En jämförelse mellan litium och lamotrigin vid behandling av bipolär sjukdom

Transkript

1 Fakulteten för hälso- och livsvetenskap Examensarbete En jämförelse mellan litium och lamotrigin vid behandling av bipolär sjukdom Namn: Hanna Zacco Handledare: Ran Friedman Termin: 6 Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E

2 En jämförelse mellan litium och lamotrigin vid behandling av bipolär sjukdom Hanna Zacco Examensarbete i Farmaci 15hp Filosofie Kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare Ran Friedman, Docent Examinator Ulyana Muñoz-Acuña, Universitetslektor Inst. Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet Kalmar Inst. Kemi och Biomedicin Linnéuniversitetet Kalmar Sammanfattning Bakgrund: Bipolär sjukdom är ett kroniskt psykiskt sjukdomstillstånd som brukar delas upp i typ 1 och typ 2. Prevalensen för bipolär sjukdom typ 1 är knappt 1 % och för typ 2 cirka 2-4 %. Det är inte känt vad som orsakar sjukdomen men det förekommer en hög ärftlighet där det genetiska bidraget uppskattas till 56,4 61,8 %. Sjukdomen har ett periodiskt förlopp där patienten drabbas av depressiva, maniska eller hypomaniska episoder växlat med symtomfria perioder där patienten mår bra och kan leva i stort sätt som vanligt. Sjukdomsförloppet kan variera kraftigt och vissa patienter kan vara helt symtomfria under decennier medan vissa kan ha en kronisk funktionsnedsättning på grund av sjukdomen. Det finns inget botemedel till sjukdomen och för att undvika nya episoder och hålla stämningsläget stabilt används förebyggande läkemedelsbehandling livet ut. Som profylaktisk behandling rekommenderas bland annat stämningsstabiliserande läkemedel som litium och antiepileptikum som lamotrigin. Beroende på patientens symtombild kan läkemedel antingen användas som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel. Syfte: Syftet med denna litteraturstudie var att jämföra läkemedlen lamotrigin och litium, både vid profylaktisk behandling och vid behandling av akut mani eller depression, hos patienter med bipolär sjukdom. Metod: Artiklarna som granskades i denna litteraturstudie hittades via sökmotorn PubMed. Det var fem kliniska studier och en registerbaserad kohortstudie som valdes ut. I artiklarna jämfördes lamotrigin och litium både vid profylaktisk behandling och vid akut behandling hos patienter med bipolär sjukdom. Resultat: Fyra av de fem kliniska studierna fann inga signifikanta skillnader mellan lamotrigin och litium vid behandling av bipolär sjukdom. En klinisk studie fann att lamotrigin hade bättre effekt vid behandling av patienter med rapid cycling bipolär sjukdom. Den registerbaserade kohortstudien fann att litium var överlägsen lamotrigin vid behandling av patienter med diagnosen bipolär sjukdom. Slutsats: Lamotrigin kan vara lika effektivt som litium men det går inte att säga att lamotrigin är ett bättre alternativ än litium vid behandling av bipolär sjukdom. Båda läkemedlen har relativt likvärdig effektivitet och båda har biverkningar som kan vara ganska besvärliga.

3 ABSTRACT Background: Bipolar disorder is a chronic mental illness that is categorized into type 1 and type 2. The prevalence of bipolar disorder type 1 is about 1 % and that of type 2 about 2-4 %. The cause of the illness is unknown but the genetic contribution is estimated to be between 56,4 61,8 %. It is a periodical illness and the patient experiences depressive, manic or hypomanic episodes as well as periods with no symptoms at all. During the symptom-free periods the patient feels good and can live life with relative normalcy. The way the illness progresses can vary greatly. Some patients can be completely symptom free for decades whereas some patients can have a chronic disability because of the illness. There is no cure available for the disease. To avoid new episodes and keep their mood stable, patients require pharmacological maintenance treatment for the rest of their life. The mood stabilizing drug lithium and the antiepileptic drug lamotrigine are recommended as maintenance treatment. Depending on the symptoms the drugs can be used in monotherapy or in combination with other drugs. Psychotherapy can complement the pharmacological treatment. The main goal with therapy is to educate the patients and their family members and give them strategies for coping with stress, and to recognize and treat early signs of an oncoming episode. It is also important for the patient to have a lifestyle where regular meals during the day, proper sleep and exercise is prioritized. Therapy can also play an important role in making the patient understand the importance of taking the prescribed medication according to the doctor s recommendations. Objective: The purpose of this study was to compare the drugs lamotrigine and lithium, both as maintenance treatment and as treatment for acute manic or depressive episodes, in patients with bipolar disorder. Method: The articles that were analyzed in this literature study were located by the use of the database PubMed. Five of the articles described clinical studies and one described a register based cohort-study. The articles compared lamotrigine and lithium as maintenance treatment and as treatment during an acute episode in patients with bipolar disorder. Results: In four of the five clinical studies no significant differences between lamotrigine and lithium in the treatment of bipolar disorder were identified. In a single clinical study it was found that lamotrigine had better effect during treatment of patients with rapid cycling bipolar disorder. The register based cohort-study found that lithium was superior to lamotrigine in the treatment of patients with the diagnosis bipolar disorder. Conclusions: Lamotrigine can be as effective as lithium but it cannot be concluded that lamotrigine is a better choice than lithium in the treatment of bipolar disorder. Both drugs have a similar effectiveness and both have side effects that can be difficult for patients to live with.

4 FÖRORD (PREFACE) Detta examensarbete utgör den sista studiekursen i Farmaceutprogrammet på Linnéuniversitetet i Kalmar, det omfattar cirka 10 veckors arbete och 15 högskolepoäng. Jag vill tacka min handledare Ran Friedman och min familj för stöttning under arbetets gång. Linköping, 13 mars Hanna Zacco

5 INNEHÅLLSFÖRTECKNING INTRODUKTION Bakgrund Orsak Symtom Typer av bipolär sjukdom Diagnostik Behandling Farmakologisk behandling Icke-farmakologisk behandling SYFTE MATERIAL OCH METOD RESULTAT Artikel Artikel Artikel Artikel Artikel Artikel DISKUSSION TACK REFERENSER

