Kutana och transdermala läkemedel. Erik Björk Inst för farmaci

Transkript

1 Kutana och transdermala läkemedel Erik Björk Inst för farmaci

2 Störst, bäst och vackrast! Ca 2 m 2, 4 kg

3 Nyttan med huden? Skyddsbarriär: Mekaniskt påverkan Uttorkning Upptag av kemikalier / mikroorganismer UV-strålning Balanserar vårt inre: Kroppstemperatur (svett, blodflöde) Vitamin D syntes Kommunicerar: Reagerar och informerar om omvärlden (värme, smärta etc) Avslöjar vissa sjukdomar, förstärker budskap

4 epidermis Smörjande och doftande fetter från körtlar Melanocyter gör melanin mot UV-ljus dermis talgkörtel Huden Vitamin D producerande keratinocyter Blodflöde och svett reglerar kroppstemperaturen Stratum Horny corneum layer = Diffusionsbarriär (stratum mot corneum) uttorkning och upptag farligheter basalcellslagret Nerver känner smärta och värme nerv svettkörtel hårsäck Kollagen för mekanisk hållfasthet

5 Utveckling för olika mål Yttäckning / färg / UV-filter / rengöring / antibakteriell Fukt Antiperspiranter Pormaskar, finnar Hårborttagning talgkörtel Klådstillande nerv Antirynk svettkörtel Antiinflammatorisk Övrig kropp hårsäck

6 Huden som penetrationsbarriär Diffusion; utsida insida Bromsar uttorkning Bromsar upptag

7 Penetrationsvägar Mellan celler Genom celler Via follliklar Via körtlar Sprickor

8 Den intercellulära viktigast Normal Lång och slingrig Torr Kortare Genväg

9 Hur fungerar transdermalt upptag? Passiv diffusion Koncentrationsgradient mellan utsida och insida ger drivkraft Upptaget minskar med molekylstorleken Partiklar och proteiner så gott som omöjliga Balans mellan fett- och vattenlöslighet ökar upptaget Enbart mycket potenta fungerar för systemtillförsel Oftast <<5% tas upp, resten ramlar av

10 Läkemedel som ger effekt, ex Urea, glycerol, propylenglykol Kortikosteroider Ditranol Calcipotriol Tretinoin Ketoprofen Ibuprofen Diclofenac Östrogen Fentanyl Nikotin Skopolamin Ytliga lokala effekter Djupare lokala effekter, ex muskler, leder Systemiska effekter (<5 mg/dygn)

11 Beredningsformer

12 BEREDNINGAR ENLIGT Ph. Eur. Salva: En-fas-bas med endast små mängder flytande ingredienser Kräm / kutan emulsion (lotion): Fler-fas-bas av olja och vatten Geler: Vätskor och lämplig gelbildare Pastor: Innehåller stor mängd findelad substans

13 KUTANA BEREDNINGAR DEFINITION AV SALVA 1. Som läkemedelsberedning Salvor (Voiteet), Unguenta, Ph Eur Semi-solid preparation for cutaneous application Salvor är läkemedelsberedningar avsedda för applikation på huden eller vissa mucösa ytor. De har vid rumstemperatur en mjuk, halvfast konsistens och framställes av salvbas som förekommer som ett homogent, enfassystem. Salvor för lokal applikation i öra, näsa, mun, rektum eller vagina benäms respektive öronsalva, nässalva, rektalsalva, vaginalsalva. Gasväv eller annat lämpligt material impregnerat med salva benämns salvkompress. 2. Som fysikaliskt system Salvbasen kan fysikaliskt definieras som plastiska geler I denna kan läkemedlet lösas eller suspenderas

14 2. Typer av baser Beredningarna består vanligen av löst eller suspenderat läkemedel i salvbas. Basen kan vara: i) Fet bas Kolväten, t.ex. vaselin. Består vanligen av en blandning av fasta och flytande kolväten som bygger upp gelstruktur ii) Vattenlöslig bas Ex. makrogoler, vanligen en blandning av makrogoler med olika molekylvikt iii) Emulsionsbas (o/v eller v/o) Ex. stearatkräm. Är fysikaliskt snarare geler än emulsioner. 3. Övriga hjälpämnen Konsistensbefrämjare Konserveringsmedel Buffert Antioxidantia

15 Krämer ger möjligheter att behandla på ytan och på djupet

16 Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen Konservering

17 Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen Konservering

18 Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen Konservering

19 Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen Konservering

20 Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen (ex läkemedel, solfilter) Konservering

21 Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Fuktbindare Konservering

22 Olika egenskaper o/w w/o olja i vatten (o/w) vanligast lätt känsla vattenlöslig vatten i olja (v/o) fett direkt på huden rikare känsla vattenfast

