Allmän Farmakologi INTERAKTIONER. Läkemedelsrespons

Transkript

1 Allmän Farmakologi INTERAKTIONER & BIVERKNINGAR INTERAKTIONER Begreppet läkemedelsinteraktion Medför en förändrad effekt av ett läkemedel genom samtidigt eller tidigare användning av annat/andra lm effekter kan både försvagas och förstärkas eller förändras Läkemedelsrespons Skillnader i läkemedelsrespons interindividuell respektive intraindividuell variabilitet Läkemedelsinteraktion Genetiska skillnader Sjukdomspåverkan Storleksvariation (längd och vikt) 1

2 Klinisk betydelse? A. Interaktionen saknar klinisk betydelse B. Interaktionens kliniska betydelse är okänd och/eller varierar C. Klinisk betydelsefull interaktion som kan hanteras med t. ex dosjustering D. Klinisk betydelsefull interaktion kombinationen bör undvikas Interaktioner allmänt Ibland ses biverkningar och oväntade terapisvar vilka kan vara r/t att patienten använder läkemedel som inverkar menligt på varandra. Polyfarmaci är ju inte ovanligt: Off Label: Lätt att ordinera svårare att seponera! Interaktioner allmänt Enligt WHO max fem preparat Socialstyrelsens föreskrifter (SOSFS 2012:9) om ändring i föreskrifterna och allmänna råden (SOSFS 2000:1) om läkemedelshantering i hälso- och sjukvården innehåller bland annat regler om obligatoriska läkemedelsgenomgångar för de patienter som är 75 år eller äldre och som är ordinerade minst fem läkemedel läkemedelsgenomgångar för de patienter som har läkemedelsrelaterade problem eller där det finns misstanke om sådana problem 2

3 Interaktioner läkemedelsgenomgång uppföljning av läkemedelsgenomgångar, inklusive krav på att patienter i vissa situationer ska tilldelas en läkare som ansvarar för uppföljningar överföring av information vid utskrivning från sluten vård, till exempel en läkemedelsberättelse. Interaktioner allmänt Generellt ökar risken för interaktion vid: polyfarmaci vid nedsatt njur- leverfunktion hög ålder (ändrad fysiologi i allmänhet) läkemedel med smal terapeutisk bredd/ti läkemedel som påverkar metaboliserande enzymsystem Interaktioner I. Interaktion vid absorption II. Interaktion vid bindning till plasmaproteinerna III. Interaktion vid distribution IV. Interaktion vid biofas V. Interaktion vid metabolism VI. Interaktion vid exkretion VII. Ej klassificerbara verkningsmekanismer 3

4 Interaktioner Indelning Läkemedelsinteraktioner kan delas in i Farmakodynamiska interaktioner respektive Farmakokinetiska interaktioner Farmakodynamiska interaktioner När effekten av ett läkemedel kan förändra effekten av ett annat läkemedel utan att koncentrationen av läkemedlet har förändrats. Farmakodynamiska interaktioner Samma bindningsställe (samma receptor) Interaktioner inom samma organ utan att påverka samma receptorer Påverkan på olika fysiologiska mekanismer Natur och Kultur/ Illustrerad farmakologi Farmakodynamisk interaktion Substanser med affinitet till samma receptor och som konkurrerar om samma bindningsställe kan påverka varandras verkan. Exempel Morfin - naloxon, Mofin buprenorfin (Temgesic) högre affinitet - partiell agonist. Digitalis (digoxin, hjärtsvikt) + diuretika av en icke-kaliumsparande typ 4