6 INTRODUKTION Bakgrund Bipolär sjukdom är ett kroniskt psykiskt sjukdomstillstånd med okänd etiologi (1). Vid denna sjukdom drabbas patienten av både maniska och depressiva episoder av återkommande karaktär och vanligtvis så överväger de depressiva episoderna (2). Under perioderna mellan episoderna mår patienten oftast bra och kan leva som vanligt (3). Sjukdomen brukar delas upp i bipolär sjukdom typ 1 där patienten drabbas av maniska och depressiva episoder, och bipolär sjukdom typ 2 där patienten drabbas av hypomaniska och depressiva episoder. Sjukdomens debut sker vanligtvis mellan års ålder men det finns stora variationer. Att debuten är av depressiv karaktär är ungefär dubbelt så vanligt som att den är av manisk karaktär. Det dröjer ofta upp till 10 år efter det första episoden innan sjukdomen diagnostiseras (1). För bipolär sjukdom typ 1 är prevalensen knappt 1 % och för typ 2 är den 2-4 % (2). Prognosen för bipolär sjukdom kan variera stort. Vissa patienter kan vara helt symtomfria under decennier och vissa kan ha en kronisk funktionsnedsättning på grund av sjukdomen. Risken för recidiv ökar med ökat antal episoder (4). Mellan 1987 till 2010 i Sverige hade patienter med bipolär sjukdom en ungefär 15 gånger högre dödlighet på grund av externa orsaker (suicid, skador och förgiftning) jämfört med normalbefolkningen. Död på grund av suicid var ungefär 32 gånger vanligare för dessa patienter än för normalbefolkningen. Under denna tidsperiod minskade andelen suicid med 15 % för patienter med bipolär sjukdom jämfört med en minskning på 25 % för normalbefolkningen (5). Idag uppskattas det att 8-20 % av patienter med bipolär sjukdom dör i suicid vilket innebär att det är gånger vanligare än hos normalbefolkningen (1). De totala kostnaderna för en patient med bipolär sjukdom under år 2008 i Sverige uppskattades till runt SEK varav runt SEK var indirekta kostnader dit förlust av inkomst på grund av sjukskrivning eller förtidspensionering räknas in. Patienter som lades in på sjukhus minst en gång om året mellan hade en kostnad som var 3,6 gånger högre än de patienter som inte behövde läggas in. Det finns ingen större skillnad i kostnader mellan bipolär sjukdom typ 1 och typ 2 (6). Patienter som har episoder med svår mani eller svår depression kan behöva bli inlagd på sjukhus. Under en svår mani kan patienten bli mycket överaktiv, omdömeslös och aggressiv medan en svår depression kan göra det svårt att klara av vardagen. Vid svår depression ökar även risken för suicid (3). Orsak Det är inte känt vad det är som orsakar bipolär sjukdom(1). En person som har en förstagradssläkting med sjukdomen löper själv 10 gånger högre risk att drabbas och flera studier har visat att gener spelar en stor roll i överföringen av sjukdomen inom familjer (7). Det är en sjukdom med hög ärftlighet och det genetiska bidraget uppskattas till 56,4 61,8 % (1). Även om studier har visat att sjukdomen är ärftlig så är den underliggande genetiska arkitekturen väldigt komplex. Det verkar vara många gener - 1 -

7 inblandade som individuellt har liten effekt (8). Trots ärftlighetens komplexitet har flertalet fynd visat kopplingar mellan sjukdomen och kromosomerna 4, 12, 18, 21 och X (9). Förändringar i monoaminerg och glutamaterg transmission, ökad kortisolfrisättning, gliacellsförändringar, samt ökad kalciumsignalering som i sin tur påverkar intracellulära second messenger-system har visat sig ha betydelse vid bipolär sjukdom. Hjärnan hos patienter med bipolär sjukdom har även visat tecken till vitsubstansförändring, samt förändrad funktion och morfologi i frontalloben, limbiska, och paralimbiska strukturer (1). Både positiva och negativa livshändelser kan utlösa sjukdomen. Det kan handla om till exempel ett dödsfall, att bli arbetslös, att börja på nytt jobb eller att bli förälder. När sjukdomen väl har utlösts kan skov triggas igång utan någon tydlig yttre orsak (3). Symtom Bipolär sjukdom har ett periodiskt förlopp. Sjukdomsperioderna består av depressiva, maniska eller hypomaniska episoder och dessa växlar med symtomfria perioder. Sjukdomsperioderna kan även ha en blandning av både depressiva och maniska inslag. Sjukdomsförloppet kan variera kraftigt för olika patienter där en del har psykotiska symtom och svåra manier, en del har väldigt svåra depressioner, och en del har inga depressioner alls. Även hur ofta episoderna kommer kan variera stort mellan patienter där en del pendlar väldigt ofta mellan episoderna och en del är helt symtomfria under långa perioder (10). Symtom på depression är oförmåga att känna glädje, sömnstörning, energilöshet, svårigheter med tänkande och koncentration, nedstämdhet eller irritabilitet, aptitstörning/viktförändring, känslor av värdelöshet eller skuld, tankar på döden och tankar på självmord (2). Det förekommer flera atypiska symtom vid bipolär depression där hypersomni, labilitet och fluktuerande vikt är vanliga. Även psykotiska symtom, katatoni och psykomotorisk retardation är karakteristiska för bipolär depression (11). Patienter som är deprimerade känner sig ofta nedstämda och de kan tycka att livet är meningslöst. De har svårt att känna intresse för saker som tidigare intresserat dem och ofta känner dem en speciell form av trötthet, de känner sig handlingsförlamade. Skuldkänslor är vanliga och dessa patienter känner sig ofta värdelösa. Vid djupa depressioner finns tankar på döden och/eller planer på självmord (10). För att diagnostiseras med depression måste patienten ha minst fem av ovanstående symtom under minst en två veckors sammanhängande period (2). Under maniska episoder ökar patientens energi till långt över det normala och sömnbehovet minskar. De känner sig starka och vitala. De tar sig an en mängd olika projekt och aktiviteter med en intensiv beslutsamhet och det är inte helt ovanligt att dessa leder till obehagliga konsekvenser. Idéerna flödar och de är drivna, engagerade och har en förhöjd självkänsla. Möter de motgångar eller invändningar från personer i omgivningen kan de bli arga och få vredesutbrott. De har ofta ett påträngande sätt när det kommer till kontakt med andra personer med en svårighet att hålla tyst och en ökad - 2 -

