Hur effektivt är alemtuzumab respektive daclizumab vid behandling av multipel skleros?

Transkript

1 Institutionen för Kemi och Biomedicin Examensarbete Hur effektivt är alemtuzumab respektive daclizumab vid behandling av multipel skleros? Nereida Limani Huvudområde: Farmaci Nivå: Grundnivå Nr: 2017:F17

2 Hur effektivt är alemtuzumab respektive daclizumab vid behandling av multipel skleros? Nereida Limani Examensarbete i farmaci, 15 hp Filosofie kandidatexamen Farmaceutprogrammet 180 hp Linnéuniversitetet, Kalmar Handledare: Sven Tågerud Professor i farmakologi Inst. för kemi och biomedicin Linnéuniversitetet i Kalmar SE Kalmar Examinator: Ravi Vumma Universitetslektor Inst. För kemi och biomedicin Linnéuniversitetet i Kalmar SE Kalmar Sammanfattning Bakgrund: Multipel skleros (MS) är en autoimmun sjukdom som angriper det centrala nervsystemets (CNS) vita substans. Skadorna ger upphov till MS-plack vilket leder till funktionsnedsättning i CNS nervbanor. Det finns idag omkring personer i Sverige som lever med diagnosen och cirka 1000 personer insjuknar per år. Det är dubbelt så vanligt att kvinnor drabbas av MS i jämförelse med män. Syfte: Studiens syfte var att undersöka effekten och säkerheten av infusionsläkemedeln alemtuzumab respektive daclizumab. Metod: Arbetet är en litteraturstudie grundat på 6 vetenskapliga artiklar. Resultat: Samtliga fyra studier med alemtuzumab visade att preparatet gav högre behandlingseffekt än interferon beta-1alfa (IFN-β-1a) i minst en av de studerade parametrarna (förbättring på Expanded Disability Status Scale (EDSS), årlig skovfrekvens och ihållande försämring av sjukdomen, IFS). De två studierna med daclizumab visade i den ena artikeln i jämförelse med placebo en bättre behandlingseffekt. Artikeln som jämför daclizumab med IFN-β-1a visade inte stora skillnader mellan preparaten men en förbättring av årlig skovfrekvens med daclizumab. Slutsats: Studierna som har granskats visar att både alemtuzumab och daclizumab ger bättre effekt än IFN-β-1a och placebo. Behandling med alemtuzumab gav något bättre resultat vad gäller ihållande försämring av sjukdomen (IFS) jämfört med daclizumab, interferon beta-1a och placebo. Behandling med alemtuzumab var sämre när det gäller biverkningar i jämförelse vid behandling med IFN-β-1a och daclizumab. Det var sämre säkerhet vid behandling med alemtuzumab än vid behandling med daclizumab och IFN-β-1a. Flest dödliga utfall fanns vid behandling med alemtuzumab. På grund av detta kan man fundera på om alemtuzumab kanske inte är ett så bra behandlingsalternativ. Även daclizumab hade några svåra biverkningar, däremot uppstod de inte i lika stor utsträckning som hos alemtuzumab. IFN-β-1a har varit ett säkrare läkemedel i jämförelse med alemtuzumab och dalclizumab. Däremot är verkningsmekanismerna olika hos de tre läkemedlen, vilket innebär att dessa kan skräddarsys mer individuellt för MS-drabbade patienter och en mer individbaserad läkemedelsbehandling kan möjligen ske. Nyckelord: Multipel skleros, alemtuzumab, daclizumab, interferon beta-1a. 2

3 Summary Background: Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease which attacks the central nervous systems (CNS) white substance. The damages cause MS-plaques which lead to disability in the CNS. There are currently around 20,000 people in Sweden who live with the diagnosis and every year another 1,000 people develop MS. It is twice as common for women to suffer from MS in comparison with men. Objective: The purpose of the study was to investigate the efficacy and safety of the alemtuzumab and daclizumab infusion drugs. Methods: This work is a literature study based on 6 scientific articles. Results: Based on at least one of the studied parameters, which are improvement in Expanded Disability Status Scale (EDSS), annual relapse rate and sustained accumulation of disability (IFS), showed that all four studies on alemtuzumab provided a higher therapeutic effect than IFN-β-1a. The two studies on daclizumab showed in one article in comparison with placebo a better treatment effect. The article comparing daclizumab with IFN-β-1a did not show major differences between the preparations but a reduced annual relapse rate was observed. Conclusion: The studies showed that both alemtuzumab and daclizumab yield better effect than IFN-β-1a and placebo. Treatment with alemtuzumab gave slightly better results in persistent worsening of the disease (IFS) compared with daclizumab, IFN-β- 1a and placebo. Patients who were treated with alemtuzumab had worse adverse events in comparison to the group of patients who were treated with IFN-β-1a. This shows that the safety of treatment with alemtuzumab was lower in comparison to treatment with IFN-β-1a. Most fatal outcomes were found during treatment with alemtuzumab. These aspects makes one consider whether alemtuzumab may or may not be the best treatment option. Also daclizumab had some serious side effects, but those did not occur as much as with alemtuzumab treatment. IFN-β-1a has been a safer drug to use as compared to alemtuzumab and dalclizumab. On the other hand, the mechanism of action differs between the three drugs, which means that these can be tailored more individually to MS-affected patients and a more individual-based drug treatment may be possible. Key words: Multiple sclerosis, alemtuzumab, daclizumab, interferon beta-1a. 3

4 Förord Detta examensarbete i farmaci skrevs under vårterminen 2017 och omfattar 10 veckors arbete, vilket motsvarar 15 högskolepoäng. Arbetet ingår i Farmaceutprogrammet på Linnéuniversitetet i Kalmar. Jag vill tacka min handledare Sven Tågerud som med sitt engagemang och vägledning har varit till stor hjälp under arbetets gång. Kalmar Nereida Limani 4

5 Förkortningar AP Aktionspotential APC Antigenpresenterande celler AZ Alemtuzumab C3 Complement 3 CD56 bright Cluster of derived 56 bright CNS Centrala nervsystemet CSF Cerebrospinalvätska DAC HYP Daclizumab high-yield process DC Dendritceller DMF Dimetylfumarat DZ Daclizumab EAE Experimentell autoimmun encefalit EDSS Expanded Disability Status Scale FDA Food and drug administration GA Glatirameracetat ITP Immun trombocytopeni IFN-β-1a Interferon beta-1alfa IFS Ihållande försämring av sjukdomen KS Komplementsystemet LMV Läkemedelsverket MAC Membrane attac complex MBL Mannosbindande lectin MBP Myelin basic protein MRT Magnetisk resonanstomografi MS Multipel skleros NK celler Natural killer cells NZ Natalizumab PPMS Primär progressiv MS PSMS Progressiv skovvis MS 5

6 RRMS Relapse remitting multiple sclerosis SPMS Sekundär progressiv MS TCR T-cells-receptor TGF Transforming growth factor TNF Tumörnekrosfaktor VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule-1 VLA-4 Very late antigen-4 6

7 Innehållsförteckning Summary... 3 Förord... 4 Förkortningar... 5 Introduktion... 9 Multipel skleros... 9 Förlopp i sjukdomen... 9 Diagnostisering av MS Expanded Disability Status Scale (EDSS) Magnetisk resonanskromatografi (MRT) McDonald kriterier Orsak Immunförsvaret Det medfödda immunförsvaret Det adaptiva immunförsvaret T-celler NK-celler Behandling Glatiramer acetat Natalizumab Dimetylfumarat Teriflunomid Interferon beta Fingolimod Alemtuzumab Daclizumab Kostnader Syfte Material och metoder Resultat Studie Studie Studie Studie Studie Studie Sammanfattning av resultat Diskussion Alemtuzumab Alemtuzumab vs interferon beta-1a Daclizumab Daclizumab vs placebo

8 Daclizumab vs interferon beta-1a Alemtuzumab vs Daclizumab och framtida studier Slutsats Referens

9 Introduktion Multipel skleros Multipel skleros (MS) är en autoimmun sjukdom som angriper det centrala nervsystemets (CNS) vita substans. Skadorna ger upphov till MS-plack vilket leder till funktionsnedsättning i CNS nervbanor (Fagius et. al., 2007). Vid medicinering kan klinisk stabilitet uppnås i perioder, däremot är sjukdomen hela tiden aktiv trots detta. Sjukdomen har inte fått en klarlagd orsak (Läkemedelsboken, 2015). Många axoner i kroppen har myelinskidor som gör att en aktionspotential (AP) kan skickas vidare längs axonet snabbare och mer effektivt (Albert et al., 2008). Vid MS sker en autoimmun reaktion mot myelin som medieras av T- och B-lymfocyter vilket orsakar demyelinisering och skada i axoner (Läkemedelsverket, 2015). Några vanliga symtom på MS är muskelsvaghet, sensoriska störningar och parestesier, trötthet, yrsel, försämrad syn (Läkemedelsboken, 2015). Att starta behandlingen tidigt i sjukdomen är viktigt för att förhindra irreversibla skador i hjärnan som kan uppstå på grund av inflammationsprocess som sker vid MS (Berger, 2016). MS drabbar både yngre och äldre. Vanligen sker insjuknande mellan års ålder (Läkemedelsverket, 2015), men de som insjuknar kan vara mellan år och median för insjuknande är 30 år (Läkemedelsboken, 2015). Det finns idag omkring personer i Sverige som lever med diagnosen och cirka 1000 personer insjuknar per år. Det är dubbelt så vanligt att kvinnor drabbas av MS i jämförelse med män (Läkemedelsverket, 2015). Förlopp i sjukdomen Det finns en stor variation i sjukdomsförloppet mellan olika patienter och detta ger därför variation vid prognos och behandling. En hög initial skovaktivitet, som kan visas vid magnetresonanskromatografi-undersökning (MRT-undersökning), ger större risk för patienten att få ett mer allvarlig sjukdomsförlopp (Läkemedelsboken, 2015). Skov vid MS innebär nya eller förvärrade symtom i minst 1-2 dygn. Sådana skov pågår vanligtvis i dagar eller veckor och kan följas av relativ symtomfrihet i månader till år. Skov kan antingen orsaka kvarstående symtom eller så kan symtomen försvinna helt när ett skov gått över. Funktionsnedsättande skov kan ge försämrad gångförmåga eller ge svåra symtom såsom smärttillstånd (Läkemedelsboken, 2015). Inflammation uppkommer när skoven inträder och dessa sker slumpmässigt i olika delar av CNS. En sådan inflammation kan ge symtom genom t.ex. synrubbning då skadan har skett i synnerven. Inflammation på andra ställen kan ge symtom som känselbortfall eller muskelsvaghet (Fagius et. al., 2007). Nedan beskrivs olika förlopp som kan förekomma vid MS. Skovvis MS (Relapsing-remitting MS, RRMS): Ungefär 85 % av patienter debuterar med skovvis MS. Dessa patienter får i genomsnitt ½-1 skov/år till en början och sedan avtar frekvensen av skov (Läkemedelsboken, 2015). 9