5 Farmakodynamisk interaktion Olika receptorer inom ett organ Alla antipsykosmedel, antidepressiva, centralverkande analgetika, lugnande, sömnmedel, muskelrelaxantia dämpar aktiviteter i CNS via olika receptorer: förvirring andningsdepression- cirkulationskollaps trötthet oro Farmakodynamisk interaktion Läkemedel kan påverka varandras effekt trots att de inte verkar på samma fysiologiska mekanismer. Exempel: Warfarin och ASA/NSAID För koagulation krävs trombocyter som producerar tromboxaner. Acetylsalicylsyra (ASA) och NSAID-preparaten (tromboxan A2.) Kombinationen warfarin och ASA/NSAID kan l/t ökad blödningsrisk Farmakodynamisk interaktion Additiv effekt Genom att kombinera två/ flera läkemedel kan totaleffekten öka =3 Synergistisk effekt När två faktorer förstärker varandra så att slutresultatet blir större än summan av de enskilda faktorerna > 2 (trimetoprim + sulfa) Potentierad effekt När en substans kan förstärka en annan substans effekt 0+1> 1 (penicillin + probenicid, gabapentin och NSAID ) Antagonistisk effekt 5

6 Farmakokinetisk interaktion Definition Innebär att effekten av ett lm påverkas genom att koncentrationen av ett läkemedel förändras av ett annat läkemedel. Orsaken kan vara påverkan vid absorptionen distributionen eliminationen Farmakokinetisk interaktion Absorption Interaktion vid absorption (gäller po läkemedel) Påverka ventrikeltömningen Exempel Atropin och TCA (antikolinerg effekt) Illamående - minskad ventrikeltömning. Genom att ge antiemetika Farmakokinetisk interaktion Komplexbildning i GI-kanalen Exempel: antacida: Innehåller Al 3+, Mg 2+ Ca 2+ bildar komplex med Tetracykliner och järn, levaxin liksom Mjölk(Ca) gör med Tetracykliner, järn, levaxin, bisfosfonater Olika tid på dygnet? Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi 6

7 Plasmakoncentration Komplexbildning motverkar absorption Tetracykliner och Järnpreparat bildar komplex som inte kan absorberas. Medför att den biologiska tillgänglighet för tetracykliner minskar om de tas Vid samma tidpunkt som Järntabletter Föda: Influence of Resultat: Tillsammans med vatten uppvisade paracetamol, hos de flesta, en större AUC samt högre C max och en snabbare T max än om man kombinerade tablett med nypondryck MTC (minimum toxic concentration) C max Terapeutiskt område AUC MEC (minimum effective concentration) Effekt start T max Tid Farmakokinetisk interaktion Absorption I symbios med våra vänner Tarmbakterierna! Ex. Östradiol metaboliseras i levern konjugatet - med gallan ut i tunntarmen. Konjugatet är stort - bakteriernas enzymer kan bryta konjugeringen Enterohepatiskt kretslopp. Östradiol + antibiotika användning har man sett en minskad koncentration av östradiol i plasma vilket är r/t antibiotikautslagning av tarmflora ökad risk för graviditet. 7

8 Absorption P-glukoprotein Transport/ bärarprotein I bla tarmslemhinna, bbb, bpb, njure, lever Hämmas p-glukoprotein ökad absorption Induceras p-glukoprotein minskad absorption Farmakokinetisk interaktion Plasmaproteinbindning/Distribution 1. Läkemedel i cirkulation i fri/bunden form (till plasmaprotein) 2. Fri form läkemedelseffekt/ elimination 3. Proteinbindningsgraden: Bunden del = biologiskt inaktiv = depå som står i dynamisk jämnvikt med den fria andelen (massverkan ) Ex. Sulfonamider (Bactrim/Eusaprim UVI) terapeutiska plasmakoncentrationer nära plasmaproteinernas bindningskapacitet- fetalt bilirubin- hjärnskador Ex. Verapamil kan tränga undan digoxin från plasmaproteinet - digoxinförgiftning Farmakokinetisk interaktion mellan läkemedels metabolism Enzyminduktion= nybildning av CYP enzym ökad metabolism = plasmakoncentration= minskad effekt Enzymhämning = inhibering av CYP enzym Minskad metabolism av annat lm ger Plasmakoncentration= ökad risk för biverkan Enzyminduktion: En lång rad läkemedel kan framkalla induktion av enzymer i CYP familjen ffa i levern. 8