8 pratsamhet. De kan vara väldigt lättdistraherade och uppleva att tankarna rusar år olika håll hela tiden. (10). Maniska episoder försämrar stort hur patienten fungerar i sociala sammanhang och på arbetet. Ungefär 75 % av patienterna har psykotiska symtom under en akut maniskt episod (11). För att diagnostiseras med mani behöver patientens sinnesstämning varit abnormt förhöjd, irritabel eller expansiv i minst en vecka samt ska patienten ha upplevt minst tre av symtomen beskrivna ovan (10). Under en hypomanisk episod finns liknande symtom som vid mani men inte med samma svårighetsgrad. Vid hypomani ses en avsaknad av funktionspåverkan, det finns inget behov av sjukvård och det finns inga psykotiska symtom (12). Patientens normala beteende och sätt att fungera ska vara tydligt förändrad men det får inte finnas en påtaglig funktionsförsämring varken socialt eller i arbetslivet. För att diagnostiseras med hypomaniskt skov ska patientens sinnesstämning vara irritabel, förhöjd eller expansiv under en period på minst fyra dagar och minst tre av symtomen beskriva i stycket ovan ska finnas med (10). Av alla patienter med bipolär sjukdom har ungefär % episoder där symtomen är en blandning mellan depression och mani, dessa episoder kallas för blandepisoder. Under en blandepisod uppfylls kriterierna för både mani och depression samtidigt. Symtomen orsakar en påtaglig nedsättning i hur patienten fungerar och de kan motivera en sjukhusinläggning (10). De flesta patienter med bipolär sjukdom återgår till sitt normala stämningsläge under tiden mellan episoderna men ungefär % har kvar residualsymtom. Dessa residualsymtom uppfyller inte kriterierna för en aktiv episod men de kan ge en nedsättning av vissa kognitiva funktioner som minne, verbal inlärning och uppmärksamhet. Dessa nedsättningar är ofta inte så allvarliga men de kan innebära stora problem för patienternas rehabilitering (1). Typer av bipolär sjukdom Bipolär sjukdom klassificeras vanligtvis enligt DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition) och ICD-11 (International Classification of Diseases), men det finns även andra klassifikationer som förekommer i litteraturen (1, 11). Bipolär sjukdom typ 1 Patienten har episoder med kraftiga manier och svåra depressioner vilka kan bli så allvarliga att det behövs vård på sjukhus. Mellan episoderna kan patienten ofta leva som vanligt och må bra (3). För att få diagnosen bipolär sjukdom typ 1 måste patienten ha haft minst en manisk episod (12). Mer än 90 % av de patienter som haft en enda manisk episod kommer att uppleva nya episoder om det inte sätts in förebyggande behandling (10). Vissa patienter har enbart maniska episoder och inga depressiva episoder, de klassificeras under typ 1 eftersom de inte har en egen klassifikation (12)

9 Bipolär sjukdom typ 2 Typ 2 kännetecknas av återkommande depressiva episoder blandat med hypomaniska episoder som aldrig utvecklas till maniska episoder (10). För att få diagnosen typ 2 har patienten haft en eller flera hypomaniska episoder och minst en depressiv episod (12). Cyklotymi Detta är ett bipolärt tillstånd där symtomen inte är lika allvarliga som vid typ 1 och typ 2 (1). Dessa patienter har episoder med hypomanisk karaktär vilka inte uppfyller kriterierna för hypomani blandat med episoder med depressiv karaktär som inte heller uppfyller kriterierna för depression. De kriterier som finns för mani, hypomani och depression ska aldrig ha uppfyllt vid denna typ av bipolär sjukdom (12). Ungefär % av patienter med cyklotymi kommer att utveckla bipolär sjukdom typ 1 eller typ 2 (10). Snabbpendling rapid cycling Av patienter med bipolär sjukdom har 5 15 % rapid cycling disorder (1). Dessa patienter pendlar mellan maniska och depressiva episoder ovanligt snabbt. Vid rapid cycling förekommer det minst fyra affektiva episoder per år. Vid ultra rapid cycling har patienten mycket snabba pendlingar mellan maniska och depressiva episoder (10). Annan specificerad bipolär och annan störning Patienterna upplever symtom som orsakar kliniskt signifikant lidande och som är typiska för bipolär sjukdom men som inte uppfyller kriterierna för en diagnos inom det bipolära området (12). I denna kategori kan till exempel dessa tillstånd anges: Hypomaniska episoder med en kort duration och svåra depressiva episoder. Hypomaniska episoder med ett otillräckligt antal symtom och svåra depressiva episoder. Hypomaniska episoder utan tidigare depressiva episoder. Cyklotymi med kort duration (11). Diagnostik Det är inte alltid helt lätt att känna igen bipolär sjukdom eftersom många av symtomen är gemensamma med andra psykiatriska sjukdomar, patienter kan sakna insikt om sitt sjukdomstillstånd och komorbiditet (exempelvis missbruk, ångestsyndrom och personlighetsstörningar) är vanligt. Livstidsprevalensen för både psykiatriska och medicinska komorbiditeter är förhöjd hos patienter med bipolär sjukdom vilket försvårar både diagnostiseringen och behandlingen (13). Bipolär sjukdom är lika vanligt hos yngre individer som hos äldre. Överlag finns det bara små skillnader mellan yngre och äldre patienter gällande symtomen som sjukdomen medför. Att bipolär sjukdom nydebuterar hos äldre är inte helt ovanligt och ju äldre populationen blir desto fler äldre kommer att diagnostiserad med en psykisk sjukdom (14). Det finns ingen biomarkör för att diagnostisera bipolär sjukdom utan diagnosen baseras på en noggrann anamnes och semistrukturerade intervjuer som har olika - 4 -

10 skattningsskalor som stöd. Det finns flera olika skattningsskalor att använda för att bedöma patientens symtom (15). Exempel på skattningsskalor är YMRS, MDQ, MADRS och CGI S. Young Mania Rating Scale YMRS YMRS är en skattningsskala för att bedöma allvarlighetsgraden av maniska symtom. Den består av 11 punkter och är upplagd som en klinisk intervju på ungefär minuter (15). Punkterna som ingår i YMRS är förhöjt stämningsläge, minskad sömn, ökad motorisk aktivitet, irritabilitet, sexuellt intresse, språk-/tanke-störning, talflöde, aggressivt beteende, insikt, tankeinnehåll och yttre (16). Sju av punkterna har en poängskala mellan 0 4 och fyra av punkterna har en poängskala mellan 0 8. Ju högre totalpoäng patienten får desto större svårighetsgrad har manin (15). Mood Disorder Questionnaire MDQ MDQ är ett frågeformulär som används som screening för bipolär sjukdom. Frågeformuläret är uppdelat i två olika sektioner. Den första sektionen består av 13 frågor som besvaras med ja eller nej. Frågorna inkorporerar både DSM-5 kriterier och klinisk erfarenhet, och syftet är att se om det finns en historik av maniska eller hypomaniska symtom. Den andra sektionen består av två frågor som syftar till att ta reda på om några av de rapporterade symtomen har inträffat under samma tidsperiod samt om symtomen orsakat psykosociala problem. Om patienten har svarat ja på minst sju av frågorna, om 2 eller fler av symtomen inträffade under samma tidsperiod och symtomen orsakar måttliga till allvarliga problem så är det en positiv screening för bipolär sjukdom (17). Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale MADRS MADRS är en skattningsskala för att bedöma allvarlighetsgraden av depressiva symtom. Den består av 10 punkter som handlar om nedstämdhet, sänkt grundstämning, ångestkänslor, minskad nattsömn, minskad aptit, koncentrationssvårigheter, initiativlöshet, minskat känslomässigt engagemang, depressivt tankeinnehåll och livsleda och självmordstankar. Poängskalan ligger på 0 6 för varje punkt där 0 är bäst och 6 är värst. Den maximala poängen som en patient kan få är 60 (18). Clinical Global Impressions Severity CGI S CGI S är en skala som används för att göra en helhetsbedömning av patientens symtombild. Det är en sjugradig skala utformad för att bedöma den totala sjukdomsgraden. Skalan går från utan symtom upp till den svårast sjuka patienten. Skalan är relativt enkel men den har visat sig ha en bra användbarhet och tillförlitlighet (12). Behandling Det finns inget botemedel till bipolär sjukdom men den kan behandlas med läkemedel som håller stämningsläget stabilt. För att undvika nya episoder används förebyggande läkemedelsbehandling som vid bipolär sjukdom behövs livet ut (19). Patienter med - 5 -

