Kvalitetsuppföljning av patienter med förmaksflimmer på Tallhöjdens vårdcentral

Transkript

1 Kvalitetsuppföljning av patienter med förmaksflimmer på Tallhöjdens vårdcentral Författare: Nafisa Ataee Alham ST-läkare på Tallhöjdens vårdcentral Handledare Dr. Yvonne Carlsson Lind; distriktsläkare och studierektor. Dr. Marianne Lundblad; distriktsläkare, Tallhöjdens vårdcentral 1

2 Innehållsförteckning Sammanfattning 1. Bakgrund 5 2. Syfte 7 3. Frågeställning 7 4. Metod och material Risk för stroke enligt CHADS Tromboembolisk profylax8 5. Etisk reflektion 9 6. Resultat Åldersfördelning Riskbedömning för stroke enligt CHADS Patienternas fördelning utifrån CHADS2-poäng CHADS2 poäng och antal med Tromboembolisk profylax hos patienter med FF Diskussion Åldersfördelning Risk för stroke Tromboembolisk profylax Styrkor Svagheter Slutsats Referenser 19 2

3 Sammanfattning Bakgrund Förmaksflimmer är en folksjukdom som leder till ökad risk att insjukna i stroke. Risken för stroke hos patienter med förmaksflimmer ökar med stigande ålder. I behandlingsrekommendationerna från Socialstyrelsen gällande förmaksflimmer finns CHADS2- poäng som är ett enkelt verktyg att riskstratifiera patienter angående tromboembolisk profylax så att patienten får den mest effektiva behandlingen. Syfte Syftet med denna studie var att undersöka hur risken för stroke enligt CHADS2 såg ut hos patienter med förmaksflimmer på Tallhöjdens vårdcentral och att undersöka hur den tromboemboliska profylaxen såg ut hos dessa patienter i relation till risken för stroke. Frågeställningar 1. Hur ser förekomsten av förmaksflimmer ut i olika åldersgrupper? 2. Hur fördelas risken för stroke hos patienter med förmaksflimmer enligt CHADS2? 3. Hur stor andel av patienterna med förmaksflimmer har fått tromboembolisk profylax enligt rekommendationerna från socialstyrelsen? 4. Hur ser den tromboemboliska profylaxen ut utanför Socialstyrelsens rekommendationer? Metod Hos samtliga 86 patienter med förmaksflimmer i åldern 40-99, som sökte Tallhöjdens vårdcentral 2008, togs uppgifter fram ur journalsystemet Medidoc om antitrombotisk behandling samt uppgifter om sjukdomar som ingick vid CHADS2 bedömning. Resultat Studien visade att frekvensen av förmaksflimmer ökade med stigande ålder. Bland samtliga patienter med FF hade 21 procent redan stroke och 94 procent riskfaktorer för stroke/ytterligare stroke. 64 patienter hade 2 eller fler CHADS-2 poäng och de flesta fick också tromboembolisk profylax enligt rekommendationerna. Slutsats De flesta patienterna med FF på TVC var äldre och hade flera andra diagnoser som ökade risken för stroke enligt CHADS 2. De flesta fick också tromboembolisk profylax enligt rekommendationerna. 3

4 Förkortningar FF: Förmaksflimmer AVK: Antivitamin K ASA: Acetylsalicylsyra TVC: Tallhöjdens vårdcentral AVK-behandling: Warfarinbehandling 4