9 Farmakokinetisk interaktion Elimination Kända enzyminducerare: Antiepileptikum: Fenobarbital, fenytoin, karbamazepin (Tegretol) används även vid nervsmärta Rifampicin (tuberkulosmedel) Johannesört (traditionellt växtbaserat lm - depression) Etanol Rökning Effekt av induktion tar mellan en och tre veckor efter insättandet varför patienten måste observeras Farmakokinetisk interaktion Elimination Kroniskt alkoholbruk medför enzyminduktion av flera enzymsystem. Torrperiod alkoholens inducerande effekt avtar... Viktigt tänka på induktion respektive hämning av enzymerna vid in- och utsättandet av lm. Farmakokinetisk interaktion Elimination Enzymhämning Principiellt kan alla läkemedel som bryts ner av samma enzym hämma varandras nedbrytning. Intressant: grapefruktjuice har en hämmande verkan på CYP3A4 som bla metaboliserar SSRI, TCA, statiner, bensodiazepiner, cytostatika, immunosuppressiva lm 9

10 Genetiska variationer Ffa knutet till enzymaktivitet och biotransformationsförmågan Ffa fettlösliga läkemedel genomgår biotransformation ger störst påverkan ex kodein. Långsamma metaboliserare Möjliga konsekvenser på läkemedelseffekten: Minskad 1:a passage metabolim ökad biotillgänglighet minskad elimination ökade koncentrationer risk för biverkning/ toxiska effekter Prodrug: metaboliseras långsammare minskad terapeutisk effekt Snabba metaboliserare Möjliga konsekvenser Utebliven/eller svag terapeutisk effekt vid normal dosering Prodrug: För mycket aktiv metabolit bildas snabb/ kraftig effekt 1985 Nortriptylin urin metaboliter homeopatiska nivåer i plasma 10

11 Interaktion i njuren Hämmad utsöndring Ökad utsöndring Farmakokinetisk interaktion Njurelimination NSAID hämmar den tubulära sekretionen av litium - ökade Li + koncentrationer (litet TI) Bikarbonat: alkaniserar urinen ger ökad utsöndring av sura läkemedel (ex ASA, fenobarbital) Ammoniumklorid surgör urinen vilket ger ökad utsöndring av basiska läkemedel (ex amfetamin). Farmakologi BIVERKNINGAR 11

12 Biverkning Definition-alla negativa effekter som kan r/t läkemedelsanvändning, inklusive överdos, missbruk, offlabel (tidigare en något snävare def) Sjuksköterskans viktiga roll informera patient om kända biverkningar upptäcka biverkan hos patient med nyinsatt läkemedel rapportera om biverkan. Även läkare, tandläkare och farmaceuter ska anmäla biverkningar till läkemedelsverket Biverkningar till följd av läkemedelsbruk Är ett folkhälsoproblem. Ett samhällsproblem! 5 och 10 % av alla sjukhusinläggningar beror på läkemedel. (= ca inläggningar per år) Läkemedelsbiverkningar som dödsorsak har i vissa studier visat sig hamna i samma härad som hjärtkärlsjukdom och cancer! Men de allra flesta biverkningar är trots allt relativt ofarliga men kan vara nog så besvärliga för den som drabbats. Allvarliga biverkningar Allvarliga eller dödliga biverkningar föranleder tillbakadragande eller inskränkningar i användningsområden. Till allvarliga bieffekter hör hjärtarytmier, tromboser, levernjurskador, anafylaktiska reaktioner. Vid allvarliga letala tillstånd kan det ibland vara försvarbart att använda potentiellt farliga läkemedel. Ställning får tas i varje enskilt fall. 12

13 Typer av biverkningar Två huvudtyper Typ A (augmented eller förstärkt effekt) och Typ B (bisarra) Typ A biverkningar är vanligast, de är även förutsägbara (utifrån verkan) och utgör runt 80 % av alla biverkningar. De är dosberoende och kan ses hos i princip vem som helst, bara dosen är tillräckligt hög. Typer av biverkan Exempel på Typ A biverkan Hypoglykemi vid insulinbehandling Yrsel till följd av ortostatiskt blodtrycksfall vid hypertonibehandling Blödning vid behandling med antikoagulantia Typ B biverkningar Förutsäga? Dos? Allergi Vanligt förekommande biverkningar De organ och organsystem som är speciellt utsatt vad gäller biverkningar är: CNS Mag-tarmkanal Benmärg Hud Njurar och Hjärt-kärlsystemet 13