11 sjukdomen kan behöva psykiatriskt stöd och ett värdefullt komplement till läkemedelsbehandling är utbildning för både patient och närstående där olika strategier för att bland annat hantera stress samt upptäcka och hantera tidiga tecken på återfall lärs ut (4, 20). Farmakologisk behandling Den farmakologiska behandlingen av bipolär sjukdom fokuserar på att behandla akuta episoder samt att förebygga nya episoder. Vid behandling av akut mani eller depression är syftet att minska symtomen och få tillbaka patienten till ett stabilt stämningsläge. Den profylaktiska behandlingen har som mål att förhindra nya episoder, minska upplevda symtom och förbättra funktionsnivån i sociala sammanhang. Behandlingen kan vara mycket komplex eftersom de läkemedel som förbättrar depressiva symtom kan orsaka rapid cycling, mani eller hypomani och de läkemedel som förbättrar maniska symtom kan ge depressiva episoder (20). Det finns många olika läkemedel som är godkända för behandling av bipolär sjukdom och det finns även flera olika behandlingsrekommendationer beroende på vilken typ av bipolär sjukdom som patienten har. Detta gör att det kan vara svårt att hitta läkemedel som fungerar bra vid första försöket (21). De läkemedel som används kan antingen användas som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel. Även om patientens symtombild är känd kan det vara svårt att förutsäga hur en enskild patient kommer att reagera på ett läkemedel och till stor del kommer patienten att få prova sig fram till en fungerande läkemedelsbehandling. En del av patienterna klarar sig bra med ett enda läkemedel medan de med en svårbehandlad bipolär sjukdom ofta behöver kombinera olika läkemedel för att få ett stabilt stämningsläge igen (19). Profylaktisk behandling Som långtidsprofylax vid bipolär sjukdom typ 1 är det litium (Lithionit ) som rekommenderas som förstahandsalternativ. Om monoterapi med litium (Lithionit ) inte ger önskvärd stabilitet på patientens stämningsläge så kan det kombineras med valproat (Absenor, Ergenyl ), olanzapin (Zyprexa ), quetiapin (Biquetan ), lamotrigin (Lamictal ), antidepressiva läkemedel eller aripiprazol (Abilify ). Valet av vilka läkemedel som kombineras beror dels på biverkningsprofilen och dels på vilka episodtyper som patienten upplever mest och som då måste förebyggas (12). Upplever patienten mestadels maniska symtom bör kombinationen innefatta mestadels antimaniläkemedel som exempelvis valproat (Absenor, Ergenyl ) eller litium (Lithionit ), och upplevs mest depressiva symtom bör de läkemedel som förebygger depression kombineras som exempelvis quetiapin (Biquetan ) eller lamotrigin (Lamictal ) (22). Som långtidsprofylax vid bipolär sjukdom typ 2 rekommenderas quetiapin (Biquetan ), lamotrigin (Lamictal ) och antidepressiva läkemedel. Vid svåra fall rekommenderas litium (Lithionit ) eller valproat (Absenor, Ergenyl ) (12)

12 Behandling vid depression Som monoterapi vid behandling av bipolär depression rekommenderas quetiapin (Biquetan ) för både bipolär sjukdom typ 1 och typ 2 (12, 21). Utöver detta rekommenderas kombinationsterapier av ett antidepressivt läkemedel och ett stämningsstabiliserande läkemedel som exempelvis litium (Lithionit ), valproat (Absenor, Ergenyl ) eller lamotrigin (Lamictal ) som är ett antiepileptikum. Även kombinationen litium (Lithionit ) och lamotrigin (Lamictal ) finns rekommenderat (12). Att använda antidepressiva som monoterapi är inte rekommenderat på grund av en ökad risk för omsvängning till mani, hypomani eller blandtillstånd hos patienten. Behandling med SSRI (selektiva 5-HT återupptagshämmare)-preparat är att föredra över tricykliska antidepressiva eftersom tricykliska antidepressiva har en större risk för att orsaka omsvängning (22). Tricykliska antidepressiva hämmar återupptaget av både noradrenalin och 5-HT i hjärnan medan SSRI-preparat enbart hämmar återupptaget av 5-HT (23). Efter att depressionen förbättrats ska behandlingen med antidepressiva sakta trappas ner och avslutas helt inom tre månaders tid (22). Behandling vid mani eller hypomani Vid behandling av patienter med akut mani eller hypomani används vanligtvis atypiska antipsykotiska läkemedel, exempelvis olanzapin (Zyprexa ), haloperidol (Haldol ), risperidon (Rispemyl ), aripiprazol (Abilify ), quetiapin (Biquetan ) och ziprasidon (Zeldox ), ofta i kombination med bensodiazepiner (2, 12). Atypiska antipsykotiska läkemedel har en antagonistisk effekt på D 2 -receptorerna och 5-HT 2 -receptorer i hjärnan. Blockeringen av D 2 -receptorer bidrar till en antimanisk effekt och blockeringen av 5-HT 2 ger en antidepressiv effekt (23). Andra läkemedel som används som är litium (Lithionit ) samt valproat (Absenor, Ergenyl ) och karbamazepin (Tegretol, Trimonil ) som är antiepileptikum. Det rekommenderas en kombination av litium (Lithionit ) eller valproat (Absenor, Ergenyl ) och olanzapin (Zyprexa ) eller risperidon (Rispemyl ) när patienten har svår mani eller vid terapisvikt (12). Behandling vid blandtillstånd Behandlingsrekommendationerna vid blandtillstånd där patienten uppfyller kriterierna för både depressiva och maniska episoder samtidigt är aripiprazol (Abilify ), olanzapin (Zyprexa ) och quetiapin (Biquetan ). Även valproat (Absenor, Ergenyl ) kan användas medan litium (Lithionit ) anses ha sämre effekt vid detta tillstånd. Många gånger krävs det en kombination av flera läkemedel vid behandlingen (12). Valproat (Absenor, Ergenyl ) är även mer effektiv än litium (Lithionit ) vid behandling av bipolär sjukdom rapid cycling där patienten växlar väldigt snabbt mellan maniska och depressiva episoder (19). Litium är ett stämningsstabiliserande läkemedel som har använts i mer än 60 år. Det används som profylax och som akutbehandling vid depressiva och maniska episoder vid bipolär sjukdom typ 1 och typ 2. Forskning tyder på att litium har bättre effekt vid behandling av maniska symtom än vid depressiva symtom, både vid profylax och vid - 7 -

