Valeriana spp. Figur 1. Valeriana officinalis L., läkevänderot (Lindman, 1917).

Transkript

1 Valeriana spp. Figur 1. Valeriana officinalis L., läkevänderot (Lindman, 1917). Damon Wallin Fahimi Handledare: Anders Backlund Farmakognosi 7,5 hp Apotekarprogrammets femte termin, höstterminen 2009 Avdelningen för farmakognosi Institutionen för läkemedelskemi Uppsala Universitet

2 Namn Valeriana är ett släkte vars namn förekom första gången i litteraturen i en skrift av Isaac Judaeus, livmedikus i Tunisien under 900-talet. Uppkomsten av ordet valeriana ligger dock längre tillbaka i tiden. Det finns många teorier om hur ordet kom till men en vanlig förklaring är att det ska ha uppstått ur det latinska verbet valeo, som betyder må väl, hava hälsan, göra sig gällande och vara verksam. Ordet valeriana kom till Sverige i slutet av medeltiden (Lindgren, 1918). Inom släktet finns ett stort antal olika arter. Den viktigaste arten ur farmakologisk synpunkt är Valeriana officinalis med auktorsnamn Carl Von Linné (L.). Denna art innehåller i sin tur flera underarter vilka ofta skiljer sig från varandra med avseende på ploiditet, det vill säga det antal kromosomuppsättningar som ingår i cellerna (Bruneton, 1999). Även arterna Valeriana edulis Nutt. ex Torr. & Gray samt Valeriana wallichii DC. har mycket liknande farmakologiska egenskaper (Taibi et al., 2007). Artbeteckningen officinalis härstammar från att drogen brukade användas i officinen, ett äldre ord för apotekslokal (Lindgren, 1918). Valeriana officinalis har många olika trivialnamn men idag är läkevänderot det i särklass mest vedertagna (Lindman, 1964). Släktet Valeriana kan på samma sätt benämnas vänderotssläktet. Hur namnet vänderot kom till är oklart men teorier finns det många av. En sådan går ut på att vänderotens rötter varje år ansågs vända sig i jorden, så att det som ena året var rot blev andra året stam och tvärtom. En annan teori går ut på att vänderoten kom till efter en folketymologisk ombildning av ordet valeriana. Det finns även argument som talar för att namnet kommer från en gammal engelsk benämning, vandal root som i Danmark blev vandelrod och vendelrod och i Sverige blev vendelrot och slutligen vänderot (Lindgren, 1918.) Andra exempel på svenska trivialnamn för läkevänderoten är vändelört, vänört, vänna och velamsrot. (Lindman, 1964). I viss litteratur hävdas det att flera av Valeriana officinalis underarter är egna arter. Men med stöd i WHO:s monografi (World Health Organization, 1999) presenteras de här som en art, Valeriana officinalis (sensu lato), i nedanstående text nämnd som Valeriana officinalis. I denna text används, för enkelhetens skull, benämningen läkevänderot för alla de arter och underarter ur släktet Valeriana som används i farmaceutiskt bruk. Den drog som härstammar från läkevänderoten är både torkad rot och jordstam, det vill säga Valerianae radix respektive Valerianae rhizoma (World Health Organization, 1999). Moderorganismen De olika medlemmarna i släktet Valeriana är alla dikotyledoner, det vill säga tvåhjärtbladiga växter. De är fleråriga och ofta runt centimeter höga. Bladen på Valeriana officinalis är alla parvis motsatta. Gemensamt för alla arter inom släktet Valeriana är deras karakteristiska kvastliknande knippen med blommor samt att åtminstone deras övre blad är parvis motsatta. Valeriana officinalis blomma har den ovanliga kombinationen av en femtalig blomkrona och tre stycken ståndare. Blomman kan i synnerhet under torra förhållanden