14 Biverkningar CNS Biverkningar från läkemedel i centrala nervsystemet kan vara Neurologiska Psykiska Till de vanligaste biverkningarna i CNS hör Yrsel Sedation Huvudvärk Konfusion Biverkningar Mag-tarmkanal Klassiska symtom som Illamående Magsmärta dyspepsi reflux Diarré/ obstipation Det man kan tänka på vid denna typ av biverkan är att del av dessa problem kan undvikas om läkemedel tas i samband med måltid, men obs Biverkningar Benmärgspåverkan kan l/t anemi ( erytrocytopeni), Granulocytopeni (agranulocytos): neutropeni trombocytopeni Symtom på anemi är orkeslöshet och trötthet, bleka slemhinnor, angina, anemin kan l/t hjärtinfarkt r/t syrebrist Låga nivåer av vita blodkroppar blåisolering Tombocytopeni: blåmärken, spontanblödning från näsa, tandkött, i värre fall hjärnblödning 14

15 Biverkningar Benmärg forts Typ B biverkan på benmärg Allergiskt framkallad agranulocytos ex klozapin (schizofreni lm). Viktigt att patienten är medveten om risken för biverkningen och tar kontakt vid halsont, feber (som ju inte behöver vara så uttalad). Biverkningar Huden Hudbiverkningar är inte helt ovanliga och då av typ B i form av utslag och klåda Urticaria: röda, oregelbundna kvaddlar spridda över huden, dermala ödem kan flytta på sig och ändra form Biverkningar Hud forts Några läkemedel kan ge upphov speciellt svåra hudbiverkningar Steven Johnson syndrom - (ab, sulfa, analgetika, hypnotika, antiepileptika, allopurinol) Toxisk epidermal nekrolys den allvarligaste formen av hudbiverkan där hela epidermis tjocklek går i nekros och avstöts (sulfa, antiepileptika, allopurinol, COX-2 hämmare) 15

16 Biverkningar Levern Påverkan på levern kan ses i form av ökning av leverenzymer i serum (utan kliniska symtom) Allvarligare biverkningar är om ikterus (gulsot) utvecklas med symtom som magsmärtor, illamående, sjukdomskänsla Kan vara både av typ A och B. Biverkningar Njurar Blodtrycksänkare som ACE-hämmare och angiotensin II receptor antagonister kan sänka trycket i njuren så mycket att de förlorar sin förmåga att filtrera urinen NSAID preparat minska njurgenomblödningen vilket kan l/t njursvikt. Aminoglykosider har en mer direkt toxisk inverkan på njurvävnaden (reversibel). Viktigt följa serumkoncentrationerna noga. Typ A biverkningar Biverkningar Hjärta/Kärl Typ A biverkningar är vanliga för läkemedel som används för att påverka hjärta och cirkulationen. Ortostatisk hypotension, vanligast hos äldre. Vissa preparat kan ge upphov till rodnad. Pulsfrekvens sänkningen är eftersträvad men bradykardin kan ställa till det Svårt orka med fysisk ansträngning. Ett förlängt Q-T syndrom vilket i allvarliga fall kan ge upphov till arytmier och i värsta fall död. (antiarytmika, metadon, haldol). 16