10 Sekundär progressiv MS (Secondary progressive MS, SPMS): Ungefär 80 % av patienterna med RRMS övergår till SPMS med en stegvis ökande funktionsförlust hos individerna. Det händer ofta att patienterna drabbas av progressiv spastisk para- eller hemipares eller/och av cerebellär ataxi. Ungefär 15 år efter sjukdomens debut uppkommer dessa progressioner, de kan dock inträda snabbare om insjuknandeåldern för patienten är hög (Läkemedelsboken, 2015). Primär progressiv MS (Primary progressive MS, PPMS): PPMS innebär att patienterna gradvis får ökad funktionsförlust, likt SPMS, och det är mellan % av patienterna som drabbas av detta. PPMS debuten sker i senare ålder, ca 40 år, och drabbar fler män än kvinnor. I jämförelse med skovdebut med MS, ger PPMS snabbare funktionsförsämring (Läkemedelsboken, 2015). Progressiv skovvis MS (PSMS): Denna form av sjukdom är den ovanligaste och drabbar 5 % av MS-patienterna. Patienter som drabbas av detta har från början haft diagnosen PPMS. Ju längre tiden går blir symtomen värre för patienterna. Skillnaden mellan denna form och de andra formerna är att här blir det inte remissioner mellan skoven hos patienterna (Stachowiak, 2016). Diagnostisering av MS Vid MS-diagnostik görs bedömningar utifrån sannolikhet eftersom olika sjukdomar som liknar MS-aktivitet kan skilja sig på detaljnivå. Tidigt i sjukdomsförloppet är det särskilt svårt att skilja på om det handlar om någon annan sjukdom eller MS. För MSdiagnos krävs att bevis hittas vid olika tidpunkter från flera ställen där nervsystemet påverkats. Olika mätverktyg används vid undersökning, såsom Expanded Disability Status Scale (EDSS), MRT och McDonald kriterier (Fagius et al., 2007). Expanded Disability Status Scale (EDSS) EDSS är en skala som mäter MS-utveckling. Kroppens fysiska funktioner används för att mäta sjukdomsförsämring i skalan (msguiden, 2016). Dessa funktioner styrs från CNS (Oger & Al-Araji, 2007). Med hjälp av funktionella system (FS) anges graderingar i skalan. De funktionella systemen är cerebellära, pyramidala, sensoriska, hjärnstam, urinblåsa, tarm och syn (Oger & Al-Araji, 2007). Skalans kliniska svårighetsgrad mäter från 0 till 10 poäng, där 0 betyder att ingen sjukdom existerar och t.ex. 5 eller 6 poäng betyder att sjukdomen är mer allvarlig (Multiple Sclerosis Trust, 2013). 10

11 Tabell I. EDSS-skalans kriterier vid poängsättning (Multiple Sclerosis Trust, 2013) (Oger & Al-Araji, 2007). Poäng Undersökningens resultat. 0 Inget funktionshinder. 1,0 Minimala tecken: grad 1 FS, inget funktionshinder. 1,5 Minimala tecken: grad 1 på fler än ett FS, inget funktionshinder. 2,0 Funktionshindret är minimalt i ett FS. 2,5 Funktionshindret är minimalt i två FS. 3,0 Funktionshindret är måttligt i ett FS, eller mild funktionshinder i tre eller fyra FS. Ingen försämring vid gångfunktion. 3,5 Funktionshindret är måttligt i ett FS. Mer än minimalt funktionshinder i ett eller två FS grad 2, eller två FS grad 3 eller fem FS grad 2. Ingen försämring vid gångfunktion. 4,0 Funktionsnedsättningar i ett FS med relativ allvarlighet. Kan gå 500 meter utan vila eller stöd. 4,5 Allvarliga funktionsnedsättningar i ett FS. Kan arbeta en hel dag. Kan ha begränsad aktivitets-förmåga eller kräver minimal assistans. Kan gå 300 meter utan vila eller stöd. 5,0 Dagliga aktiviteter kan försämra verksamheten på grund av tillräckligt allvarliga funktionshinder. Kan gå 200 meter utan vila eller stöd. 5,5 Dagliga aktiviteter kan uteslutas på grund av tillräckligt allvarliga funktionshinder. Kan gå 100 meter utan vila eller stöd. 6,0 Kräver t.ex. krycka eller käpp som stöd för att kunna gå 100 meter utan eller med vila. 6,5 Kräver t.ex. rollator eller kryckkäppar för att kunna gå 20 m utan någon vila. 7,0 Trots stöd kan inte personen gå mer än fem meter. Rullstolsburen till största delen av dagen. Kör själv. 7,5 Endast ett par steg kan tas. Rullstolsburen. Kräver antingen hjälp att föra fram rullstolen eller motordriven rullstol. 8,0 Begränsad huvudsakligen till stol, säng eller rullstol. Kan använda armarna till hjälp och kan vara ur sängen en stor del av dagen. 8,5 Begränsad huvudsakligen till sängen större delen av dagen. Har viss styrka att använda armarna. 9,0 Sängliggande. Kan äta och kommunicera. 9,5 Sängliggande och är hjälplös. Kan inte äta eller kommunicera effektivt. 10,0 Död på grund av MS-sjukdom. 11

12 Magnetisk resonanstomografi (MRT) MRT är en teknik som introducerades på 1990-talet, där starkt statiskt magnetfält, radiovågor samt ett mindre och varierande magnetfält används och har haft stor betydelse för MS-diagnostik. Väteatomerna hos patienten ställer in sig mot eller med det starka magnetfältet men när radiovågor riktas mot dem ändrar de läge. Väteatomerna återgår till sitt ursprungliga läge när radiovågorna stängs av och samtidigt sänds nya radiovågor ut. Detta leder till att magnetisk energi mäts som en dator kan omvandla till detaljrika bilder. MS-plack kan visas i magnetkameran och karakteristiska drag som fås vid MS kan på så sätt ge stöd för misstanke om sjukdomen. Det finns två viktade bilder som kallas T1 och T2 som erhålls genom att två olika relaxationsfenomen studeras och dessa visar MS-placken, s.k. ärrhärdar eller lesioner, som finns i CNS. Lesioner förekommer framförallt i storhjärnans vita substans, men också i ryggmärgen (Fagius et al., 2007). Mörka hål visas vid T1- viktade bilder på grund av vävnadsskada med demyelinisering. Innan undersökningen kan ett kontrastmedel, gadolinium, tillföras via en perifer ven för förstärkning av T1- viktad bild. De aktivt inflammatoriska områdena i nervsystemet får en förstärkning i bilden genom att kontrastmedlet tar sig till det skadade stället (Magnus & Fagius, 2000). Kontrastmedlet kan visa T1-viktad MRT-förstärkning på nya MS-plack med tillkomst de senaste 4-6 veckorna. Om placken är äldre än så sker det inget läckage av kontrasten. Detta medför att MRT kan ge en uppfattning om tidsförloppet av sjukdomen (Fagius et al., 2007). T2-viktade bilder är den andra typen av MRT bilder som visar nya och gamla skador och både symtomatiska och asymtomatiska inflammationer (Magnus & Fagius, 2000). McDonald kriterier Diagnostik med hjälp av McDonald kriterier används för att påvisa inflammatorisk sjukdomsaktivitet i olika lokaler i CNS och vid olika tidpunkter. Användning av endast dessa kriterier bör noga övervägas vid fastställande av MS-diagnos, även om de är diagnostiska kriterier på klinisk grund. Detta sätt är ovanligt, därför bör differentialdiagnoser också göras innan MS-diagnos ställs (4). Kriterierna innebär att en spridning i rum och tid kan påvisas vid MRT-undersökning och kliniskt. Spridning i rum vid MRT-undersökning innebär att >1 T2-lesioner ses i minst två av fyra lokaler, vilka kan vara i ryggmärg (räknas inte in om patienten har ett hjärnstams- eller ryggmärgssyndrom), periventrikulärt, juxtakortikalt eller infratentoriellt, där det kliniskt ska vara >2 säkra skov från två olika områden av CNS. Spridning i tid vid MRT-undersökning innebär att det antingen har uppkommit >1 ny T2- eller/och kontrastladdande lesion vid uppföljning av MRT-undersökning jämfört med baslinjens minst en påvisade MS-lesion efter första MRT-undersökning, eller en samtidig förekomst av asymtomatisk(a) icke-kontrastladdande lesioner och kontrastladdande lesioner. För spridning i tid ska det kliniskt finnas 2 säkra skov vid olika tidpunkter (Svenska MS-sällskapet, 2016). 12