dofta starkt. Dess pistill är tretalig men bara ett av rummen ger frö. Vid fruktmognad växer det utifrån blomfodret fjäderlika utskott som bildar den färdiga frukten. Flygfrukten som bildas påminner om den frukt den vanliga Cirsium lanceolatum, vägtisteln, bildar (Lindman, 1964). Vänderotssläktet innehåller ett hundratal olika arter och dess utbredning är världsomspännande. Valeriana officinalis växte ursprungligen i Europa samt i västra och norra Asien (Lindman, 1964). Den har även planterats in i nordöstra Nordamerika. Vid framställning av olika beredningar från Valeriana officinalis används framförallt växter odlade i Holland, Belgien och Östeuropa. Odling sker även i mindre kvantitet i Tyskland och Nordamerika (Wichtl, 2004). I Sverige är Valeriana - 2 -

3 officinalis mest utbredd i Syd- och Mellansverige upp till Mälardalen. Växten föredrar näringsrik jord i skogsbryn, ängar och glesa skogar (Lindman, 1964). Historisk användning Läkevänderot är en mytomspunnen drog inom många olika kulturer. Redan läkekonstens fader, Hippokrates omnämnde vänderoten runt år 400 före Kristus i sina skrifter. Vänderoten verkar enligt dessa skrifter ha använts i folkmedicinen och av de så kallade jordegummorna. Vidare omnämns den även i skrifter av Dioskurides, Plinius och Galenos, alla viktiga inom utvecklandet av naturvetenskapen (Lindgren, 1918). Under antiken gick läkevänderoten under namnet phou, vilket kan översättas till fy och förklaras med den distinkta och säregna lukt som läkevänderoten kan ha (Ljungqvist, 2007). I den grekiska läkekonsten användes läkevänderoten mot väderspänningar, smärta, hosta, astma och huvudvärk. Idag är användningsområden helt andra (Heino, 2001). Under medeltiden började läkevänderoten att användas som ett universalläkemedel och var mycket omtyckt och välanvänd (Ljungqvist, 2007). I Sverige har läkevänderoten länge varit en viktig trolldomsört, belagd med många myter. Bland annat kunde en blandning av tjära och vänderot strykas på boskapsdjuren som skydd mot huldran eller så kunde växten sys in i barnens kläder för att de skulle slippa påhälsning av älvor eller skogsrå. Enligt folktron skulle det onda vända i dörren om en läkevänderotskvist hängdes upp i dörröppningen. Läkevänderoten ansågs även ha amorösa egenskaper. En blandning av rödvin och läkevänderot ansågs fungera som en kärleksdryck som genast skulle skapa intresse hos mottagaren. Läkevänderot kunde även förtäras om makar var osams, eftersom de genast efter intaget skulle bli vänner igen (Ljungqvist, 2007). I början av 1700-talet började läkevänderoten bland annat att användas som sömnmedel, som lugnande och mot muskelspänningar. Detta är användningsområden som mer liknar dagens. Läkaren och botanisten Carl Von Linné beskriver i sina skrifter läkevänderotens effekter som bedövande, svettdrivande, laxerande och urindrivande. Linnés främsta ordinationer för användning är vid epilepsiliknande anfall, vid oro och nervositet och mot blodiga hostningar (Heino, 2001). Läkevänderoten har också varit en viktig växt även inom den kinesiska traditionella medicinen. Där har användningsområdet varit inriktat mot huvudvärk, reumatiska besvär, förkylningar, svåra menstruationer och blåmärken (Isetts, 2007). Drogen Som tidigare nämnts är det roten, radix, och jordstammen, rhizom, som utgör drogen som används. Jordstammen är ofta mellan tre och fem centimeter i diameter och äggformig. På denna sitter cirka tre millimeter tjocka och sex till femton centimeter långa