5 1. Bakgrund Förmaksflimmer (FF) är den vanligaste rytmrubbningen i den vuxna befolkningen med prevalens på cirka 5 % hos individer >65 år och 10 % hos individer > 80 år (1). Faktorer som ökar risken för FF är bland annat diabetes, hypertoni och hjärtsvikt (2). FF är den vanligaste takyarytmin som i sin tur är en av de tre klassiska riskfaktorerna (FF, hypertoni och rökning) för stroke (3). Diabetes och hjärtsvikt är också riskfaktorer för stroke hos patienter med förmaksflimmer (4,5,6). Stroke drabbar cirka 6000 personer per år, med en betydande mortalitet och en hög andel restsymtom. Obehandlat FF innebär i genomsnitt en risk för stroke på 4-5 % per år och väsentligt högre risk hos äldre (7). Sjukhusinläggningar för FF har ökat dramatiskt (2 - till 3-faldig ökning) under senare år. Folkhälsobördan är stor på grund av FF och förväntas fortsätta att öka under de kommande decennierna (8). Något fler män än kvinnor har FF (2). I behandlingsrekommendationerna från Socialstyrelsen gällande förmaksflimmer finns CHADS2- poäng som är ett enkelt verktyg att riskstratifiera patienter angående Tromboembolisk profylax så att patienten får den mest effektiva behandlingen (4,5). CHADS2 står för Cardiac failure, Hypertension, Age >75, Diabetes Mellitus och Stroke (6), dessa ges poäng enligt följande: Hjärtsvikt (EF <35%) Hypertoni Ålder över 75 år Diabetes Tidigare stroke eller TIA 1p 1p 1p 1p 2p Dessa riskpoäng summeras och summan används för att bedöma risken för stroke. Behandlingsrekommendationerna för tromboembolisk profylax bygger på den totala riskpoängen enligt nedan (9). 5

6 Indikation för AVK/ASA vid kroniskt, permanent eller paroxysmalt förmaksflimmer/fladder(6,9): >= 2p indikation för Waran 1p Waran eller ASA. Välj i första hand Waran. Ålder < 65 år och avsaknad av riskfaktor(er), avstå från ASA. Vid förmaksflimmer har läkemedelsbehandling med AVK betydligt bättre effekt på insjuknande i stroke jämfört med acetylsalicylsyra (ASA) eller ingen behandling alls. Detta gäller patienter som har förmaksflimmer och minst en allvarlig riskfaktor för blodpropp eller två måttliga riskfaktorer (10). I de senaste studierna som påvisat en vinst med AVK-behandling jämfört med ASA har patienterna haft en genomsnittlig CHADS2-poäng på cirka 2 (11). Warfarinbehandling (AVK-behandling) reducerar risken för stroke eller perifer emboli vid FF med %, medan ASA endast reducerar risken för stroke med 20 % (9). Vid FF när AVK-behandling inte kan, eller inte bör ges rekommenderas dosen 75 mg ASA/dygn. Eftersom en del patienter är tveksamma till AVK behandling (12) behövs att patienten har tillgång till ett kunskapsunderlag, ett beslutsstöd, som är evidensbaserat och samtidigt pedagogisk lättförståeligt för att patienten ska ha en rimlig möjlighet till delaktighet i beslutet av sin antitrombotiska behandling. I en Cochrane rapport gjordes en genomgång av beslutsstöd och värdet av dessa (13). Studierna visar att med beslutsstöd ökar patienternas kunskap, förväntningarna blir mer realistiska, fler involveras aktivt i beslutet och färre kvarstår obeslutsamma. 6

7 Riskfaktorer för blödning: Riskfaktorer för blödning vid AVK-behandling och FF, modifierat enligt Gage och medarbetare (14): H. lever eller njursjukdom, 1 poäng E. Etanolmissbruk, 1 poäng M. Malignitet, 1 poäng O. Hög ålder>75 år eller demens, 1 poäng R. Reducerat trombocytantal/funktion, t ex behandling med ASA, 1 poäng R. Tidigare blödning, 2 poäng A. Anemi, 1 poäng G. genetiska faktorer (CYP2C9, VKORC1-polymorfismer), 1 poäng E. Hög risk för fall, 1 poäng Blödningsrisken varierar där från 1,9 procent vid 0 poäng till över 12 procent per år vid >5 poäng. För att behandlingen ska kunna göra största möjliga kliniska nytta behöver risken för blödning vägas mot den risk patienten har att drabbas av en tromboskomplikation (12). Ökad poäng enligt CHADS2-index ger förutom ökad embolirisk också ökad blödningsrisk vid behandling med antikoagulantia(15). Syfte Syftet med denna studie var att undersöka hur risken för stroke enligt CHADS2 såg ut hos patienter med förmaksflimmer på Tallhöjdens vårdcentral och att undersöka hur den tromboemboliska profylaxen såg ut hos dessa patienter i relation till risken för stroke. Frågeställningar 1. Hur ser förekomsten av förmaksflimmer ut i olika åldersgrupper? 2. Hur fördelas risken för stroke hos patienter med förmaksflimmer enligt CHADS2? 3. Hur stor andel av patienterna med förmaksflimmer har fått tromboembolisk profylax enligt rekommendationerna från Socialstyrelsen? 4. Hur ser den tromboemboliska profylaxen ut utanför Socialstyrelsens rekommendationer? 7