13 Orsak Orsaken till MS är inte helt klarlagd. Faktorer som skulle kunna ge upphov till sjukdomen inkluderar virusinfektioner som aktiverar immunförsvaret och på så vis orsakar nervskada vid MS eller att MS kan vara ärftlig. Några andra möjliga förklaringar som framförts är miljöfaktorer, diet, trauma och det förekommer även diskussioner om kvicksilver och lösningsmedel. Det finns dock inget starkt stöd för dessa faktorers betydelse (Fagius et. al., 2007). Våra gener spelar roll vid risken att få MS. Det finns många gener som kan ha en viktig betydelse i detta, bland dem finns det en gen som sitter på kromosom nummer 6 som är orsaken till vävnadstypen HLA-DR2 (Fagius et. al., 2007). HLA står för Human Leukocyt Antigen och det finns olika klasser av dessa gener, ex. HLA-A, HLA-B, HLA-C och HLA-D, som i sin tur innehåller flera olika varianter (Brynedal et. al., 2007). HLA-A, HLA-B och HLA-C kodar för major histocompatibility complex I- proteiner (MHC I-proteiner) medan HLA-D kodar för MHC II-proteiner. MHCproteiner binder in proteinfragment (peptider) som genererats via proteinnedbrytning i celler och presenterar dessa på cellytan för T-celler. MHC I-proteiner presenterar proteinfragment som bildats genom proteasommedierad nedbrytning av proteiner i cellens cytoplasma. Denna presentation sker för en viss typ av T-celler (CD8+ T- celler). MHC II-proteiner presenterar proteinfragment som bildats genom nedbrytning av proteiner i cellens lysosomer, till exempel proteiner som tagits upp från omgivningen med hjälp av endocytos/fagocytos. Denna presentation via MHC IIproteiner sker för en annan typ av T-celler (CD4+ T-celler) (Abbas et. al., 2012). Bland de olika genetiska faktorer som är kopplade till uppkomsten av MS finns det en variant av HLA-D som kallas DR2 med ett specifikt MHC II-protein som visar den starkaste kopplingen. Trots att kopplingar har gjorts där HLA-DRs alleler spelar en stor roll vid MS förstår man inte hur HLA-DR bidrager till uppkomst av sjukdomen (Luckey et. al., 2011). En autoimmun aktivering och inflammationsprocess kan leda fram till demyelinisering vid MS. Eftersom MHC II kan binda in kroppsegna proteinfragment, från t.ex. myelin, kan MHC II delta i en så kallad autoimmun aktivering av våra T-celler (Fagius et. al., 2007). Myelinproteiner som myelin basic protein (MBP) eller myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) kan brytas ner till peptider som i sin tur binder starkt till MHC II-proteinet (Ji et. al., 2013). Då autoimmuna T-celler aktiverats kan de med hjälp av adhesionsmolekyler fästa sig på blodkärlsväggen och vandra vidare in igenom kärlväggen för att nå nervsystemet. Där stöter T-cellen på andra celler med MHC IIprotein som presenterar fragment av myelin som i sin tur ökar T-cellens aktivitetsgrad och detta leder till frisättning av substanser som orsakar en inflammation. Därefter lockas makrofager till samma plats och runtom nervfibrerna bryts myelinet ner av dessa makrofager (Fagius et. al., 2007). En sådan immunrespons med angrepp mot myelinet kan ge symtom, sjukdom och eventuell funktionsnedsättning (Ji et. al., 2013). Samtidigt kan processen förstärkas genom att B-celler levererar antikroppar som i detta fall är autoantikroppar mot myelin. I vanliga fall avger en annan typ av celler i 13

14 vårt immunförsvar, supressor-t-celler (eller regulatoriska T-celler, Treg-celler), substanser som ska verka inflammationsdämpande och dessa rekryteras också till samma plats som inflammationen har uppkommit. Supressor-T-cellernas funktion är nedsatt vid MS och detta tros därför ge mer utrymme åt sjukdomen att kunna utveckla sig (Fagius et. al., 2007). Immunförsvaret Immunförsvaret består av det medfödda och adaptiva försvaret som båda har till uppgift att skydda kroppen från främmande organismer och ämnen i kroppen (Rang et. al., 2011). Det medfödda immunförsvaret Det medfödda immunförsvaret stimuleras snabbt som svar mot molekylära strukturer som kommer från mikrober och skadade värdceller. Till skillnad från det adaptiva immunförsvaret, känner det medfödda igen ett begränsat antal faktorer. Komponenterna som ingår i detta försvar är bland annat den kemiska och fysikaliska barriären, fagocyterande celler som t.ex. makrofager, komplementsystemet och andra inflammationsmediatorer samt cytokiner (Rang et. al., 2011). Cytokiner är t.ex. interferoner (IFN), interleukiner (IL) och tumörnekrosfaktor (TNF) (Holdsworth & Gan, 2015). Den kemiska och fysikaliska barriären innebär att det blir en produktion av antimikrobiella kemiska ämnen vid ytan av epitel för att på så vis ta död på mikrober som försöker ta sig in i kroppen. Makrofager är en typ av cell som äter upp främmande ämnen genom fagocytos där ämnen eller mikroorganismer innesluts och degraderas av makrofagen varpå nedbrytningsprodukter frisätts (Abbas et. al., 2012). Komplementsystemet (KS) består av många olika plasmaproteiner som ingår i en proteolytisk kaskad där inaktiva enzymer aktiveras och tillslut bildar många proteolytiska produkter som har effektorfunktioner i detta KS. Målet med KS är bland annat att döda mikrober som orsakat infektion. Det finns tre vägar som kan aktivera KS: den klassiska vägen, lectin vägen och den alternativa vägen. Den klassiska vägen initieras genom att antikroppar binder till sina antigen och därefter binder en komplementfaktor som kallas C1. Lectin vägen initieras genom att ett plasma lectin, mannosbindande lectin (MBL), binder till mikrobiella kolhydrater (Schraufstatter et. al., 2015). Den alternativa vägen initieras genom främmande ytor som saknar regulatorer. Dessa tre vägar sammanstrålar i en reaktion där bildning av ett C3- konvertas sker. C3-konvertaset kan orsaka två typer av reaktioner. En reaktion innebär att C3-konvertaset orsakar opsonisering och inflammation. En annan reaktion innebär att C5-konvertas bildar ett s.k. membrane attack complex (MAC) med komplementproteiner som bildar en kanal in i målcellen som orsakar lys av cellen genom att den sväller och sprängs (Abbas et. al., 2012). 14

15 Det adaptiva immunförsvaret Det adaptiva immunförsvaret stimuleras specifikt av makromolekyler, antigen, som kroppen utsatts för tidigare och känner igen. Försvaret ökar vid ökad utsatthet för ett specifikt antigen. Däremot kan det ta veckor för ett fullt utvecklat försvar och det adaptiva immunförsvaret är därför långsammare än det medfödda försvaret. De huvudsakliga cellulära komponenterna i det adaptiva immunförsvaret kallas för lymfocyter, vilket innebär T-celler, B-celler och NK-celler ( Natural Killer cells ). Det adaptiva försvaret kan delas in i två grupper; det humorala med B-celler och antikroppar samt det cellulära med antigenpresenterande celler (APC) och T- lymfocyter. APC innefattar celltyperna B-celler, makrofager och lymfknutornas dendritiska celler (DC). På ytan av antigenpresenterande celler uttrycks MHCmolekyler som kan visa upp antigen för T-celler. Därefter aktiveras T-celler och det adaptiva immunförsvaret startar. Alla lymfocyter bildas och härstammar från benmärgens prekursorceller. I thymus sker en mognad av T-celler som sedan åker ut till sekundära lymfoida vävnader, såsom mjälte och lymfkörtlar, där deras receptorer kan känna igen främmande molekyler som presenteras av APC (Abbas et. al., 2012). T-lymfocyter delas upp i tre typer; T-hjälparceller (Th-celler), cytotoxiska T-celler (Tc-celler) och regulatoriska T-celler (Treg). Varje cell uttrycker sin egen antigenspecifika receptor. Både Treg- och Th-celler uttrycker CD4-coreceptor, medan Tc-celler uttrycker CD8-coreceptor (Rang et. al., 2011). B-celler mognar i benmärgen och därefter kan cellerna åka ut till cirkulationen och känna igen fria antigener som de visar upp för Th-celler och på så sätt aktiveras en antikroppsproduktion mot antigenet (Abbas et. al., 2012). NK-cellers uppgift är bland annat att kontrollera vilka celler som är friska och vilka som är skadade. De orsakar programmerad celldöd (apoptos) när NK-cellens inhibitoriska receptorer känner avsaknad av MHC klass I-komplex-uttryck hos celler. Dessa celler känner istället igen, med sina aktiverande receptorer, vissa ligander på målceller som aktiverar NK-celler som i sin tur dödar målcellen. NK-celler kan även aktivera makrofager genom att NK-celler utsöndrar cytokinet IFN-γ så att makrofager blir mer effektiva i att fagocytera (Abbas et. al., 2012). T-celler Proteinfragment från antigen som bundit in till en MHC II-molekyl kan kännas igen som främmande av en CD4+ T-cell via sin T-cells-receptor (TCR) vilket leder till aktivering, proliferation och differentiering av T-cellen. De aktiverade T-cellerna stimulerar sig själva via autokrin signalering genom att dessa celler utsöndrar ett cytokin (IL-2) som aktiverar en receptor som finns på cellerna och agerar som en tillväxtfaktor. På detta sätt initieras en klonal expansion av T-celler som känner igen ett visst specifikt antigen. T-cellerna kan genom påverkan av olika cytokiner utvecklas till olika typer av Th-celler t.ex. Th1- och Th17-celler. Utsöndring av olika proinflammatoriska cytokiner från Th1- och Th17-celler leder till att makrofager aktiveras. Th-celler kan också utvecklas till Th2-celler via andra cytokiner, t.ex. IL-4 (Rang et. al., 2011). B-celler utvecklas till plasma- och minnes-celler med hjälp av Th1- och Th2-celler. Plasmaceller producerar specifika antikroppar som binder till 15