13 akutbehandling (12). Litium hjälper till att kontrollera maniska episoder och att förhindra nya episoder hos % av bipolära patienter (24). Patienter med bipolär sjukdom har en högre risk för suicid och litium som läkemedelsbehandling ger även en suicidförebyggande effekt (25). För att litium som läkemedel ska vara kliniskt effektivt behövs en serumkoncentration av Li + -jonerna som ligger på 0,5 1 mmol/l, men vid serumkoncentrationer över 1,5 mmol/l har Li + en hel del toxiska effekter så läkemedlet har ett relativt smalt terapeutiskt fönster (23). Vid mätning på morgonen 12 timmar efter senaste dosen eftersträvas vanligtvis en serumkoncentration på 0,5 0,8 mmol/l men det kan även krävas en högre serumkoncentration för att få bra effekt av läkemedlet. Det som eftersträvas är den lägsta möjliga serumkoncentrationen som fortfarande ger en bra effekt (26). Den huvudsakliga anledningen till att dosen och plasmakoncentrationen av litium kontrolleras är för att optimera effektiviteten samt för att kontrollera risken för toxicitet (25). Vid en akut behandling med litium ges inledningsvis en hög dos och då kontrolleras serumkoncentrationen redan efter 2 dagar och vid eventuell korrigering av dosen görs noggranna kontroller av serumkoncentrationen. Vid en profylaktisk behandling kontrolleras, efter 7 dygn, serumkoncentrationen 12 timmar efter sista dosen. Utifrån denna serumkoncentration bestäms den terapeutiska dosen och det sker sedan en stegvis ökning upp till denna dos. Därefter kontrolleras serumnivåerna 1 gång i veckan den första månaden, sedan 1 gång i månaden det första halvåret och därefter var 8:e 12:e vecka (26). Litiumjonen (Li + ) är en envärd katjon och dess verkningsmekanisk är inte helt klarlagd än (23, 26). Litium hämmar många olika enzymer och dess biokemiska effekter är komplexa. Det som kan vara relevant för dess terapeutiska effekt är även att det hämmar fosfatidylinositols reaktionsväg samt hämmar isoformer av glykogensyntaskinas 3. Litium hämmar även hormoninducerad cykliskt adenosinmonofosfat (camp) produktion (23). Det litiumpreparat som används i Sverige heter Lithionit och är i form av en depåtablett innehållande vattenfri litiumsulfat. En depåtablett på 42 mg innehåller 6 mmol litiumjon (Li + ). Litium tas upp i magtarmkanalen och absorptionen är snabbt och nästintill fullständig. Det tar ungefär 5-6 dagar att uppnå steady state och den huvudsakliga eliminationen sker via njurarna (26). Halveringstiden för ungdomar är 18 timmar, för vuxna 24 timmar och för äldre 39 timmar (24). Eftersom eliminationen sker relativt långsamt vilket gör att tabletterna kan tas två gånger per dag, en gång på morgonen och en gång på kvällen. Om patienten överdoserat litium eller kroppens elimineringshastighet minskat snabbt sker en litiumförgiftning. Vid större vätskeförluster minskar njurarnas produktion av urin och då elimineras inte samma mängder litium längre (19). Vid en lindrig till måttlig litiumförgiftning kan följande symtom uppkomma: yrsel, ataxi, slöhet, nystagmus, sluddrigt tal, tremor, gastrointestinala symtom och rigiditet. Vid måttlig till svår förgiftning tillkommer dessa - 8 -

14 symtom: agitation, förvirring, delirium, generell tremor, hallucinationer, myoklonier, kramper, hypertermi och medvetslöshet (26). Vanliga biverkningar vid behandling med litium är illamående, minskad aptit och mild diarré, dock brukar dessa biverkningar gå över inom de första veckorna. Även yrsel och handtremor är vanliga (24). Hos ungefär 25 % av patienterna ses en måttlig och reversibel renal diabetes insipidus vilket ger en ökad urinmängd samt törst. Hos ungefär % av patienterna sker en ca 10 kilos viktökning (26). Hos patienter som är predisponerade kan litium utlösa eller förvärra psoriasis och det kan även utlösa acne (19). Det är relativt vanligt med hypotyreos och det ses hos ca 5 % av patienterna. Denna minskning av tyreoideahormon korrigeras lätt genom behandling med Levaxin som är tyreoideahormon i tablettform. Ungefär 5 10 % av patienterna får förhöjda TSH-värden (19, 26). Vid graviditet finns det, vid användning av litium, en ökad risk för missbildningar i hjärtat hos fostret, dock är denna risk låg och vanligtvis är missbildningarna lindriga. Detta gör att litium ofta ändå är förstahandvalet när profylaktisk behandling mot allvarliga episoder behövs under graviditet och postpartum (12). Vid litiumbehandling bör amning undvikas eftersom det passerar över i modersmjölken i så pass stora mängder att det finns en risk för att barnet blir påverkat även vid terapeutiska doser (26). Lamotrigin är ett antiepileptikum som vid bipolär sjukdom används för att förebygga depressiva episoder, (se figur 1). Det har inte visat sig ha lika bra effekt mot maniska symtom. Som monoterapi kan lamotrigin användas vid bipolär sjukdom typ 2 som profylax mot depressiva episoder när intensiteten av hypomanierna är måttliga och det är depressioner som dominerar symtombilden (12). Läkemedlet kan även användas vid bipolär sjukdom typ 1 där patienten övervägande upplever depressiva episoder (27). Figur 1. Molekylstruktur av lamotrigin. I Sverige finns lamotrigin som tabletter som ska sväljas hela eller som tuggtabletter/dispergerbara tabletter. Läkemedlet har ingen signifikant första-passagenmetabolism och absorptionen från tarmen är snabb och fullständig. Det metaboliseras huvudsakligen genom konjugering av glukuronsyra där det glukoronidkonjugerade materialet utsöndras sedan via urinen. Titreringen till måldosen rekommenderas ske under sex veckor. En vanlig måldos ligger på 200 mg per dag men doser mellan mg per dag har används under kliniska prövningar. Vid monoterapi tas 25 mg per dag under de första två veckorna, under vecka tre och fyra höjs dosen till 50 mg per dag, - 9 -

