcellulosa Hypromellos Metakrylatsyra Frisättningsstyrande film Paraffin Kan ingå i filmer Sugar coating Shellak Sealing the core CaCO 3 Subcoating Talk/sukros Subcoating Sucrose/syrup Smoothing Colouring Carnauba Polishing Bivax Polishing Printing Mjukgörare Trietylcitrat ph-justering Citronsyra Na-citrat Konsistensgivare Xantangummi Kapselhjälpämnen Kapsel Gelatin (1/3) Hygroskopiskt Mjukgörare (1/3) Vatten (1/3) Cellulosakapsel Hydroxypropylmetylcellulosa (HPMC) Rektala läkemedel Suppositorier Feta baser Kakaofett (Oleum Cacao), Hårdfett (Adeps Solidus, Witepsol) Vattenlösliga baser Macrogoler (fungerar ej med svavelföreningar) 10

11 Hjälpämnen, suppositorier Viskositetshöjande ämnen Aluminium monostearat För att undvika sedimentation vid stelning efter gjutning Långsammare diffusion av löst läkemedel i basen Långsammare sedimentation av fasta partiklar i basen -> långsammare frisättningshastighet Mjukgörare Tween Tillsätts ibland till syntetiska fettbaser för att minska risken för spröda suppositorier vid Glycerol Snabb nedkylning. Många mjukgörare fungerar också som ytaktiva ämnen. Ytaktiva ämnen Tween Tillsätts för att fettmassan ska sprida sig över så stor yta som möjligt Förbättrar vätningen av de suspenderade läkemedelspartiklarna Deagglomererar -> ökad upplösningshastighet Antioxidantia Fenoler Förhindrar oxidation av omättade fettsyror i feta baser Butylhydroxitoulen Citronsyra, askorbinsyra, NaEDTA Ger ökad hållbarhet Synergister Inhalationsläkemedel Inhalationsspray Innehåller drivgaser; Klorfluorokarboner (CFC) ex. Freon Hydroflouroalkaner (HFA) ex. norfluran Ofta en suspension av polärt salt. Innehåller då dispergeringsmedel (sorbitantrioleat, oljesyra, lectin) Ibland en lösning av mindre polärt salt. Innehåller då ofta hjälplösningsmedel (ex. etanol) 11

12 Inhalationspulver Ibland har man en ordnad blandning, ofta med laktos som bärarmolekyl, där substansen ska lossna från bärarsubstansen vid inandning. Om substansen är i agglomeratform ska det deaggregeras på väg ut ur inhalatorn. Nasala läkemedel Nässpray Polysorbat Propylenglykol HPMC Vatten Na-edetat Sorbitol Bensalkonklorid Avicel Glukos Kaliumsorbat Fosfatbuffert Nonjonisk surfaktant, vätmedel Co-solvent Viskositet Viskositetshöjare Gelbildare Buffert Proteinläkemedel Cryoprotektanter Cryoprotektanter skyddar proteinerna under frystorkningen. Cryoprotektanter ska ha många OHgrupper eller vara korta och hydrofila. Man vill ha ett kraftigt, skyddande vattenskikt runt proteinet för att skydda mot interaktion med hjälpämnen (därför vill man inte ha etanol som gör att lösningskomponenter kommer i kontakt med proteinet). Cryoprotektanter Sucros Glycin Lysin Glycerol Sorbitol Laktos Trehalos PEG Albumin Lyoprotektanter Ökar proteinläkemedlets stabilitet, men är lite överkurs. Hjälpämnen hos proteinläkemedel Filler, cake former Mannitol Glycin 12

13 Cryoprotektant Lyoprotektant ph-reglering Antioxidantia Komplexbildare Anti-adsorption Isotonimedel PEG Socker Aminosyror Socker Aminosyror Organiska och oorganiska salt Aminosyror Metionin Glutatjon EDTA Citrat Albumin PS 80 NaCl Kresol 13