16 specifika antigen (Abbas et. al., 2012). Alla celler med cellkärna (ex. lymfocyter, monocyter, granulocyter) i kroppen bryter ner antigen intracellulärt som sedan presenteras med MHC klass I-komplex för CD8+ T-celler. T-cellen blir aktiverad vilket som tidigare sätter igång syntes av IL-2 som binder till sin egen IL-2-receptor. Detta leder till proliferation av cytotoxiska T-celler (Tc-celler) som sedan kan ta död på målceller. Tc-celler känner igen målceller via sina TCR (Rang et. al., 2011). Treg-celler förhindrar T-cellers aktivering för att förhindra överaktivering av immunsvar och autoimmunitet (Abbas et. al., 2012). Vid en inflammation förhindrar Treg-celler aktivering av närliggande T-celler genom att inhibera produktion av cytokin hos de närliggande T-cellerna tillsammans med co-stimulatoriska vägar. Resultatet av detta blir dämpad proliferation och effektorfunktion hos T-cellerna och inflammationen stoppas (Marson et. al., 2010). Th1- och Th17-celler har båda proinflammatoriska egenskaper vilka kan dämpas med hjälp av Treg-celler. Th1-celler producerar cytokinet IFN-γ och Th17-celler producerar IL-17. IFN-γ blockerar bildning av Th2- och Th17-celler vilket leder till att immunsvaret går mot bildning av huvudsakligen Th1-celler. Cytokinet IL-6 är en av de faktorer som leder till att Th17- celler uttrycks vid ett immunsvar och TGF-β, som bland annat produceras av Tregceller, inhiberar bildning av Th1- och Th2-celler. Om en obalans sker där Treg-celler inte är tillräckligt många kan Th1- eller Th17-celler få mer aktivitet och potentiellt angripa kroppsegna antigener. Resultatet av denna mekanism kan leda till autoimmun sjukdom som t.ex. MS (Abbas et. al., 2012). Th17-celler verkar ha den viktigaste rollen vid MS (Li et. al., 2017). Treg-celler uttrycker CD4, CD25 och FOXP3 och kallas därför CD4 + CD25 + FOXP3 + T-reg. De antas, liksom Th-celler, härstamma från naiva CD4 + -T-celler (Hartigan-O Connor et. al., 2011). Transkriptionsfaktorn FOXP3 är nödvändig för Treg-cellers funktion och om en mutation uppstår i FOXP3 kan allvarliga autoimmuna sjukdomar uppkomma (Marson et. al., 2010). Treg-celler både utsöndrar och reagerar på cytokinet TGF-β. I frånvaro av IL-6 inducerar TGF-β transkriptionsfaktorn FOXP3. FOXP3 interagerar med transkriptionsfaktorn ROR-γt vilket leder till att ROR-γt inte kan binda till DNA och resultatet blir en förhindrad differentiering mot Th17-celler. Vid låga koncentrationer TGF-β och närvaro av IL-6 upphör inhiberingen av ROR-γt-medierad transkription vilket medför förmåga att differentiera till Th17-celle (Li et. al., 2017). NK-celler Det finns två grupper av NK-celler hos människan, CD56 bright NK-celler och CD56 dim. I det perifera blodet består ungefär 90 % av CD56 dim NK-celltypen vilka är cytotoxiska mot celler som saknar uttryck av MHC klass I. Celltypen CD56 bright NK-celler utgör den mindre fraktionen, ungefär 10 % av NK-cellerna i blodet men har visat sig finnas i större proportioner i lymfknutor och inflammatoriska lesioner där CD56 bright NKceller antas ha immunreglerande effekter, framförallt via cytokinfrisättning (Martin et. al., 2011). CD56 bright NK-celler uttrycker receptorer för cytokiner såsom IL-12 och IL- 15 som produceras av aktiverade APCs vilka triggar igång aktivering och proliferation 16

17 av dessa NK-celler som vidare producerar egna cytokiner, bl.a. IFN-γ och IL-10. CD56 bright NK-celler kan även förhindra autolog CD4+-T-cellsproliferation genom en cytotoxisk mekanism då NK-cellerna aktiveras av IL-12 och IL-15. NK-celler uttrycker liksom T-celler högaffina IL-2-receptorer men NK-celler uttrycker även en IL-2-receptor med lägre affinitet som saknar receptorkomponenten CD25. NK-celler kan aktiveras av IL-2 och kan ta död på T-celler via enzymfrisättning. Mängden CD56 bright NK har visat sig vara lika hos MS-drabbade som hos friska individer men hos sjuka individer är CD56 bright NK-celler som stimulerats med pro-inflammatoriska cytokiner mindre effektiva för inhibering av autolog CD4+-T-cellsproliferation (Gross et. al., 2016). Behandling MS behandlas idag med olika immunmodulerande läkemedelssubstanser och bland dem inkluderas interferon beta-1a, interferon beta-1b, fingolimod, alemtuzumab och daclizumab (Giancarlo et al., 2016). Funktionsnedsättande akuta skov kan behandlas med hög dos av glukokortikoider. Under 3 dagar ges en behandling med 1000 mg metylprednisolon intravenöst. Behandlingen ger förkortat skov och med sannolikhet kan också skovets svårighetsgrad lindras (Läkemedelsboken, 2015). Glatirameracetat Glatirameracetat (GA) består av olika kombinationer av fyra aminosyror relaterade till sekvenser i myelinproteiner. Läkemedlet är indicerat för patienter med första skoven av demyelinisering som kan utveckla vidare skov eller vuxna patienter med diagnosen RRMS (Läkemedelsverket, 2015). Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd men GA förhindrar eller minskar experimentell autoimmun encefalit (EAE) inducerad av myelin basic protein (MBP), en djurmodell för inflammationer i hjärnan, och har en påverkan på immunceller, inklusive T- och B-celler, som kan bidraga till immunologiska och neurologiskt skyddande effekter (Ahn et al., 2017). De kliniska effekterna av glatirameracetat och betainterferoner har visat sig vara likvärdiga i studier. Injektionsreaktioner i huden uppkommer oftast vid administrering av GA. Andfåddhet efter injicering av läkemedlet, tryck över bröstet och hjärtklappning är mer sällsynta biverkningar (Läkemedelsverket, 2015). Natalizumab Natalizumab (NZ) är en humaniserad monoklonal antikropp som verkar genom att läkemedlet binder till VLA-4-receptorn (very late antigen-4) som finns på cirkulerande lymfocyter. Detta leder till att VLA-4-receptorn hindras från att interagera med VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) och på så sätt förhindras lymfocyter att passera blod-hjärnbarriären, vilket hämmar den inflammatoriska MS-aktiviteten. NZ är indicerat för de patienter som till en början har en hög sjukdomsaktivitet eller för de patienter som tidigare fått behandling med betainterferon eller glatirameracetat och 17

18 trots detta har en hög sjukdomsaktivitet. Läkemedlet administreras en gång per månad som intravenös monoterapi (Läkemedelsverket, 2015). Dimetylfumarat Dimetylfumarat (DMF) verkar genom att aktivera en transkriptionsfaktor (nuclear factor erythroid 2-like 2, NFE2L2, Nrf2) som leder till att bland annat antiinflammatoriska och cytoprotektiva proteiner uttrycks. Indikationen för läkemedlet är RRMS hos vuxna patienter och det administeras oralt i form av kapslar. DMF kan ge biverkningar såsom illamående, diarré, smärta, även flush (övergående ansiktsrodnad) kan fås och dessa inträder ofta vid initialbehandling (Läkemedelsverket, 2015). Teriflunomid Verkningsmekanismen för teriflunomid är att hämma enzymet dihydroorotat dehydrogenas som finns hos mitokondrier och är ett viktigt enzym för pyrimidinsyntesen och DNA-syntes. Hämning av enzymet leder till minskad proliferation av T- och B-celler. Läkemedlet administreras via tablettform och är indicerat som behandling av RRMS hos vuxna patienter. Biverkningar av teriflunomid kan vara tromboytopeni och lymfopeni, lätt förhöjda leverenzymer, gastrointestinala besvär (diarré, illmående) samt initialt håravfall som kan öka med tiden (Läkemedelsverket, 2015). Interferon-beta (IFN-β) Administrering av interferoner sker intramuskulärt eller subkutant. Det sker ca 30 % minskning av skovfrekvensen med dessa läkemedel och mellan % reduktion av nya CNS-lesioner fås (Läkemedelsboken, 2015). IFN-β används som förstahandsmedel vid behandling av RRMS. Interferoner binder vanligtvis till ytreceptorer på T-celler och detta leder till inducering av transkription av flera gener som bidrar till en anti-inflammatorisk respons i immunsystemet (Sorensen Soelberg., 2016). Med interferoner sker det reducering eller inhibering av frisättning av cytokiner, som i vanliga fall stimulerar cellproliferation av Th1- och Th17-celler (Mendes & José Sá, 2011). De flesta biverkningar som uppkommer vid injektion av dessa läkemedel är influensaliknande symtom som kuperas med paracetamol eller andra NSAID (Sorensen Soelberg., 2016). Hudbiverkan kan uppkomma vid subkutan administrering och även den är en vanlig biverkan. Det finns risk för amiotransferasstegring, trombocytopeni och lymfocytopeni och på grund av detta krävs kontroll av blod- och leverstatus. Hypotyreos kan i ett fåtal fall utvecklas. Det finns risk för utveckling av neutraliserande antikroppar mot preparaten. Effekten av behandlingen hämmas om halten av antikroppar blir hög (Läkemedelsboken, 2015). 18