15 under vecka fem höjs dosen till 100 mg per dag och från vecka 6 tas 200 mg per dag. Andra doser gäller under titreringen när lamotrigin används som tilläggsterapi (19, 27). Lamotrigin blockerar spänningsberoende natriumkanaler vilket leder till en hämning av aktionspotentialer. Det är en användningsberoende hämning vilket betyder att lamotrigin framför allt blockerar de natriumkanaler som är mest aktiva medan de som är inaktiva eller enbart har låg aktivitet inte alls blockeras i samma utsträckning. Vid ett epileptiskt anfall sker ett onormalt antal ihållande repetitiva urladdningar av neuroner och det som gör att lamotrigin är effektiv i dessa situationer är just den användningsberoende hämningen (23). Det är inte helt klarlagt vilka verkningsmekanismer som gör att lamotrigin är effektiv vid bipolär sjukdom, men interaktionen med spänningsberoende natriumkanaler spelar sannolikt en viktig roll (27). Mycket vanliga biverkningar vid användning av lamotrigin är hudutslag och huvudvärk. Andra vanliga biverkningar är illamående, kräkningar, diarré, muntorrhet, irritabilitet, yrsel, sömnsvårigheter, trötthet och värk. Hudutslagen som förekommer inträffar vanligtvis inom de första åtta veckorna efter påbörjad behandling och majoriteten har varit av lindrig och övergående karaktär. Dock har det även förekommit allvarliga hudutslag som krävt sjukvård. Hudutslag drabbar ungefär 10 % av patienterna som behandlas med lamotrigin. Om titreringen sker långsamt minskar risken för hudutslag. Lamotrigin vid graviditet ger ingen påtagligt ökad risk för missbildningar. Läkemedlet passerar över i modersmjölken och ammande barn till kvinnor med pågående lamotriginbehandling bör kontrolleras för biverkningar som hudutslag, dåsighet och dålig viktökning (12, 27). Icke-farmakologisk behandling För att optimera behandlingen av bipolär sjukdom kan det, utöver farmakoterapi, även behövas psykoterapi. Det huvudsakliga målet med psykoterapi är att utbilda patienter och närstående i olika strategier som kan användas för att hantera stress, att upptäcka tidiga tecken på återfall, att veta hur dessa tidiga tecken kan behandlas, och hur patienten kan behålla en livsstil med regelbundna måltider, regelbunden sömn och regelbunden träning. Eftersom det även finns en stor andel av dessa patienter med låg följsamhet till sina behandlingsplaner så är det viktigt i psykoterapi att visa att det är absolut nödvändigt att de tar sina läkemedel regelbundet och utan avbrott (20). Motiverande samtal (MI) kan användas vid bipolär sjukdom. Patienter kan ha svårt att acceptera sin diagnos, och att acceptera den livsstilsförändring som diagnosen innebär. Tanken på att behöva ta läkemedel livet ut och att leva med eventuella biverkningar kan också vara svårt för patienter att hantera. MI syftar till att arbeta med patienten, i patientens egen takt, mot den förändring som krävs för att klara av sjukdomen. MI motiverar patienten till en livsstilsförändring eller en beteendeförändring och patienten får stöd och hjälp att själv ta beslutet att arbeta mot förändringen (12)

16 Kognitiv beteendeterapi (KBT) innebär att patienten får hjälp att lösa problem som uppkommer i sjukdomen, att kunna känna igen och hantera olika beteenden som förstärker stämningsläget både uppåt eller nedåt. KBT kan vara användbart för att motverka depressiva återfall, och behandlingen kan behöva upprepas med jämna mellanrum för att behålla den återfallsförebyggande effekten (12, 28). Elektrokonvulsiv terapi (ECT) kan användas vid svåra depressioner och manier där läkemedelsbehandling inte hjälper. ECT anses vara livräddande vid svår konfusorisk mani eller svår kataton depression (12). SYFTE Syftet med denna litteraturstudie var att jämföra läkemedlen lamotrigin och litium, både vid profylaktisk behandling och vid behandling av akut mani eller depression, hos patienter med bipolär sjukdom. Litiumpreparat har använts länge vid behandling av bipolär sjukdom och trots goda resultat vid bra följsamhet har det en del svåra biverkningar. Det är viktigt att försöka hitta alternativ till litium. Det antiepileptiska läkemedlet lamotrigin har visat sig ha effekt vid behandling av bipolär sjukdom och det är intressant att undersöka om det är lika effektivt men har mindre biverkningar än litium. Frågeställningar som besvaras i studien: Är lamotrigin lika effektivt som litium vid behandling av bipolär sjukdom? Kan lamotrigin vara ett bättre alternativ än litium vid behandling av bipolär sjukdom både med tanke på effektiviteten och på de svåra biverkningar som litium kan ge? MATERIAL OCH METOD Metoden som användes för att hitta artiklarna till denna litteraturstudie var sökningar via sökmotorn PubMed. Sökningarna gjordes mellan och De sökord som användes var: lamotrigine lithium bipolar disorder Dessa sökord resulterade i 475 artiklar. För att ytterligare minska ner antalet artiklar användes även begränsningarna clinical trial, comparative study, full text och English. Detta resulterade i att antalet artiklar minskade till 71 stycken. Av dessa valdes 5 artiklar ut där monoterapi av lamotrigin och litium jämfördes med varandra vid olika typer av bipolär sjukdom och vid både akut behandling samt profylax. Dessutom valdes en artikel ut som inte var en klinisk studie utan en registerbaserad kohortstudie