8 4. Metod Studien var en journalstudie på TVC där antal listade patienter var cirka Under den aktuella tidsperioden användes journalsystemet Medidoc. Via extraktionsverktyget RAVE 3 togs data fram och undersöktes. Inklusionskriterier: 1. Patienter i års ålder som under perioden sökte TVC (3809 personer) 2. De patienter bland dessa som fått diagnosen FF (ICD10-koden I48). 86 patienter uppfyllde Inklusionskriterier. De aktuella journalerna från de inkluderade patienterna med FF i år lästes igenom noggrant för att kunna hitta tidigare satta diagnoser samt övriga uppgifter som behövdes för att besvara frågeställningarna, kön samt nedanstående uppgifter. Uppgifterna registrerades i Excel Risk för stroke enligt CHADS2 Ålder samt ICD10-koderna för diagnoser hjärtinsufficiens (I 50), hypertoni (I 10), diabetes (E-10-E14) och stroke (I 69). Dessa diagnoser ingår i CHADS Tromboembolisk profylax Ur medicinlistan togs uppgifter fram om patienterna hade AVK-behandling, ASA eller ingen tromboembolisk profylax. För att hitta kontraindikationer för behandling med antikoagulantia som minnesnedsättning, demensuppgifter, alkoholanamnes och falltendens, gjordes noggrann genomgång av journaltexterna. 8

9 5. ETISK REFLEKTION Studien kan ses som ett kvalitetsarbete vid TVC. Under arbetets gång utfördes en journalgenomgång vilket hade godkänts av verksamhetschefen på vårdcentralen. I studien registrerades inga känsliga personuppgifter. Via ett anslag som satts upp i vårdcentralens reception informerades patienterna om att kvalitetssäkring pågick. Personnummer/ID-nummer förvarades på en separat lista. Patientens ID (personnummer) kodades med sifferordning i databasen. Enbart avidentifierade data bearbetades och analyserades. Patienters integritet kan ha störts genom journalgenomgången. Detta har vägts emot de förbättringar av omhändertagande av patienter med FF och stroke som detta projekt kan leda till. Det fanns en risk att läkare inte skulle vilja att deras journaler granskades. Identiteten av de läkare som fört journalerna framgår inte i registrerade data. 9

10 6. RESULTAT 86 patienter inkluderades i studien. Antal män var 49 (57 %) och antal kvinnor var 37 (43 %). Bland de inkluderade patienterna var 11 patienter avlidna under 2008 (men dödsorsaken och dödsdatumet hade inte undersökts). Journalerna undersöktes fram tills det datum då patienten var avliden. 6.1 Åldersfördelning: Under 2008 sökte 3809 patienter i åldrarna år TVC med olika besvär. Bland dem hade 86 (2,3 %) patienter FF. Av det totala antalet patienter med FF var den största gruppen mellan år FF (tabell 1). Tabell 1. Totalt antal patienter och antal patienter med FF i ålder år, som sökte TVC under Åldersgrupper Totalt antal patienter Totalt antal patienter med FF Prevalens av patienter med FF I relation till ålder n (%) (2) 0,2 % (1) 0,1 % (17) 1,6 % (29) 3,5 % (44) 8,4 % (6) 9,6 % Summa (100) 2,3 % 10

11 6.2. Riskbedömning för stroke enligt CHADS2 hos patienter med FF på TVC under Se tabell 2. Tabell 2. Förekomst av sjukdomar som ingår vid CHADS2 bedömning. Sjukdom Antal N=86/ Procent Hypertoni 62 (72 %) Hjärtsvikt 42 (49 %) Stroke eller TIA 18 (21 %) Diabetes 15 (17 %). 11