rötter, och i spetsen ofta korta blad- och stjälkrester. Jordstammen och roten är gul-grå i färgen (Kgl. Medicinalstyrelsen/Svenska farmakopékommittén, 1946). Läkevänderotens rötter och jordstam har torkade en mycket karakteristisk, kryddig, söt-bitter odör. Rötternas och jordstammens smak är söt, lite bitter och kryddig (Wichtl, 2004). Drogen skördas tidig höst, gärna under växtens andra levnadsår. Växtdelarna tvättas genast av och torkas sedan vid ca 40ºC, varefter den speciella doften erhålls (Sandberg och Bohlin, 1993). Vidare kan olika beredningar utifrån drogen göras. För att tillverka ett inom EU tillåtet Väletablerat Växtbaserat Läkemedel (VBL) måste ett extrakt göras av drogen. Extraktet måste vara preparerat med etanol och vatten med en etanolhalt på 40-70% (V/V). Tillverkningen av Traditionella Växtbaserade Läkemedel (TVBL) ställer lägre krav på beredningen varför flera olika beredningar finns tillgängliga inom EU. De tillåtna beredningarna är dels opreparerad torkad rot och jordstam, torrextrakt preparerade med vatten, tinktur (lösning med vatten och alkohol), saft från den färska roten samt rotolja. Dessa beredningar kräver olika framställningsmetoder. För att - 3 -

4 tillverka ett konventionellt läkemedel av drogen ställs andra krav på tillverkningen (Committee On Herbal Medicinal Products, 2006). Kemi Ett stort antal strukturutredningar har gjorts vad gäller läkevänderotens och dess nära släktingars kemiska innehåll. Man har bland annat hittat olika iridoider, monoterpener seskviterpener, flavoner, glykosider, liganer och alkaloider (Sandberg och Bohlin, 1993; Awang och Leung, 2005; Wang et al., 2009). Nedan beskrivs iridoiderna och seskviterpenerna i detalj. Iridoider är terpenoida föreningar som bildas biosyntetiskt genom den så kallade isopentyldifosfatvägen och består av tiokolsföreningar som innehåller ett ringsystem bestående av cyklopentanotetrahydropyran (Samuelsson, 2004). De iridoider som hittats i läkevänderoten är alla väldigt lika varandra. De är inte glykosider och är lipofila estrar av trioler som härstammar från iridan. Dessa har fått benämningen valepotriater, eftersom de bland annat innehåller epoxidfunktioner (från engelskans: valerian epoxid triesters, triates). Exempel på valepotriater är valtrat och didrovaltrat, se figur 2. Innehållet av valepotriater i rötterna och jordstammen är cirka 0,8-1,7 %. Valepotriater är normalt känsliga föreningar, som lätt kan hydrolyseras och är känsliga för fukt, värme och sura miljöer. Om föreningarna utsätts för dessa förhållanden ombildas de till omättade aldehyder som baldrinal och isopropylbaldrinal (Bruneton, 1999). Figur 2. Iridoiderna valtrat (till vänster) och didrovaltrat (efter Bruneton, 1999). Liksom iridoiderna är seskviterpenerna av terpenoid natur. De viktigaste seskviterpenerna i läkevänderoten är cyklopentankarboxylsyror som valerensyra,se figur 3, acetooxyvalerensyra och hydroxyvalerensyra. De är stabila ickeflyktiga substanser. Innehållet av valerensyra i rötterna och jordstammen är maximalt cirka 0,9 %. Andra exempel på seskviterpener i läkevänderoten är valerenal, valerianol, valerenol och dess estrar samt valeranon. Dessa är exempel på flyktiga seskviterpener som tillsammans med många olika monoterpener utgör den eteriska oljan som läkevänderoten innehåller. Den flyktiga oljan utgör normalt cirka 2-20 ml/kg av den torkade drogen (Bruneton, 1999). Figur 3. Den farmakologiskt viktiga substansen valerensyra (efter Bruneton, 1999)