17 Materialet till denna litteraturstudie består av sex artiklar, varav fem är kliniska studier och en är en registerbaserad kohortstudie (se tabell 1). Tabell I. Artiklarna som analyserats. Artikel 1 A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder Artikel 2 A single blind comparison of lithium and lamotrigine for the treatment of bipolar II depression Artikel 3 Lamotrigine versus lithium as maintenance treatment in bipolar I disorder: an open, randomized effectiveness study mimicking clinical practice. The 6th trial of the Danish university antidepressant group (DUAG-6) Artikel 4 An open longitudinal study of patients with bipolar rapid cycling treated with lithium or lamotrigine for mood stabilization Artikel 5 Lamotrigine compared with lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial Artikel 6 An observational nationwide register based cohort study on lamotrigine versus lithium in bipolar disorder RESULTAT Artikel 1. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder (29) Syftet med denna studie var att bedöma effektiviteten och toleransen av lamotrigin och litium jämfört med placebo när det kom till att förhindra återkommande humörsvängning hos nyligen maniska eller hypomaniska patienter med bipolär sjukdom typ I. Detta var en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupp, placebokontrollerad, multicenter-studie som genomfördes vid 64 olika center. Patienterna som ingick i studien var 18 år eller äldre med diagnosen bipolär sjukdom typ 1. Ytterligare kriterier var att patienterna för närvarande skulle vara maniska eller hypomaniska definierat enligt DSM-IV, eller hade varit maniska eller hypomaniska inom de senaste 60 dagarna från screeningbesöket, hade maniska eller hypomaniska symtom vid inskrivning, och hade haft minst en ytterligare manisk eller hypomanisk episod och en depressiv episod inom de senaste tre åren från inskrivningen. Patienterna exkluderades från studien om de haft mer än sex maniska, hypomaniska, blandade, eller depressiva episoder enligt DSM-IV; hade DSM-IV diagnosen eller genomgått behandling inom det senaste året för panikångest, tvångssyndrom, social fobi

18 eller bulimia nervosa; hade haft eller för närvarande hade epilepsi; hade kliniskt signifikant hjärtsjukdom, njursjukdom, leversjukdom, neoplastisk sjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom; eller var aktivt suicidala eller hade en poäng på tre eller högre på Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) item 3. Studien bestod av en screeningfas som pågick upp till två veckor, en oblindad fas på 8-16 veckor och en dubbelblindad fas på 76 veckor. Screeningen genomfördes inom två veckor från det att patienten påbörjat den oblindade fasen. Under screeningen togs psykiatrisk och medicinsk historik, det genomfördes en fysisk undersökning inklusive kliniska labtester och antalet poäng på psykiatriska skattningsskalor antecknades. De psykiatriska skattningsskalorna som användes var Mania Rating Scale (MRS), HAM-D, Clinical Global Impressions Severity and Improvement scales (CGI-S och CGI-I), och Global Assessment Scale (GAS). Under den oblindade fasen fick alla patienter lamotrigin, måldosen var 200 mg/dag och minsta dosen var 100 mg/dag. Lamotrigin gavs antingen som monoterapi eller som tilläggsterapi. Vid monoterapi genomfördes en titrering under sex veckor, från 25 mg/dag upp till måldosen. Vid tilläggsterapi till redan pågående behandling av valproat halverades startdosen, minsta dosen, måldosen samt titreringshastigheten. Vid tilläggsterapi till redan pågående behandling av carbamazepin dubblerades startdosen, minsta dosen, måldosen samt titreringshastigheten, (se tabell II). Både valproat och carbamazepin togs sedan gradvis bort som läkemedel så att måldosen av lamotrigin som monoterapi användes i minst en vecka innan den dubbelblindade fasen. För de patienter som tog litium under den oblindade fasen minskades dosen gradvis under tre veckor och togs bort helt minst en vecka innan den dubbelblindade fasen. Tabell II. Titrering av lamotrigin. Vecka 1-2 Vecka 3-4 Vecka 5 Vecka 6 Monoterapi 25 mg/dag 50 mg/dag 100 mg/dag 200 mg/dag Tilläggsterapi, valproat 12,5 mg/dag 25 mg/dag 50 mg/dag 100 mg/dag Tilläggsterapi, carbamazepin 50 mg/dag 100 mg/dag 200 mg/dag 400 mg/dag Under den oblindade fasen var det undersökningar varje vecka. Vid varje undersökning genomfördes samma psykiatriska utvärderingar som under screeningfasen, och patienterna fick rapportera eventuella biverkningar. Från vecka 8 i denna fas fick patienter som uppnått en stabil dos av lamotrigin samt hade en CGI-S poäng på tre eller lägre under minst fyra veckor i följd gå in i den dubbelblindade fasen. De patienter som inte mötte kriterierna efter vecka 16 fick inte fortsätta studien. De patienter som påbörjade den dubbelblindade fasen randomiserades 1:1:1 och behandlades med antingen lamotrigin i dosen mg/dag, litium titrerad till serumnivån 0,8-1,1 meq/l, eller placebo i upp till 76 veckor. De första fyra veckorna var det undersökningar varje vecka, till och med vecka 8 varannan vecka, och till och med vecka 76 var fjärde vecka. Vid varje besök genomfördes samma psykiatriska

19 utvärderingar som under screeningfasen, och patienterna fick rapportera eventuella biverkningar. Patienterna utvärderades vid vecka 52 för att bedöma om de skulle fortsätta med studien eller inte. De som hade upplevt ett recidiv eller återkommande humörsvängningar fick inte fortsätta med studien. Patienter som inte upplevt ett recidiv eller återkommande humörsvängningar fick fortsätta med studien till och med vecka 76. Studiens primära utfallsvariabel var tiden till en humörsvängning som krävde ingripande i form av ytterligare farmakoterapi eller elektrokonvulsiv terapi. Sekundära utfallsvariabler inkluderade tiden till förtidigt avslut av studien av någon anledning (överlevnad i studien), tid till ingripande för en manisk, hypomanisk, eller blandad episod, tid till ingripande för en depressiv episod, och medelvärdesförändring från baslinjen i antal poäng på MRS-, HAM-D-, CGI- och GAS-skalorna under den dubbelblindade fasen. Det var 349 patienter som påbörjade den oblindade fasen och 175 som randomiserades i den dubbelblindade fasen varav 59 fick lamotrigin, 46 litium och 70 placebo, (se tabell III). Sponsorn avslutade studien i förtid för 35 av patienterna i den dubbelblindade fasen. Patienterna som påbörjade studien hade en medelålder på runt 40 år och det var en jämn fördelning mellan män och kvinnor. Den demografiska bakgrunden och sjukdomshistoriken var jämförbara mellan de tre behandlingsgrupperna med två undantag. De två undantagen var att tidigare suicidförsök var mer frekvent i litiumgruppen jämfört med placebogruppen, och att färre patienter behandlats med valproat innan studien i litiumgruppen jämfört med placebogruppen och lamotrigingruppen. Tabell III. Antal patienter i studien. Oblindad fas Dubbelblindad fas Lamotrigin 59 Litium 46 Placebo 70 Totalt Både litium och lamotrigin var signifikant bättre än placebo när det kom till tiden det tog innan det behövdes ett ingripande på grund av en humörsvängning. I denna aspekt var det ingen skillnad mellan litium och lamotrigin. När det kom till överlevnad i studien var lamotrigin bättre än placebo. Lamotrigin och litium skiljde sig inte i denna aspekt. De humörsvängningar som krävde ett ingripande var oftare av manisk, hypomanisk eller blandad karaktär än av depressiv karaktär för lamotrigingruppen och placebogruppen. I litiumgruppen var det huvudsakligen humörsvängningar av depressiv karaktär som krävde ingripande. Lamotrigin, men inte litium, var bättre än placebo när det kom till att förlänga tiden till en depressiv episod. I denna aspekt var det ingen