17 Biverkningar Hjärta/Kärl forts Kombinationsp-piller (östrogen) kan ge upphov till venös tromoembolism (DVT och lungemboli) 4/ kvinnoår jämfört med 0.5/ kvinnoår (icke användare) i anslutning till graviditet 6/ graviditetsår De nyaste COX-2 hämmarna (Celebra) har visat sig öka risken för arteriella blodproppar (stroke och hjärtinfarkt) Fall: Stina, 17, har varit ute vid Dalby stenbrott och badat. När hon kommer upp ur vattnet den sista gången märker att hon fått ett sår på foten. Det gör lite ont men efter att ha sköljt av såret när hon kommit hem så gör det fortfarande ont men inte mer än alla andra småsår. Två dygn senare gör det rejält ont och Stina har fått feber som snabbt stiger. Hon tvingas av sin kusin till sjukhuset där personalen tar emot en allmänpåverkad Stina. Prover tas inklusive blododling men för att vara på säkra sidan, då läkaren misstänker sepsis sätts antibiotika (bencylpenicillin och gentamicin) in (plus vätska iv) innan odlingssvar kommit. Vitala parametrar observeras och ger: andningsfrekvens 18/min, puls 90 slag/min, blodtryck 104/74 mmhg, temp 39.8 C. Stina har en saturation på 96 %. Mentalt är hon intakt. Fallet Stina forts När infusionen pågått en liten stund börjar Stina bli orolig och blir snabbt sämre. Hon blir svårkontaktbar. Saturationen sjunker till 74 %, blodtrycket faller till 72/20 mmhg samtidigt som pulsfrekvensen ökar till 170 slag/min. Personalen observerar att Stina har röda utslag över hela överkroppen Allergiska reaktioner på läkemedel: Sensitiserad patientsnabb, kraftig reaktion. Korsallergi förekommer (olika penicilliner cefalosporiner) 17

18 Biverkning Allergisk reaktion Allergiska typ 1 reaktioner farligast (snabba) urtikaria, angioneurotiskt ödem (svullnad i mun, svalg, tunga svårt att andas) och anafylaktiska reaktioner med blodtrycksfall, och värsta fall hjärtstopp. CAVE ska skrivas in i journal Biverkning Allergisk reaktion Stina har fått en anafylaktisk chock: Penicillinbehandlingen avbryts omedelbart, Hon placeras i chockläge ben högt Får långsamt i.v. adrenalin, syrgas på mask, antihistamin i.m. hydrokortison i.v. samt en Ringer-Acetat infusion. Efter att hon återhämtat sig får hon en annan antibiotika som hon enligt egen utsago inte är allergisk mot. Vad är biverkan då? Med vilken sannolikhet är uppkomna symtom en biverkan? Vid bedömning av om ett symtom eller tillstånd beror på insatt läkemedelsbehandling bör man tänka på följande Kan reaktionen vara en förväntad effekt av läkemedlet Har reaktionen beskrivits tidigare för läkemedlet eller ett besläktat preparat Finns ett tidssamband? Viktigaste faktorn är tidsaspekten, bieffekter kan uppkomma tidigt under behandlingen eller som sena symtom (2-6 veckor). 18

19 Anmälan om biverkan Detta ska enligt LVFS 2012:14, 19 rapporteras Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras. Även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel räknas som biverkningar vad gäller rapporteringskrav enligt EU:s regler. Anmälan om biverkan forts Anmälan om biverkan ska göras av sjukvården redan vid misstanke om biverkan Samtliga dödsfall och livshotande reaktioner Biverkan som l/t permanent skada/ funktionsnedsättning Samtliga allvarliga biverkningar (betydande inverkan på AT, sjukdomsförlopp eller förlängd vårdtid) Samtliga nya, oväntade eller anmärkningsvärda biverkningar Biverkningar som tycks öka i frekvens och svårighetsgrad Anmälan om biverkning För nya läkemedel (två år ) Gäller också alla misstänkta biverkningar som inte finns listade Alla fall med förgiftningar och missbruk av det nya läkemedlet. Alla biverkningar som uppstår hos barn oavsett hur länge lm funnits. 19

20 Darling! Don t you wish you could just wake up and feel fabulous? Biverkning: slutet, men nog så viktigt! Vissa patientgrupper är mer benägna att drabbas av biverkningar av andra. Äldre än 70 år Without pills! Nyfödda (yngre än 1 mån) Kvinnor Patient tidigare drabbad av biverkning Lever-och njursjuka Vid Polyfarmaci!!! 20