5 Läkevänderoten och dess kemiska beståndsdelar har under lång tid varit ett hett forskningsämne och nya föreningar både hittas och strukturbestäms med jämna mellanrum. Bland annat hittade en kinesisk forskningsgrupp i början av 2009 två nya iridoider och tre nya seskviterpener (Wang et al., 2009). Farmakologi Länge har man trott att läkevänderotens sömnförbättrande egenskaper till stor del har berott på de tidigare nämnda valepotriaterna men även många andra substanser har varit i fokus (Sandberg och Bohlin, 1993). Denna bild kom dock att ändras när man upptäckte att olika substanser som förekommer hos läkevänderoten, bland annat valerensyra, band till GABA A -receptorn. Receptorn medierar bland annat en sömngivande effekt (Kim et al., 2008). Vidare kunde man även visa att valerensyra ändrade aktiviteten av receptorn i olika stor grad beroende av vilken koncentration substansen tillsattes i (Trauner et al., 2008). Sedan experiment gjorts även in vivo, det vill säga försök på levande organismer, har det fastslagits att både valerensyra men också valerenol modulerar GABA A -receptorer på ett likande sätt som den lugnande, kramplösande och sövande läkemedelsgruppen bensodiazepiner gör. Moduleringen leder till att den normala transmissionen av signalsubstansen GABA förstärks vilket i sin tur bland annat ger en sömngivande effekt. Valerensyra och valerenol förklarar den största delen av läkevänderotens sömninducerande effekt (Benke et al., 2009). En intressant farmakologisk effekt som upptäckts genom försök med rot från Valeriana fauriei Briquet är att valepotriaten valtrat tycks hindra ett protein som transporterar HIV-1-virusets mrna från cellkärnan till cytoplasman. Om detta protein kan hindras kan inte HIV-1-viruset tillverka nya kopior av sig själv. Därmed är förhoppningen att sjukdomsförloppet ska kunna bromsas eller eventuellt stoppas helt. Dock är dessa studier på ett mycket tidigt stadium (Murakami et al., 2002). Klinisk erfarenhet Det finns många kliniska studier som studerat läkevänderotens eventuella effekter. En jämförelse av 36 vetenskapliga artiklar som redovisar 37 studier jämför metodutformningen för studierna och resultaten för desamma. I studien inkluderas etanolextrakt, vattenextrakt, valepotriatberedningar och läkevänderot i kombination med någon annan substans (Taibi et al., 2007). Etanolextrakten av läkevänderoten visade sig inte ge någon statistiskt signifikant ökad sömnkvalitet även om patienterna själva upplevde en sömnförbättring som var likaställd med den som bensodiazepiner ger. Gällande vattenextrakten var resultaten i undersökningarna blandade, vissa studier visade på en ökad sömnkvalitet och vissa visade ingen skillnad alls. Dock saknas studier på personer med diagnostiserad kronisk sömnlöshet och därför är slutsatser svåra att dra. Detsamma gäller för valepotriatberedningarna, som också saknar klinisk data för den aktuella patientgruppen. De två kombinationspreparat som jämfördes var läkevänderot med humle respektive citronmeliss. Denna jämförelse visade på blandade resultat, men författarna till jämförelseartikeln anser att resultatet indikerar att dessa kombinationspreparat inte är mer effektiva än monobehandling med läkevänderot. Trots att författarna inte anser att de ovan redovisade beredningarna av läkevänderoten har visad klinisk effekt anser de att det finns en möjlighet att läkevänderoten kan vara användbar som ett milt behandlingsalternativ mot sömnstörningar, men efterlyser fler studier för att eventuellt kunna bevisa detta (Taibi et al., 2007)