12 6.3. Patienternas fördelning utifrån CHADS2-poäng: Vid riskfördelningen för stroke enligt CHADS 2 hos patienter med FF på TVC under 2008 under studien, visade det sig att majoriteten av patienterna hade 2 poäng eller fler (se fig. 2). 35% 30% 27% 30% % 25% 19% 20% 15% 10% 6% 5% 0% 0 poäng 1 poäng 2 poäng 3 poäng 4 poäng poäng 9% 6% 1% 5 poäng 6 poäng Figur 2: Andel CHADS2 poäng hos patienter med FF på TVC

13 6.4. CHADS2 poäng och antal med tromboembolisk profylax hos patienter med FF Majoriteten av patienterna hade > 2 CHADS2 poäng. Av dessa fick de flesta AVKbehandling. Bland alla patienterna med FF fick 60 (70 %) tromboembolisk profylax i enlighet med Socialstyrelsens riktlinjer.(se tabell 3). Tabell 3. Poäng enligt CHADS 2 och antal patienter som fick AVK/ASA-behandling eller ingen tromboembolisk profylaxhos patienter med FF på TVC under 2008 De grupper som behandlades enligt Socialstyrelsens riktlinjer är markerade med fet stil. Poäng enligt CHADS2 Totalantal n=86 AVK-behandling ASA-behandling Ingen behandling antal procent antal procent antal procent >= 2p % % 7 11 % 1 p % 5 29 % 2 12 % 0 p % 1 20 % 2 40 % 13

14 Tabell 4: Orsaker till tromboembolisk profylaxhos utanför rekommendationerna hos patienter med FF på TVC under Orsak AVKbeh/Patienter ASA-beh/patienter Ingen beh/patienter Pat önskemål Falltendens Läkemedelsöverkänslighet Demens Minnesnedsättning Blödningsrisk Oklar orsak

15 7. Diskussion I en retrospektiv journalbaserad tvärsnittstudie över kvaliteten av detektion, risknivåer och behandling av patienter med förmaksflimmer vid Tallhöjdens vårdcentral under 2008 återfanns 86 patienter i en något låg prevalens. Vid en riskstratifiering noterades att en majoritet av patienterna erhöll tromboembolisk profylax i enlighet med nationella riktlinjer Åldersfördelning Prevalensen av FF hos patienter på TVC var 2,3 % och den ökade också med stigande ålder och blev 8,6 % hos patienterna över 80 års ålder. Detta är något lägre än vad som anges i ett behandlingsprogram för internmedicin 2010, där prevalensen av FF anges vara mer än 10 % vid samma ålder(1). Det kan dock jämföras med en stor studie i USA där för samma åldersgrupp prevalensen var 9,0 % (17). En möjlig förklaring till detta skulle kunna vara att äldre individer med FF i nästan lika utsträckning upptäcks i Sverige som i USA och att andelen äldre individer med FF är lika högt som i Sverige. En global registerstudie har visat att det finns stora skillnader i prevalensen av FF i olika åldrar mellan olika länder och regioner (18). Bland samtliga 86 patienter med FF på TVC var 97 % av patienterna i åldersgruppen år. Detta är fler än i en svensk primärvårdstudie inkluderande 99 patienter med FF under 2009 där det framkom att patienterna i åldern mer än 65 år utgjorde 88 % (16). Med bakgrund av att andelen äldre individer med FF är stor i vårt upptagningsområde och att förekomst av FF ökar med stigande ålder kan förhoppningsvis denna studie hjälpa oss på TVC att vara extra uppmärksamma på att kunna diagnosticera FF och hos patienter med FF använda Socialstyrelsens riktlinjer och extra noggrant bedöma indikation och kontraindikation för tromboembolisk profylax. Den äldre populationen ökar och i framtiden kommer flera patienter att insjukna och kräva adekvat behandling. Detta innebär också en stor socioekonomisk belastning för samhället (8). 15