20 skillnad mellan litium och lamotrigin. Litium, men inte lamotrigin, var bättre än placebo när det kom till att förlänga tiden till en manisk, hypomanisk eller blandad episod. Litium var även bättre än lamotrigin i denna aspekt. Medelvärdesförändringen från baslinjen för HAM-D-skalan visade på en lägre nivå av försämring med lamotrigin jämfört med placebo. I litiumgruppen skiljde sig inte medelvärdesförändringen från baslinjen från medelvärdesförändringen i placebogruppen eller lamotrigingruppen. Medelvärdesförändringen från baslinjen för MRS-skalan visade på en lägre nivå av försämring med litium jämfört med placebo och lamotrigin. När det kom till CGI-skalan och GAS-skalan så fanns det ingen skillnad mellan grupperna. Huvudvärk var den vanligaste biverkningen under både den oblindade fasen och den dubbelblindade fasen. Frekvensen av huvudvärk var signifikant högre i lamotrigingruppen än i litiumgruppen under den dubbelblindade fasen. Frekvensen av diarré var signifikant högre i litiumgruppen jämfört med lamotrigingruppen. De flesta av biverkningarna i studien upplevdes som milda eller medelsvåra och löstes utan följdsjukdomar oavsett studiefas. Det fanns inga fall av allvarliga utslag under den dubbelblindade fasen. Biverkningar gjorde att 42 patienter från den oblindade fasen och 16 patienter från den dubbelblindade fasen avslutade studien i förtid. Under den oblindade fasen var utslag och mani de vanligaste biverkningarna som ledde till ett avslut av studien. Under den dubbelblindade fasen var mani, somnolens, depression, diarré, illamående och utslag de vanligaste biverkningarna som ledde till ett avslut av studien. Andelen patienter med en viktökning på 7 % eller mer under den dubbelblindade fasen var 11 % i lamotrigingruppen, 10 % i litiumgruppen och 2 % i placebogruppen. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna i den dubbelblindade fasen gällande antalet patienter som hade en poäng på tre eller mer på HAM-D item 3. Artikel 2. A single blind comparison of lithium and lamotrigine for the treatment of bipolar II depression (30) Forskning om depression vid bipolär sjukdom har huvudsakligen fokuserat på bipolär sjukdom typ 1 trots att det finns en hög prevalens av allvarlig och ihållande depression hos individer med bipolär sjukdom typ 2. Både litium och lamotrigin har visat sig effektiva vid underhållsbehandling av depression vid bipolär sjukdom typ 1. Syftet med denna studie var att undersöka om litium och lamotrigin även kan ha effekt vid behandling av depression vid bipolär sjukdom typ 2. Det genomfördes två randomiserade, singelblindade 16-veckors studier där oblindad litium och lamotrigin jämfördes vid akut behandling av depression vid bipolär sjukdom typ 2. Båda studierna hade samma design för en kombinerad analys. Patienterna som

21 ingick i studien rekryterades från Dallas och Houston i Texas. För att få påbörja studien skulle patienterna vara mellan år och ha en tydlig historik av bipolär sjukdom typ 2 bekräftat av SCID-forskningsintervjuer samt uppfylla kriterierna för DSM-IV bipolär sjukdom typ 2 (hypomaniska episoder som varar under 4 dagar eller längre), pågående episod av depression, och ha en poäng på 18 eller högre på Hamilton Rating Scale for Depression-17 (Ham-D 17 ) eller Montgomery-Asberg depression Rating Scale (MADRS). Patienterna exkluderades om de under tidigare läkemedelsbehandling inte tolererat eller svarat på behandling med litium eller lamotrigin, om de hade en instabil medicinsk sjukdom, psykotiska symtom, var aktivt suicidala, eller haft ett drogmissbrukevent/är drogberoende under den senaste månaden. Kvinnor som var gravida, planerade att bli gravida eller ammade exkluderades från studien och alla andra kvinnor i fertil ålder fick enbart ingå i studien om de hade ett negativt graviditetstest vid screeningsbesöket och gick med på att använda ett effektivt preventivmedel. Patienterna randomiserades 1:1 där ena gruppen fick litium och andra gruppen lamotrigin. Lamotrigin titrerades till måldosen på 200 mg/dag under 8 veckor för att minimera risken för utslag. Om måldosen inte tolererades av patienten men symtomen förbättrats så tilläts en dos på 100 mg/dag. Litium titrerades till en serumnivå på meq/l. Om en serumnivå på 0.8 meq/l inte tolererades av patienten men symtomen förbättrats så tilläts en serumnivå på 0.6 meq/l. Vikt, blodtryck och puls mättes vid varje undersökning och patienterna fick rapportera eventuella biverkningar. Både patienter och läkare hade vetskap om gruppindelningen men personalen som skötte bedömningen av symtom var blindade för gruppindelningen. Patienterna träffade både läkare och personalen som bedömde deras symtom varannan vecka under den 16 veckor långa studien. För att bedöma sinnesstämning användes Ham-D 17, MADRS, Young Mania Rating Scale (YMRS) och Clinical Global Impression Scale for Bipolar Disorder (CGI-BP). Global Assessment of Function (GAF) användes för att bedöma hur patienterna fungerade överlag. Den primära utfallsvariabeln var förändring av depressiva symtom från baslinjen fram till vecka 16, detta mättes med Ham-D 17. Sekundära utfallsvariabler inkluderade incidens och svårighetsgrad av hypomaniska och/eller depressiva symtom, tolerans av läkemedel, svar på behandling (definierad som en 50 % minskning av Ham-D 17 ), remission (definierad som Ham-D 17 eller MADRS < 12), och övergång till hypomani (definierad som CGI-BP Mani severity score på 4 eller högre). Det var 102 patienter som randomiserades för att påbörja behandling med litium eller lamotrigin. En patient tog aldrig något läkemedel och tre mötte inte de kriterier som fastsatts vid randomiseringen. Dessa fyra patienter exkluderades från alla analyser. Antalet patienter i lamotrigingruppen var 44 och i litiumgruppen 54. Ytterligare åtta patienter hade enbart en baslinjeundersökning, de ingick i den demografiska analysen