6 Det finns dock ett flertal studier som visar att läkevänderoten på något sätt kan ge förhöjd sömnkvalitet. En sådan studie visar att en ensam dos av läkevänderot tillsammans med humle kan ge en ökad sömnkvalitet i jämförelse med en placebogrupp (Ross, 2009). Biverkningar och toxikologi Vanliga biverkningar vid intag av läkevänderot är alla milda till graden och är ofta av neurologisk eller mag-tarmkaraktär. De vanligaste neurologiska biverkningarna är yrsel, huvudvärk och dåsighet. Illamående och diarré är de två mest frekvent förekomna mag-tarmbiverkningarna (Taibi et al., 2007). I enstaka, sällsynta fall kan läkevänderoten ge leverpåverkan (Isetts, 2007; Vassiliadis et al., 2009). Det har funnits en oro över att läkevänderoten skulle kunna innebära problem för gravida kvinnor på grund av sina eventuella livmodersammandragande effekter men inga sådana problem har uppstått hos gravida kvinnor som tagit överdoser av läkevänderoten (Isetts, 2007). En oro har även funnits gällande valepotriaterna, som har bevisad cytotoxisk effekt då de hämmar DNAsyntes. Dock så bryts valepotriaterna ned mycket snabbt och det finns i dagsläget ingenting som tyder på att de skulle ge någon allvarlig biverkning (Taibi et al., 2007). Inga direkt farliga interaktioner mellan läkevänderoten och andra läkemedel eller andra växtbaserade läkemedel finns rapporterade. Läkevänderoten kan i viss mån påverka metaboliserande cytokrom P450-enzym av subtyp 3A4 och i än mindre grad 2C19 och 2D6. Därför bör försiktighet iakttas vid samtidig medicinering av läkemedel som metaboliseras av dessa enzym och har hög toxicitet vid för höga plasmakoncentationer, som exempelvis digoxin. För att undvika en överdriven sederande effekt ska inte läkevänderoten kombineras med bensodiazepiner och andra sederande substanser (Taibi et al., 2007). Medicinsk användning Idag anses det att läkevänderoten är kliniskt användbar mot sömnlöshet och vid lätt orolighet alternativt vid orolighetsförknippad sömnlöshet (Isetts, 2007). Läkevänderoten är idag ett mycket vanligt växtbaserat läkemedel globalt. I Tyskland finns fler än 350 registrerade produkter innehållande läkevänderot, antingen ensamt eller i kombination med andra droger (Wichtl, 2004). År 2005 stod läkevänderoten för en försäljning av 3,4 miljoner dollar i USA och var därmed den trettonde bäst säljande drogen i landet (Taibi et al., 2007). I Sverige är den av Läkemedelsverket godkända indikationen för läkevänderot som växtbaserat läkemedel: traditionells använt vid lindrig oro och vid tillfälliga insomningsbesvär, eller traditionellt använt vid tillfälliga insomningsbesvär. Som växtbaserat läkemedel finns läkevänderoten antingen ensamt eller som kombinationspreparat med både läkevänderot, citronmeliss samt humle. Exempel på preparatnamn som säljs i Sverige är Valeriana Bioforce som är droppar vilka endast innehåller läkevänderot som aktiv substans samt Valerina Natt, tabletter som innehåller både läkevänderot, citronmeliss och humle (Claeson och Edelstam, 2009). Läkevänderoten förekommer även i ett antal konventionella läkemedel. Ett av dessa är Neurol, ett receptfritt läkemedel som ska användas vid lindrig oro och vid tillfälliga insomningsbesvär (LIF, 2008). Referenser Awang, D. och Leung, A. (2005). Valerian i Coates, P., Blackman, M., Cragg, G., Levine, M., Moss, J. och White, J. (ed.), Encyklopedia of dietary supplements; Marcel Dekker, New York; s