16 7.2. Risk för stroke Bland samtliga patienter med FF på TVC hade vid CHADS2 bedömning 21 procent redan stroke och 94 procent riskfaktorer för stroke/ytterligare stroke. Detta är betydligt högre jämfört med en annan studie som bland annat syftade till att fastställa förekomsten av kända riskfaktorer för stroke. Det framkom i den studien att cirka 40 % av patienter med förmaksflimmer i primärvården löper hög risk för stroke(19). I studien på TVC framkom att 74 % av patienterna med FF fick mer än 2 CHADS2- poäng. Detta skiljer sig från en annan svensk primärvårdstudie, vilken syftade till att undersöka hur antikoagulantia-behandlade patienter omhändertas. Där framkom det att bland patienter med FF hade 55 % av patienterna mer än 2 CHADS2-poäng (20). En anledning till att så många patienter med FF på TVC har större risk för stroke/ytterligare stroke kan vara att de flesta av de undersökta patienterna är äldre och har många andra sjukdomar. Eftersom studien visar att risken för stroke hos patienter med FF på TVC är stor är det extra viktigt att på vårdcentralen vid debuten av FF hos patienter få överblick av samtliga patientens sjukdomar och omhändertagandet av dessa genom att göra noggrann undersökning, att ta noggrann anamnes och att beställa nödvändiga prover. Detta kan avslöja sjukdomar som kan bidra till insjuknande i stroke hos patienter med FF och genom att dessa sjukdomar upptäcks samt åtgärdas kan stroke förebyggas. 16

17 7.3. Tromboembolisk profylax Denna studie visar att 70 % av patienterna med FF fick AVK eller ASA behandling enligt Socialstyrelsens riktlinjer. Det finns ett stroketeam knutet till TVC vilket kan ha bidragit till medvetenheten när det gäller att diagnostisera och behandla FF optimalt enligt rekommendationerna (12). Många men inte alla patienter i studien på TVC fick AVK behandling, vilket skiljer sig från en svensk primärvårdsstudie, där samtliga patienter med FF fick AVKbehandling (16). En anledning till detta kan vara att riskbedömningen för stroke och tromboembolisk profylax vid denna primärvårdsstudie utfördes enligt det nya poängsystemet CHA2DS2VASc där man lagt till riskfaktorerna kärlsjukdom, kvinnligt kön och ålder (21). Vid användning av CHA2DS2VASc skulle tromboembolisk profylax med AVK tillämpas i större utsträckning än vad man rekommenderat tidigare med CHADS2 (21). Vid denna studie på TVC fick cirka en fjärdedel av patienterna tromboembolisk profylax utanför behandlingsrekommendationerna från Socialstyrelsen men det fanns ofta en förklaring till detta. En del hade kontraindikationer mot AVK som ökad blödningsrisk och andra som saknade kontraindikationer avböjde behandling (9,13). Detta tyder på att vid den tromboemboliska profylaxen övervägdes även blödningsriskfaktorer och att patienterna fick vara delaktiga vid val av den antitrombotiska behandlingen (6,12). Av dem som fick AVK-behandling var det ett par patienter som trots att de saknade CHADS-poäng fick AVK i stället för ASA. Detta kan bero på att en CHADS2 analys och analys av blödningsrisk inte gjorts av behandlade läkare.. 17

18 8. Styrkor En styrka var att studien inkluderade samtliga patienter med FF som sökte TVC under 2008, varför resultaten var baserade på alla patienter och inte bara på ett urval. För att identifiera rätt uppgifter samt diagnoser undersöktes också uppgifter i löpande journaltexter, remissvar, registrerade diagnoskoder och läkemedellistan samt underlaget för att under studien göra en CHADS2 bedömning 9. Svagheter Vid den noggranna genomläsningen av journalerna noterades brister i strukturen av dessa. Dokumentationen var till exempel olika noggrann, och endast vissa uppgifter kunde återfinnas. Journalanteckningar var inte skrivna under respektive sökord och därför fick informationen i stället sökas i löpande journaltext. Det var inte heller säkert att alla diagnoser hade satts och att alla uppgifter hade registrerats i journalerna. En anledning till att det var svårt att veta om den information som gick att få tag i var korrekt, var att en del patienter fick sina diagnoser, utredningar och antikoagulantia på andra vårdenheter. På grund av begränsade resurser vid studien, undersöktes dock inte journalerna från andra vårdenheter. Det hade dock varit av intresse att studera dessa uppgifter också. Detta kan ha medfört att inte alla uppgifter fanns för att göra en korrekt CHADS2 beräkning. Detta kan ha medfört att CHADS2-poängen blev för låg hos en del patienter, vilket i sin tur skulle kunna betyda att andelen med AVK-behandling kunde vara högre. Dessutom fanns det inte hos alla patienter tillräckliga uppgifter om analys av blödningsrisk hade gjorts och om patienterna fick vara delaktiga vid val av den tromboemboliska profylaxen (6,12). 10. Slutsats I studien framkom att prevalensen av FF ökar på ett förväntat sätt med stigande ålder. Mot bakgrund av den aktuella prevalenssiffran har möjligen inte alla patienter med FF upptäckts i vårdcentralens listunderlag. De flesta patienterna med FF på TVC var äldre och hade flera andra diagnoser som ökade risken för stroke enligt CHADS 2. De flesta fick också tromboembolisk profylax enligt rekommendationerna. I de flesta fall där rekommendationerna inte följdes berodde det på att det fanns kontraindikationer eller att patienten själv avböjt behandlingen. 18