19 Fingolimod Fingolimod är ett andrahandsmedel (Sorensen Soelberg., 2016) och blev det första godkända per orala läkemedlet för MS 2011 (Läkemedelsboken, 2015). Läkemedlet administreras som en 0,5 mg kapsel en gång dagligen (Sorensen Soelberg., 2016). Indikationen för läkemedlet är RRMS där patienterna antingen har en initialt hög aktivitet av sjukdomen eller om aktiviteten av sjukdomen fortfarande är hög trots behandling med IFN-β eller glatirameracetat (Läkemedelsboken, 2015). Fingolimod fosforyleras av sfingosinkinas till den aktiva metaboliten fingolimodfosfat, en sfingosin-1-fosfat (S1P) analog som blockerar S1P1-receptorer. Dessa receptorer finns på cellytan hos lymfocyter och medverkar till att frigöra aktiverade T-celler från lymfoid vävnad till cirkulationen. Blockeras S1P-receptorn fastnar T-lymfocyter i lymfoid vävnad vilket ger ett minskat antal T-lymfocyter i blodcirkulationen. Detta leder till att MS-relaterad inflammation minskas. Förutom fingolimods primära immunmodulerande effekt kan läkemedlet även verka i CNS genom att det korsar blodhjärnbarriären och interagerar med S1P1-receptorer som också finns på astrocyter, vaskulära endotelceller, nervceller och oligodendrocyter och detta leder till minskad nedbrytning av myelin (Straus Farber et al., 2016). Alemtuzumab Alemtuzumab (AZ) godkändes 2013 av läkemedelsverket (LMV) för användning som läkemedel mot MS (Läkemedelsverket, 2016). Indikationen är RRMS med aktiv sjukdom för vuxna patienter där behandlingen med AZ kan påbörjas i tidigt stadium. Läkemedlet utvecklades under 1970-talet för behandling mot kronisk lymfatisk leukemi. I början av 1990-talet testades läkemedlet på MS-patienter där patienter med RRMS fick förbättring av neurologiska funktioner (Dörr & Baum, 2016). Läkemedlet är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till proteinet CD52 som finns på cellytan av CD4 + T-celler, CD8 + T-celler, B-lymfocyter och monocyter. CD52 finns däremot inte på lymfocyternas respektive hematopoetiska prekursorer (Bittner & Wiendl, 2015). Den fysiologiska betydelsen av CD52-proteinet är okänd (Dörr & Baum, 2016). AZs bindning till CD52 orsakar cytolys (åtminstone till viss del komplementmedierad) så att immuncellerna försvinner ur cirkulationen. Läkemedlet administreras via intravenös infusion och detta ger en snabb och långverkande minskning av lymfocyterna i cirkulationen. I början av behandlingen ges 12 mg dagligen i 5 dagar i följd och efter 12 månader ges 12 mg dagligen i 3 dagar i följd (Straus Farber et al., 2016). Efter behandling med AZ återbildar de hematologiska stamcellerna lymfocyter (Bittner & Wiendl, 2015). Mängden B-celler och monocyter återställs till en normal nivå i blodet efter ca 3-6 månader. Det tar emellertid ca 5 år för T-celler att återbildas till de nivåer som fanns innan behandling. Regulatoriska T-celler återbildas snabbare än andra T-celler (Dörr & Baum, 2016). Behandling med AZ har visats öka antalet regulatoriska T-celler och minnes-t- och B-celler. Den minskade nivån av 19

20 cirkulerande T- och B-celler efter användning av AZ kan leda till att läkemedlet minskar risken att få skov och kan på så sätt ge ett fördröjt sjukdomsförlopp (Fass.se). Daclizumab Daclizumab (DZ) är en humaniserad monoklonal antikropp. Indikationen är RRMS för vuxna patienter (Fass.se). I EU var läkemedlet godkänt år 1999 som infusionsvätska 5 mg som sedan avregistrerades DZ blev sedan godkänt för användning i EU 2016 och enligt de nya riktlinjerna ges 150 mg av läkemedlet via injektionsvätska och är receptbelagt (Läkemedelsverket, 2016). Administreras subkutant (s.c.) var fjärde vecka. Läkemedelsmålet för DZ är T-lymfocyters CD25 α-subenhet som finns hos den högaffina interleukin-2 (IL-2) receptorn (Sorensen Soelberg., 2016). Detta leder till att IL-2 inte kan binda till sin receptor (Bittner & Wiendl, 2015) och det blir en minskning av IL-2 signalering (Sorensen Soelberg., 2016). Minskad signalering av IL-2 förhindrar klonal expansion av T-celler och immunreaktionen avstannar. IL-2 uttrycks i hög utsträckning av regulatoriska CD4 + CD25 + FoxP3 + T-celler och aktiverade T- celler (Bittner & Wiendl, 2015). Läkemedlet har sedan tidigare använts för att motverka avstötningsreaktioner. DZ går på CD25 + hos T-celler vid transplantation. Man hade en teori om att detta läkemedel hos MS-patienter skulle kunna ge immunsupprimerande effekt med samma mekanism genom minskat antal effektor T-celler vid MS. Man fann dock att minskningen av CD25 + celler var minimal och i stället fann man en ökning av CD56 bright NK celler i cerebrospinalvätskan (CSF) och i perifera blodcirkulationen vilka verkar kunna förstöra effektor T-celler riktade mot autoantigen. Detta uppstod troligen på grund av signalering via IL-2 (Straus Farber et al., 2016) (Bittner & Wiendl, 2015) men då inte via den högaffina receptorn (som innehåller CD25) utan andra IL-2-receptorer. Möjligen kan DZ även ha andra effekter som bidrar till att MS-patienter får en rebalansering av immunförsvarets regulatoriska nätverk (Bittner & Wiendl, 2015), vilket innebär minskad CNS-patologi, minskade skov och minskad progression till funktionsnedsättning (Fass.se). Några vanliga biverkningar med denna behandling är nasofaryngit, viral infektion, influensa, depression, utslag och ökning av hepatiska enzym (Bittner & Wiendl, 2015). Kostnader År 2005 uppskattades nästan 6 miljarder kronor stå för direkta och indirekta kostnader vid MS. En bidragande faktor till den höga summan antas bero på att den sjuka individen förlorar förmågan att arbeta och blir i behov av personlig assistans (Läkemedelsverket, 2015). En dos Alemtuzumab (Lemtrada) innehållande 12 mg kostar kronor (tlv.se). En dos 150 mg av Daclizumab kostar 13915:19 kronor (fass.se). 20

21 SYFTE Studiens syfte var att undersöka effekten och säkerheten med infusionsläkemedlen alemtuzumab och daclizumab. METODER Detta arbete är en litteraturstudie som grundats på sökningar av studier i databasen PubMed, tidsskriften The Lancet och the New England Journal of Medicine. Mellan den januari 2017 gjordes artikelsökningar. Sökorden var alemtuzumab vs interferon beta-1a i PubMed, alemtuzumab interferon, daclizumab vs interferon beta-1a och daclizumab multiple scleros i The Lancet och NEJM.org. För att begränsa sökningarna till randomiserade kliniska prövningar användes funktionen limits, artiklar tillgängliga i fulltext och studier som var max 10 år gamla. RESULTAT Vid sökning av artiklar i PubMed om alemtuzumab, gav sökmotorn sex träffar, varav två valdes ut. Den andra sökningen i The Lancet gav 108 sökträffar varav två artiklar valdes ut. Den tredje sökningen gav 192 träffar, varav en valdes ut. Den fjärde sökningen gav 30 träffar, varav en artikel valdes. Studierna som valdes ut presenteras översiktligt i tabell II nedan och därefter mer utförligt. 21

22 Tabell II. Översiktlig tabell över granskade artiklar. Studie Syfte Studiedesign Randomiserande patienter Studie 1.1: Alemtuzumab vs interferon beta-1a Coles et al., 2008 Studie 1.2: Alemtuzumab vs interferon beta-1a, uppföljare Coles et al., 2012 Studie 2: Alemtuzumab vs interferon beta-1a Cohen et al., 2012 Syftet med studien var att jämföra effekten av alemtuzumab med IFNβ-1a vid behandling av MS i tidigt stadie. Syftet var att utvärdera långtidseffekten av alemtuzumab jämfört med IFNβ-1a vid behandling av RRMS genom en förlängning av föregående studie, Alemtuzumab vs. IFNβ-1a in Early Multiple Sclerosis, som pågick till månad 60. Syftet med studien var att bedöma effektiviteten och säkerheten av alemtuzumab jämfört Multicenter fas IIstudie, randomisering. Endast de som utvärderade undersökningarna var blindade. Patienterna fick 12 mg alemtuzumab, 24 mg alemtuzumab eller 44 µg interferon beta-1a. Uppföljningsstudie till studie 1.1. Pågick mellan månad mg alemtuzumab, 24 mg alemtuzumab eller 44 µg IFNβ-1a. Randomiserad, fas 3 studie, multicenter Endast undersökarna var blindade. 334 patienter deltog. 198 patienter deltog vidare till uppföljarstudien. 183 patienter fullföljde behandlingen fram till månad 60. Resultat Risken för IFS var reducerat med 71 % i alemtuzumabgrupperna sammanlagt. 26,2% fick IFS i gruppen som fick interferon beta-1a. Förbättring av EDSSpoäng med 0,39 poäng i AZ-gruppen, försämring med 0,38 poäng i IFN-β-1agruppen. AZ minskade återfallen i skov med 74 %. ITP (6 av 216 patienter) och annan sekundär autoimmunitet (49 av 216 patienter) i AZ-gruppen. Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (29 av 107 patienter), ITP (1 av 107 patienter), annan sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) i IFNβ-1a-gruppen. För de patienter som fick AZ var risken för IFS lägre (HR 0,28) jämfört med de som fick IFNβ-1a vid månaden 60. EDSSpoängen hos IFNβ-1a-behandlade patienter ökade med 0,26 medan AZ-behandlade patienter fick en ökning med 0,21 i 12 mggruppen och 0,19 i 24 mg-gruppen. 581 deltog i studien. Andelen återfallsfria patienter i IFNβ-1agruppen var 58,7 % och i AZ-gruppen var det 77,6 %. Andelen patienter som fick IFS under 6 månader var 11,12 % för IFNβ-1agruppen och 8 % för AZ-gruppen. ITP (3