23 Krav på hjälpämnen i) Tekniska farmaceutiska krav, ex.: Ha god hållbarhet Vara kompatibel med läkemedlet Goda framställningsegenskaper ii) Biofarmaceutiska krav, ex.: Skall effektivt avge läkemedlet på verkningsstället iii) Biokompatibilitet, ex.: Inte verka uttorkande Inte fördröja sårläkning Inte verka irriterande eller allergiframkallande iv) Kosmetiska krav, ex.: Lätt att applicera, gå in i huden Lukt, färg

24 Mekanismer för läkemedelsavgivande Läkemedel suspenderat i salvbas 1. Läkemedlets upplösning 2. Läkemedlets diffusion i salvbasen 3. Läkemedlets fördelning mellan salvbas och hud 4. Läkemedlets diffusion genom huden

25 Tekniker för att utvärdera biotillgänglighet Penetration genom fripreparerad hud Diffusionsceller Analys Farmakokinetik i huden Analys av mängd i stratum corneum Reaktion i huden, ex Vasokonstriktion (blekhet) kortisonkrämer Rodnad

26 Exempel 1: Penetration Är 5% urea i en kutan emulsion bioekvivalent med 5% urea i en kräm?

27 Metod - hudpenetration Fripreparerad hud från plastikoperation Diffusionsceller C14-märkt urea i två olika emulsioner Analys med vätskescintillation

28 Cumulative amount, ug/cm2 Emulsionerna är bioekvivalenta (n=15) Time, hr

29 Exempel 2: Hudreaktion Är ny kortisonkräm bioekvivalent med befintlig kortisonkräm?

30 Metod - hudreaktion Bestämning av hudreaktion Underarmarna, friska frivilliga Testprodukter: Två kortisonkrämer; ny - gammal 6 timmars exponering Grad av blekhet

31 Grad av blekhet, AU %TPS Ingen skillnad i biotillgänglighet Class 3 corticosteroids, 6 h ACO S3 Celeston valerat Placebo Time (h)

32 Exempel 3: Hudreaktion Påverkar krämens fetthalt biotillgängligheten?

33 Metod - hudreaktion Bestämning av hudreaktion Underarmarna, friska frivilliga Test substans: 0.5% benzyl nicotinate (rodnad) 0.3% betamethasone valerate (blekhet) Tre vehiklar 10% - 80% fett

34 Inte bioekvivalenta! Lägre fetthalt ger större effekt (rodnad)

35 VAS (cm) Degree of blanching, AU Inte bioekvivalenta! Lägre fetthalt ger större effekt (blekhet) Control 80 % 50 % 10 %

36 Viktiga faktorer för biotillgängligheten Läkemedlets kemiska egenskaper Molekylstorlek, löslighet, fördelning salvbas : hud Salvbasens kemiska egenskaper Påverkan på läkemedlet - huden Hudens egenskaper Normal? Skadad? LÄKEMEDEL SALVBAS HUD

37 2. Hudfaktorer Olika hudregioner Normal hud kontra skadad hud Ålder Fukthalt 3. Interaktionsfaktorer läkemedel - salvbas Löslighet av läkemedel i bas Basens påverkan på läkemedlets struktur (komplex, jonisering)

38 4. Interaktionsfaktorer läkemedel - hud Läkemedlets hudpermeabilitet (lipofilicitet, molekylstorlek) 5. Interaktionsfaktorer salvbas - hud Hydratisering av hud Strukturell påverkan på hud Temperaturförhöjning 6. Interaktionsfaktorer läkemedel - salvbas - hud Läkemedlets fördelning mellan vehikel-hud

39 Transdermal administrering Fördelar Inga magproblem Förlängd duration Lägre doseringsfrekvens Bättre följsamhet Undvika 1:a passage metabolism Lättare avbryta medicinering Nackdelar: Hudreaktioner (?)

40 TRANSDERMAL ADMINISTRERING

41 2. Ex. på "plåster-beredningar" (TTS) TTS = Transdermala Terapeutiska System eller Topikala Terapeutiska System i) Membransystem ii) Matrissystem

42 Transdermala plåster Matrix Reservoir Drug-in-Adhesive Multi-Layer Drug-in-Adhesive Single-Layer Backing Drug Membrane Adhesive Liner/Skin

43 Kvalitetskontroll av beredning 1. Mikrobiologisk kontroll Kapacitet att avdöda / bromsa mikroorganismer Antal mikroorganismer 2. Övrigt Homogenitet (dos och dosvariation) Partikelstorlek Konsistens Kemisk och fysikalisk stabilitet

44 Vilket regelverk gäller? Utvärtes applicering.. yttre delar.. syfte att rengöra eller parfymera., förändra deras utseende, korrigera kroppslukt, skydda.., bibehålla gott skick Kosmetika Bota, lindra eller förebygga sjukdom Läkemedel Farmakologisk, metabolisk eller immunologisk verkan Återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner Fysikalisk verkan Medicinteknik