19 9. REFERENSER 1. Hulting J, Gretzer I, Ludwigs U, Sjöberg S. Stockholms läns landsting Akut internmedicin Behandlingsprogram th ed. 2010; p Hornestam B, Swedberg K. Förmaksflimmer/fladder. Internetmedicin; K, Wester P. Stroke-riskfaktorer och primärprevention. Läkartidningen 2003;100 (nr44): Internet Medicin Sverige_ 5. Socialstyrelsen- Arytmier- vetenskapligt underlag för Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård Västerås: Edita Västra Aros; p Själander A, Wallentin L, Rosenqvist M, Svensson P. Blodproppshämmande behandling vid förmaksflimmer. Bakgrund till nya rekommendationer och behandlingsalternativ. Läkartidningen 2008, 105 (nr37): Använd warfarin i första hand som tromboembolisk profylax vid FF eller Fladder 8. Wendy A. Wattigney, MStat; George A. Mensah; Increasing Trends in Hospitalization for Atrial Fibrillation in the United States Circulation 2003; 108: Hjelmdahl P, Alshammar A, Forslund T, Heaton C, Hulting. Välj i första hand Waran vid indikation för tromboembolisk profylax vid förmaksflimmer sjukvård. Kloka Listan i SLL 2010, Nationella riktlinjer för strokesjukvård, hjärtriktlinjer, attackvis förmaksflimmer och med minst ytterligare en riskfaktor för tromboembolisk komplikation. Stockholm: Socialstyrelsen, 2009)). 11. Mooe T. Snårigt om antitrombotisk behandling vid förmaksflimmer. Läkartidningen 2008, 105(nr 37): A Malin. Patienters delaktighet i beslut kräver kunskap och pedagogiskt beslutsstöd. Läkartidningen 2009; 106 (nr8):

20 13. O Connal AM, Stacey D, Entwistle V, Llewellyn-Tomas H, Rovner D, Holmes- Rovner M, et al. Decision aids for People facing health treatment or screening decisions (review. Cochrane Database System Rev, 2009 ;( 2):CD Gage BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R, Rich MW, et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrage: results from the national registry of aerial fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006; 161: Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S, Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation.2007; 115: Anderson M. Indikation för antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmertillämpning av CHADS2VASc. VESTA projekt, CeFAM, Mars &category_id=29&itemid=176&lang=sv 17. Alan S. Go, Elaine M. Hylek, Kathleen A. Phillips, YuChiao Chang, Lori E. Henault, Joe V Selby, Daniel E. Singer. Prevalence of Diagnosed Atrial Fibrillation in Adults National Implications for Rhythm Management and Stroke Prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001; ) 18. Stor variation i förmaksflimmer mellan olika länder och kontinenter Carroll K och Majeed A. Samsjuklighet associerad med atriell flimmer: en allmän praxis-studie. British Journal of General Practice. Nov Henrikson H. Antikoagulantia- behandlade patienter en retrospektiv studie av prevalens, diagnoser och kvalitet. VESTA projekt, CeFAM, Nov Lip Gregory Y. H. University of Birmingham Centre for Cardiovascular Sciences, City Hospital,United Kingdom. Anticoagulation therapy and the risk of stroke in patients with atrial fibrillation at moderate risk [CHADS2 score=1]: Simplifying stroke risk assessment and thromboprophylaxis in real-life clinical practice. Editorial Focus Schattauer Thromb Haemost 2010 Apr; 103(4): doi: /th

21 21

22 . 22

23 23