23 Studie 3: Alemtuzumab vs interferon beta-1a Coles et al., 2012 Studie 4: Daclizumab vs placebo Gold et al., 2013 med IFNβ-1a hos patienter med RRMS som inte tidigare behandlats med andra läkemedel än glukokortikoider. Syftet med studien var att bedöma effektiviteten och säkerheten av alemtuzumab jämfört med IFNβ-1a för behandling av patienter med RRMS som fått återfall i MS trots annan sjukdomsmodifierande behandling. Studiens syfte var att se hur effektivt daclizumab är som monoterapi under ett års behandlingstid hos patienter med RRMS. Randomiserad, multicenter, fas 3 studie där endast undersökarna var blindade. Randomiserad, multicenter, dubbelblindad och placebokontrollerad. 150 mg daclizumab i en grupp och 209 fick 300 mg daclizumab. 840 patienter deltog i studien. av 376 patienter), annan sekundär autoimmunitet (68 av 376 patienter) i AZgruppen. Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (25 av 187 patienter), ITP (1 av 107 patienter), annan sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) i IFNβ- 1a-gruppen. Årliga återfallsfrekvensen var 0,52 i interferon beta-1a-gruppen och 0,26 i 12 mg AZ-gruppen. I AZ-gruppen var det 12,71 % IFS efter 6 månader jämfört med 21,13 % i IFNβ-1a-gruppen. AZ-gruppen förbättrades med 0,17 EDSS-poäng medan IFNβ-1a-gruppen försämrades med 0,24. ITP (1 av 596 patienter), annan sekundär autoimmunitet (100 av 596 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (105 av 596 patienter) i AZ-gruppen. Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (25 av 202 patienter), ITP (1 av 107 patienter), annan sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) i IFNβ-1a-gruppen. 621 deltog i studien. Årliga återfallsfrekvensen efter 52 veckor visade lägre frekvens hos patienter i gruppen som fick 150 mg DZ (0,21) och i gruppen med 300 mg DZ (0,23) jämfört med placebo-gruppen (0,46). Ökad EDSSpoäng för placebogruppen med 0,09 poäng, i 150 mg-gruppen minskade den med 0,08 och i 300 mg-gruppen blev det en ökning med 0,05. Hudutslag (83 av 417 patienter), autoimmun tyroidit (1 av 2017 patienter) och abnormaliteter i levern (116 av 417 patienter), Infektioner såsom övre 23

24 Studie 5: Daclizumab vs interferon beta-1a Kappos et al., 2015 Studiens syfte var att jämföra effekten av daclizumab och IFNβ- 1a vid behandling av RRMS. Randomiserad, dubbel-blindad, multicenter. Daclizumab med en dos av 150 mg eller IFNβ-1a i en dos av 30 µg patienter deltog i studien. luftvägsinfektion (40 av 417 patienter) i DZ-gruppen. Hudutslag (27 av 204 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (14 av 204 patienter), autoimmun tyroidit (0 av 204 patienter), abnormaliteter i levern (64 av 204 patienter) i placebogruppen. En progression av sjukdomen bekräftades i vecka 24 där resultat för DZ-gruppen gav hazard ratio 0,73. Förändring av EDSSpoäng från baslinjen till vecka 48 visade 0,0 för interferon beta-1a-gruppen och 0.0 för DZ-gruppen. Hudutslag (1344 av 919 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (149 av 919 patienter), abnormaliteter i levern (96 av 919 patienter) i DZ-gruppen. Hudutslag (176 av 922 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (124 av 922 patienter), abnormaliteter i levern (80 av 922 patienter) i IFNβ-1a-gruppen. Interferon beta-1a = IFNβ-1a, Multipel skleros = MS, ihållande försämring av sjukdomen = IFS, Expanded Disability Status Scale = EDSS, Relapse remitting multipel scleros = RRMS, immun trombocytopeni purpura = ITP, Alemtuzumab = AZ, Daclizumab = DZ 24

25 Studie 1.1: Alemtuzumab vs. Interferon Beta-1a in Early Multiple Sclerosis Coles et al., Syfte Syftet med studien var att jämföra effekten av alemtuzumab med IFNβ-1a vid behandling av MS i tidigt stadie. Studiedesign Studien var en multicenter fas II-studie där randomisering utfördes på totalt 334 patienter som togs med från 49 center i Europa och Amerika. Endast de som utvärderade undersökningarna var blindade. Patienter som inkluderades var de som fått diagnos RRMS utifrån McDonalds kriterier och som inte hade haft symtom mer än 36 månader innan tiden för screening, hade haft minst två kliniska episoder under de senaste två åren, hade poäng 3 eller mindre i EDSS skalan, hade en eller fler synliga lesioner vid MRT-scanning. Patienter som exkluderades var de med tidigare behandling med sjukdomsmodifierande läkemedel, en historia av kliniskt signifikant autoimmunitet eller de med antikroppar mot receptorn för tyreoideastimulerande hormon. I 36 månader gavs alemtuzumab eller interferon beta-1a. 113 patienter behandlades med 12 mg alemtuzumab intravenöst per dag, 110 med 24 mg alemtuzumab och 111 fick 44 µg IFN-β-1a tre gånger i veckan subkutant. Alemtuzumab administrerades 5 dagar i följd under första månaden och sedan 3 dagar i följd vid månaderna 12 och 14. Alla patienter fick 1 g metylprednisolon intravenöst i 3 dagar vid initieringen av behandling och vid månaderna 12 och 14. Några patienter fick även antihistaminer eller antipyretika om undersökarna ansåg att det behövdes. EDSS-poäng bedömdes av en neurolog som var blindad. Patienterna bar täckande kläder vid injektionssitet för att dölja infusionsreaktioner för att på så vis blinda undersökaren från att veta vilken behandling som getts. Under studiens gång avbröts behandling med alemtuzumab eftersom tre fall av immun trombocytopeni purpura (ITP) hade rapporterats, ett fall med dödlig utgång. Vid denna tidpunkt hade 2 patienter (1 %) i 12 mg alemtuzumabgruppen ännu inte erhållit behandlingen vid 12 månader. I 24 mg alemtuzumabgruppen hade 155 patienter (75 %) ännu inte erhållit behandlingen vid 12 månader. Utvärdering av patienter fortsatte som planerat även av de patienter som inte erhöll behandling vid 12 månader. Co-primära effektmått var tiden fram till ihållande försämring av sjukdomen och frekvensen av återfall i skov. Ihållande försämring innebar en ökning av minst 1,5 EDSS-poäng för de patienter som hade 0 poäng i början och minst 1 poäng ökning för de som till en början hade 1 poäng. Alla poäng bekräftades två gånger under en 6-

26 månaders period. Ett återfall definierades som nytt eller förvärrat symtom med en objektiv förändring i neurologisk undersökning som höll i sig under minst 48 timmar och som uppkom efter minst 30 dagar av klinisk stabilitet. Sekundära effektmåttet var andelen av patienter som inte hade återfall, ändringar vid svårare lesioner som visas vid T2-viktade bilder och hjärnvolymen som sågs vid T1- viktade bilder. Scanning med MRT utfördes årligen av en neuroradiolog som inte hade vetskap om vilken typ av studie det var. Säkerhetsbedömning utfördes efter inkomna rapporter med avvikande händelser från patienter och laboratorieresultat. Analys av studien gjordes enligt intention-to-treat. Resultat Vid baslinjen visade sig den genomsnittliga åldern i de tre grupperna vara 31,9-32,8 år, den genomsnittliga EDSS-poängen 1,9 2,0 och mediantiden som förflutet sedan första återfall i skov i respektive grupp var 1,2 1,4 år. 250 patienter fullföljde denna studie. Inga utfallsvariabler visade någon statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna som fick 12 mg respektive 24 mg alemtuzumab. Ihållande försämring av sjukdomen (IFS) Resultatet för mätningar av IFS (ihållande försämring minst 6 månader) visade att alemtuzumab minskade risken för detta med 71 % (hazard ratio (HR) 0,29; 95 % konfidensintervall (KI) 0,16-0,54; P<0,001) jämfört med IFN-β-1a. Risken för IFS var reducerat med 75 % (HR 0,25; 95 % KI 0,11-0,57; P<0,001) i gruppen med 12- mg alemtuzumab och 67 % (HR 0,33; 95 % KI 0,16-0,69; P=0,003) i gruppen med 24-mg alemtuzumab. Antalet patienter som hade IFS var 24 av 111 (26,2%) i gruppen som fick IFN-β-1a och totalt 18 av 222 (9,0 %) i de två alemtuzumab-grupperna. Antalet patienter som skulle behöva behandlas med alemtuzumab istället för IFN-β- 1a för att undvika en IFS under 36 månader var 5,8. Risken för IFS mätt som ihållande försämring minst 3 månader minskade med 64 % (HR 0,36; 95 % KI 0,21-0,60; P<0,001) för alemtuzumab jämfört med IFN-β-1a. Risken för IFS var reducerat med 58 % (HR 0,42; 95 % KI 0,23-0,77; P=0,005) i gruppen med 12-mg dos av alemtuzumab och 70 % (HR 0,30; 95 % KI 0,15-0,59; P<0,001) i gruppen med 24- mg dos av alemtuzumab. Den genomsnittliga EDSS-poängen i båda grupperna av alemtuzumab var 1,9 poäng vid baslinjen vilken förbättrades med 0,39 poäng (95 % KI 0,23-0,55) efter 36 månader. För vardera grupper visades en förbättring med 0,32 poäng i 12-mg 26

27 dosgruppen (P=0,006) och 0,45 poäng i 24-mg dosgruppen (P=0,001) och för IFN-β- 1a-gruppen visade sig försämring av EDSS-poäng med ett genomsnittsvärde av 0,38 (P=0,003) vid månad 36. Återfall i skov I jämförelse med IFN-β-1a, minskade alemtuzumab återfallen i skov med 74 % (HR 0,26; 95 % KI 0,16-0,41; P<0,001). Båda grupperna av alemtuzumab var effektiva där 12 mg-gruppen reducerade med 69 % (95 % KI 48-82%; P<0,001) och 24 mggruppen reducerade med 79 % (95 % KI 60-89%). Den årliga återfallsfrekvensen efter 36 månader var 0,36 (95 % KI var 0,29-0,44) för IFN-β-1a och 0,10 (95 % KI var 0,07-0,12) för alemtuzumab (0,11 (95 % KI var 0,08-0,16) för 12 mg dosgruppen och 0,08 (95 % KI var 0,05-0,12) för 24 mg dosgruppen). Andelen patienter som var återfalls-fria för skov efter 36 månader var 51,6 % för gruppen med IFN-β-1a och 80,2 % för gruppen med alemtuzumab (77,0 % för 12 mg dosgruppen och 83,5 % för 24 mg dosgruppen; P<0,001 för båda grupperna). Antalet patienter som skulle behöva behandlas med alemtuzumab, i stället för IFN-β-1a, för att förhindra en patient från återfall i skov efter 36 månader var 3,5 (3,9 för 12 mg dosgruppen och 3,1 för 24 mg dosgruppen). Biverkningar Immun trombocytopeni purpura (ITP) (6 av 216 patienter), annan sekundär autoimmunitet (49 av 216 patienter) i alemtuzumabgruppen. Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (29 av 107 patienter), ITP (1 av 107 patienter), sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) i IFN-β-1a -gruppen. 27