7 Benke, D., Barberis, A., Kopp, S., Altmann, K.H., Schubiger, M., Vogt, K.E., Rudolph, U. och Möhler, H. (2009). GABA A receptors as in vivo substrate for the anxiolytic action of valerenic acid, a major constituent of valerian root extracts. Neuropharmacology, 56, Bruneton, J. (1999). Pharmacognosy, phytochemistry, medicinal plants; Lavoisier publishing inc., Paris; Andra upplagan. Claeson, P. och Edelstam, B. (2009). Naturläkemedel och växtbaserade läkemedel i Ramström, H. (ed.), Läkemedelsboken ; Alfa Print, Sundbyberg; s Committee On Herbal Medicinal Products (2006). Community herbal monograph on Valeriana officinalis L., radix; EMEA, London. Heino, R. (2001). Våra läkande växter: en naturlig väg till ett friskare liv; Prisma, Stockholm. Isetts, B. ( 2007). Valerian i Tracy, T. och Kingston, R. (ed.), Herbal products: Toxicology and clinical pharmacology; Humana Press Inc., Totowa, New Jersey; s ; Andra upplagan. Kgl. Medicinalstyrelsen/Svenska farmakopékommittén (1946). Svenska Farmakopén 1946; Sveriges läkarförbunds förlagsaktiebolag, Stockholm. Kim H.J., Baburin, I., Khom, S., Hering, S. och Hamburger, H. (2008). HPLC-based activity profiling approach for the discovery of GABA A receptor ligands using an automated two microelectrode voltage clamp assay on Xenopus oocytes. Planta medica, 74, LIF, Läkemedelsindustriföreningen (2008). Fass 2008; Mohn Media, Gütersloh, Tyskland. Lindgren, J. (1918). Läkemedelsnamn: ordförklaring och historik; Gleerups, Lund. Lindman, C. A. M. (1917). Bilder ur Nordens Flora; Wahlström & Widstrand, Stockholm. Lindman, C. A. M. och Fries, M. (1964). Nordens Flora III; Wahlström & Widstrand, Stockholm. Ljungqvist, K. (2007). Nyttans växter: uppslagsbok med över tusen växter : historik om svensk medicinalväxtodling; Calluna, Dals Rostock; Andra upplagan. Murakami, N., Ye, Y., Kawanishi, M., Aoki, S., Kudo, N., Yoshida, M., Nakayama, E.E., Shioda och T. och Kobayashi, M. (2002). New rev-transport inhibitor with anti-hiv activity from Valerianae radix. Bioorganic & medical chemistry letters, 21;12, Ross, S.M. (2009). Sleep disorders: a single dose administration of valerian/hops fluid extract (dormeasan) is found to be effective in improving sleep. Holistic nursing practice, 23, Samuelsson, G. (2004). Drugs of natural origin: A textbook of pharmacognosy; Swedish pharmaceutical society, Swedish pharmaceutical press, Stockholm; Femte upplagan. Sandberg, F. och Bohlin L. (1993). Fytoterapi: växtbaserade läkemedel; Hälsokostrådet, Stockholm. Taibi, D., Landis, C., Petry, H. och Vitiello, M. (2007). A systematic review of valerian as a sleep aid: safe but not effective. Sleep Medicine Reviews, 11,

8 Trauner, G., Khom, S., Baburin, I., Benedek, B., Hering, S. och Kopp, B. (2008). Modulation of GABA A receptors by valerian extracts is related to the content of valerenic acid. Planta medica, 74, Vassiliadis, T., Anagnostis, P., Patsiaoura, K., Giouleme, O., Katsinelos, P., Mpoumponaris, A. och Eugenidis, N. (2009). Valeriana hepatoxicity. Sleep medicine, 10, Wang, P-C., Hu, J-M., Ran, X-H., Chen, Z-Q., Jiang, H-Z., Liu, Y-Q., Zhou, J och Zhao, Y-X. (2009). Iridoids and sesquiterpenoids from the roots of Valeriana officinalis. Journal of natural products, 72, Wichtl, M. (2004). Herbal drugs and phytopharmaceuticals : a handbook for practice on a scientific basis; Medpharm Scientific Publ., Stuttgart; Tredje upplagan. World Health Organization. (1999). WHO monographs on selected medicinal plants; WHO, Geneve; Första volymen