28 Studie 1.2: Alemtuzumab more effective than interferon β-1a at 5-year follow-up of CAMMS223 Clinical Trial Coles et al, Syfte Syftet var att utvärdera långtidseffekten av alemtuzumab jämfört med IFNβ-1a vid behandling av RRMS genom en förlängning av föregående studie, Alemtuzumab vs. Interferon Beta-1a in Early Multiple Sclerosis, som pågick till månad 60. Studiedesign Alla de tidigare inkluderade patienterna i föregående studie, även de som hoppade av, uppmuntrades att vara med. 198 av 334 patienter som under 36 månader ingått i den tidigare studien deltog i denna öppna studie som pågick under 24 månader till, varav 183 patienter fullföljde behandlingen fram till månad av 94 patienter från 12 mg alemtuzumab-gruppen, 79 av 97 från 24 mg alemtuzumab-gruppen och 47 av 74 från IFN-β-1a-gruppen fortsatte i förlängningsstudien. De patienter som inkluderades i denna studie hade liknande sjukdomsgrad jämfört med de som inte inkluderades. De patienter som inkluderades från alemtuzumab-grupperna och IFN-β-1a-gruppen hade dock lägre frekvens av IFS vid denna studiens början jämfört med de som inte inkluderades. Däremot hade inte patienterna som togs med från alemtuzumabgrupperna lägre årlig frekvens av återfall, vilket patienterna som togs med från IFNβ-1a-gruppen hade. De flesta patienter i grupperna som fick behandling med alemtuzumab fick ingen vidare behandling i denna studie. I den föregående studien avbröts behandling med alemtuzumab på grund av immun trombocytopen purpura. Så småningom blev det återigen tillåtet att ge alemtuzumab och i denna studie gavs möjlighet till ytterligare dosering hos de patienter som tidigare fått alemtuzumab om den senaste behandling med alemtuzumab hade skett minst 12 månader tidigare. Den ytterligare behandlingen innebar att alemtuzumab gavs i 3 dagar i följd med 12 mg dos per dag och en förbehandling med metylprednisolon. Mellan månad 36 och 60 fick 9 patienter från gruppen med alemtuzumab ytterligare behandling med läkemedlet. 41 patienter från alemtuzumab-grupperna fick ytterligare en behandlings-cykel med alemtuzumab efter 60 månader. Effektbedömningar inkluderade evaluering av sjukdomen med EDSS-skalan, både innan den ytterliga behandlingen och varje kvartal, utav en blindad neurolog som sökte efter objektiva tecken på återfall. Det bedrevs även övervakning av ITP och abnormaliteter av thyroidea. Utvärdering av säkerhet utfördes genom registrering av avvikande händelser hos patienter och laboratorietester. 28

29 Analys av studien gjordes enligt intention to treat. Resultat Sjukdomen För de patienter som fick alemtuzumab var risken för IFS lägre (hazard ratio var 0,28; 95 % KI på 0,16 till 0,48; P<0,0001) jämfört med de som fick IFNβ-1a vid månaden 60. För 12 mg-gruppen var hazard ratiot 0,31; 95 % KI var 0,16 till 0,60; P=0,0005 och för 24 mg-gruppen var hazard ratiot 0,25; 95 % KI var 0,13 till 0,51; P=0,0001. Den genomsnittliga EDSS-poängen från baseline till 60 månader hos de patienter som blev behandlade med alemtuzumab minskade i 12 mg-gruppen med 0,15 (standard error of the mean (sem) 0,18, p=0,0056 jämfört med IFNβ-1a) och i 24 mg-gruppen med 0,44 (sem 0,14, p=0,0001 jämfört med IFNβ-1a) medan IFNβ-1a-behandlade patienter fick förvärrade resultat då EDSS-poäng ökade med 0,46 (sem 0,18). Mellan månad 36 och 60 fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna vad gäller förändring av EDSS-poäng. Den genomsnittliga EDSS-poängen hos IFNβ-1abehandlade patienter ökade med 0,26 medan alemtuzumab-behandlade patienter fick en ökning med 0,21 i 12 mg-gruppen och 0,19 i 24 mg-gruppen. Återfall i skov Resultat visade att från baslinjen till efter 60 månader var den årliga återfallsfrekvensen i alemtuzumab-gruppen lägre (0,12 (95 % KI var0,09-0,16) i 12 mg-gruppen, 0,11 (95 % KI var 0,08-0,14) i 24 mg-gruppen) än i IFNβ-1a-gruppen (0,35 (95 % KI var 0,29-0,42)). 29

30 Studie 2: Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized controlled phase 3 trial Cohen et al., Syfte Syftet med studien var att bedöma effektiviteten och säkerheten av alemtuzumab jämfört med IFN-β-1a hos patienter med RRMS som inte tidigare behandlats med andra läkemedel än glukokortikoider. Studiedesign Studien var en randomiserad fas 3 studie och utfördes på 101 center i 16 olika länder. Dubbel-blindning kunde inte utföras på grund av infusionsreaktioner, därför var endast undersökarna blindade. Patienterna som fick delta var mellan år gamla och hade RRMS som enligt McDonalds kriterierna är upp till 5 års duration av sjukdomen, minst 2 återfall under de senaste 2 åren och minst ett under det senaste året, de skulle ha EDSS poäng på 3 eller lägre och MRT som visar abnormaliteter i hjärnan. Patienter som inte fick delta var de som hade progressiv sjukdomsutveckling, tidigare MSbehandling (förutom kortikosteroider), tidigare behandling med immunosuppressiva och monoklonala antikroppar och de som har kliniskt signifikant autoimmunitet som är annat än MS. 733 patienter screenades för inkludering, varav 581 fick godkänt för att gå vidare i studien. 195 patienter randomiserades till att få interferon beta 1a, 386 till att få alemtuzumab. Patienterna fick 12 mg alemtuzumab per dag 5 dagar i följd genom intravenös infusion vid baslinjen. Vid 12:e månaden gavs samma mängd alemtuzumab 3 dagar i följd. IFN-β-1a gavs subkutant med dosen 44 µg tre gånger per vecka efter dostitrering. Det gick inte att få tag på placebosprutor för interferon, därför använde man blindade utvärderare. I båda patientgrupperna gavs 1 g per dag av intravenöst metylprednisolon 3 dagar i följd vid baslinjen och vid månaden 12. Behandling med antipyretika eller antihistaminer under studien var tillåtet om neurologen ansåg att detta var nödvändigt. För att förhindra herpesinfektioner gavs 200 mg aciklovir två gånger dagligen till patienter under tiden de fick behandling med alemtuzumab och därefter i 28 ytterligare dagar som profylax. Undersökarna av studien bedömde EDSS poäng var tredje månad och när ett återfall misstänktes. MRT utfördes årligen av specialister som också var blindade. Co-primära effektmått var frekvensen av återfall i skov och tiden till ihållande försämring av sjukdomen i 6 månader. Definition av återfall var nya eller försämrade neurologiska symtom orsakade av MS, som varade minst 48 timmar, utan feber, efter minst 30 dagar av klinisk stabilitet. Ihållande försämring av sjukdomen definierades 30

31 som en ökning med minst ett EDSS poäng från baslinjen, eller >1,5 poäng om baslinjen för EDSS poäng var 0, som kvarstod i över 6 månader. Sekundära effektmått, som mättes under 24 månader, inkluderade andelen av återfallsfria patienter och ändringar i EDSS. Klinisk frihet från sjukdomsaktivitet innebar att patienten inte fick återfall i skov eller ihållande försämring av sjukdomen. Säkerhetsbedömningar inkluderade uppföljning av patienterna, kontroll av blodet, urin-analyser och undersökningar av infusionsreaktioner ifall sådana uppkom. Resultat 563 (97 %) av 581 patienter som randomiserades till de olika grupperna fick minst en dos under studiens gång, varav 526 (93 %) av dessa patienter fullföljde studien. 17 (5 %) av 376 patienter fick aciklovir vid första administreringen av alemtuzumab och under andra omgången av administrering med läkemedlet fick 243 (66 %) av 370 patienter aciklovir. Den årliga återfallsfrekvensen för interferon beta-1a var 0,39 (95 % KI 0,29-0,53) och för alemtuzumab 0,18 (95 % KI 0,13-0,23). Andelen återfallsfria patienter i IFNβ-1a-gruppen var 58,7 % (95 % KI 51,1-65,5) och i alemtuzumab-gruppen var det 77,6 % (95 % KI 72,9-81,6, p<0,0001). Frekvensen av IFS visade att det inte skiljde mycket mellan de båda läkemedelsgrupperna, där andelen patienter som fick IFS under 6 månader var 11,12 % (95 % KI 7,32-16,71) för IFNβ-1a-gruppen och 8 % (95 % KI 5,66-11,24) för alemtuzumab-gruppen, p=0,22. Medelvärdet för EDSS-poängen visade inte heller någon statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna, en minskning av 0,14 (95 % KI -0,29-0,01) i IFNβ-1a-gruppen och 0,14 (95 % KI -0, ,02) i alemtuzumabgruppen. ITP (3 av 376 patienter), sekundär autoimmunitet (68 av 376 patienter) i alemtuzumabgruppen. Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (25 av 187 patienter), ITP (1 av 107 patienter), sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) IFN-β-1agruppen. 31

32 Studie 3: Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after diseasemodifying therapy: a randomized controlled phase 3 trial Coles et al., Syfte Syftet med studien var att bedöma effektiviteten och säkerheten av alemtuzumab jämfört med interferon beta 1a för behandling av patienter med RRMS som fått återfall i MS trots annan sjukdomsmodifierande behandling. Studiedesign Studien var en randomiserad, fas 3 studie där endast undersökarna var blindade. Patienter togs med från 23 länder och studien utfördes på 194 center. De patienter som togs med i studien var de i åldern mellan 18-55, hade RRMS enligt McDonald kriterier, ett stabilt sjukdomsförlopp i 10 år eller mindre, ha haft minst två insjuknande i sjukdomen där minst ett av dem ska ha skett under senaste året, minst ett återfall under behandling med interferon beta eller glatiramer efter minst 6 månaders behandling och fem EDSS-poäng eller mindre. Patienter som inte togs med var de som hade en progressiv form av MS, tidigare användning av cytotoxiska läkemedel, behandling under de senaste 6 månaderna med natalizumab, metotrexat, azatioprin eller ciklosporin, och en tidigare kliniskt bevisad autoimmunitet som var annat än MS. 840 patienter randomiserades till tre olika grupper. 436 patienter fick 12 mg alemtuzumab, 173 fick 24 mg alemtuzumab per dag och 231 fick 44 µg IFN-β-1a. Alemtuzumab gavs intravenöst under 5 dagar i följd vid början av behandlingen (månaden 0) och 3 dagar i följd vid 12:e månaden. IFN-β-1a administrerades subkutant tre gånger per vecka. Avsikten var från början att rekrytera patienter i förhållande 2:2:1 för de två alemtuzumabgrupperna respektive IFN-β-1a. En protokolländring i december 2008 medförde att man avbröt rekryteringen av patienter till alemtuzumabgruppen som skulle få 24 mg. Anledningen var att man ville påskynda rekryteringen till övriga två grupper (alemtuzumab 12 mg och IFN-β-1a). Förhållandet 2:1 bevarades för alemtuzumab 12 mg och IFN-β-1a men antalet patienter som kom att få alemtuzumab 24 mg blev till slut mindre än antalet i gruppen som fick IFN-β- 1a. Det primära effektmåttet var återfallsfrekvensen och tiden till ihållande försämring av sjukdomen i 6 månader. Återfall i skov definierades som nya eller försämrade neurologiska symtom, som höll i minst 48 timmar (utan feber) efter minst 30 dagar av klinisk stabilitet. IFS definierades som en ökning från baslinjens EDSS-poäng med minst ett EDSS-poäng, eller >1,5 poäng ökning från noll poäng vid baslinjen som bekräftats under 6 månader. Studien definierade reduktion av ihållande sjukdom som 32

33 en minskning av minst ett EDSS-poäng från baslinjen över 6 månader för patienter som hade minst två EDSS-poäng. Resultat Den årliga återfallsfrekvensen var 0,52 (95 % KI var 0,41-0,66) i IFN-β-1a-gruppen och 0,26 (95 % KI var 0,21-0,33) i 12 mg alemtuzumabgruppen. I alemtuzmabgruppen var det 12,71 % (95 % KI var 9,89-16,27, hazard ratio var 0,58; 95 % KI 0,38-0,87) IFS efter 6 månader jämfört med 21,13 % (95 % KI var 15,95-27,68) i IFNβ-1agruppen. Den genomsnittliga EDSS-poängen i båda grupperna av alemtuzumab var 2,7 poäng vid baslinjen vilken förbättrades med 0,17 poäng (95 % KI -0,29 till -0,05) efter 24 månader. För IFN-β-1a-gruppen visade sig försämring av EDSS-poäng med ett genomsnittsvärde av 0,24 (95 % KI 0,07 0,41) vid månad 24. ITP (1 av 596 patienter), sekundär autoimmunitet (100 av 596 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (105 av 596 patienter) i alemtuzumab-gruppen. Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (25 av 202 patienter), ITP (1 av 107 patienter), sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) i IFN-β-1a-gruppen. 33

34 Studie 4: Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Gold et al., Syfte Studiens syfte var att se hur effektivt daclizumab är som monoterapi under ett års behandlingstid hos patienter med RRMS. Studiedesign Studien var randomiserad, dubbel-blindad och placebo-kontrollerad och utfördes på 76 center i 9 länder. De patienter som inkluderades i studien var mellan år gamla, hade RRMS enligt McDonald kriterier mellan 1-4, hade 5 poäng eller mindre på EDSS-skalan, minst ett återfall av MS de senaste 12 månaderna innan randomisering, eller minst en ny gadolinium-förstärkt lesion enligt MRT-undersökning som gjorts inom de 6 senaste veckorna innan randomisering. Exkluderade patienter vad de som hade progressiv sjukdomsutveckling, eller progressiv återfall i MS. 739 screenades för att få medverka i studien, varav 621 fick vara med och randomiserades in i tre olika grupper. 204 patienter fick placebo via subkutan injektion, 208 fick 150 mg daclizumab och 209 fick 300 mg daclizumab. Grupperna fick behandlingen en gång var fjärde vecka i 52 veckor, vilket resulterade i totalt 13 doser. Det primära effektmåttet var den årliga skovfrekvensen som man tittade tillbaka på vid vecka 52. Definiering av skov var nya eller återkommande neurologiska symtom med varaktighet i 24 timmar eller mer. Andra effektmått inkluderade bekräftad progressiv funktionsnedsättning vilket innebar ökning av 1 poäng i EDSS-skalan om baslinjen för EDSS-poäng var >1, eller 1,5 poängökning om baslinjen för EDSS-poäng var 0 och som varade i 12 veckor. En neurolog gjorde undersökningar av EDSS var 12 vecka, samt vecka 20, 52, 60 och 72 och därutöver vid misstänkta återfall. För att undersöka säkerheten av daclizumab, utfördes mätningar med flödescytometri för att räkna mängden CD56 bright NK-celler och andra lymfocyter i det perifera blodet. Immunogeniciteten av daclizumab undersöktes genom att identifiera antikroppar mot läkemedlet. Analys av studien gjordes enligt intention to treat. 34

35 Resultat 577 (93 %) av 621 patienter fullföljde studien till vecka 52 och antalet som fullföljde studien skiljde sig inte märkvärt mellan de tre grupperna. Den årliga återfallsfrekvensen efter 52 veckor visade lägre frekvens hos patienter i gruppen som fick 150 mg daclizumab (54 % reduktion; 95 % KI 33-68%) och i gruppen med 300 mg daclizumab (50 % reduktion; 95 % KI %) jämfört med placebo-gruppen. I placebogruppen var den årliga återfallsfrekvensen 0,46 (95 % KI 0,37 0,57), i 150 mg-gruppen var den 0,21 (95 % KI 0,16 0,29, p<0,0001) och i 300 mg-gruppen var den 0,23 (95 % KI var 0,17 0,31, p=0,00015). Jämfört med placebo, minskade daclizumab 150 mg-gruppen risken för ihållande försämring av sjukdomen under 3 månader med 57 % (HR 0,43; 95 % KI 0,21-0,88; p=0,021) och i 300 mg-gruppen minskades risken med 43 % vilket inte var statistiskt signifikant (HR 0,57; 95% KI 0,30-1,09; p=0,091). Försämring av sjukdomen uppkom hos 25 av 196 (13%) i placebogruppen och 26 av 404 patienter som fick daclizumab (11 (6%) i 150 mg-gruppen och 15 (8%) i 300 mg-gruppen). Från baslinjen fram till vecka 52 ökade EDSS-poäng för placebogruppen med 0,09 poäng, i 150 mg-gruppen minskade den med 0,08 (p=0,010) och i 300 mg-gruppen blev det en ökning med 0,05 (p=0,49). Hudutslag (83 av 417 patienter), autoimmun tyroidit (1 av 2017 patienter) och abnormaliteter i levern (116 av 417 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (40 av 417 patienter) i daclizumabzumabgruppen. Hudutslag (27 av 204 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (14 av 204 patienter), autoimmun tyroidit (0 av 204 patienter), abnormaliteter i levern (64 av 204 patienter) i placebo-gruppen. 35

36 Studie 5: Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis Kappos et al., Syfte Studiens syfte var att jämföra effekten av daclizumab och IFN-β-1a vid behandling av RRMS. Studiedesign Denna studie utfördes i 28 länder på 244 studieplatser. Studien var dubbel-blindad där varken undersökarna eller patienterna hade vetskap om vilken typ av behandling som ges och fås. Inklusionskriterier var patienter mellan år gamla, en bekräftad diagnos av RRMS enligt McDonalds kriterier, MRT som visade lesioner, EDSS-skala mellan 0 till 5 poäng. De patienter som inkluderades skulle antingen ha två eller fler skov inom de senaste 3 åren med minst ett skov 12 månader innan randomisering, eller ett eller flera kliniska skov, eller minst en ny lesion vid MRT-undersökning som inte var associerad med de kliniska skoven under de senaste 2 åren, där åtminstone en av dessa händelser hade uppkommit de senaste 12 månaderna innan randomiseringen. Exklusionskriterier var olika typer av progressiv MS, känd intolerans mot intramuskulär IFN-β-1a, känd hypersensitivitet för läkemedlen som används i studien, de som haft återfall i skov av MS under de senaste 50 dagarna innan randomisering, om behandling med daclizumab eller andra anticd25 monoklonala antikroppar hade använts förut och de som under de senaste 30 dagar innan randomisering haft behandling med glukokortikoider eller glatirameracetat. Randomisering utfördes på totalt 1841 patienter. Subkutant daclizumab i en dos av 150 mg var 4 vecka gavs till 919 patienter och intramuskulär placebo en gång i veckan, 922 patienter fick intramuskulär IFN-β-1a i en dos av 30 µg en gång i veckan och subkutan placebo var 4 vecka under minst 96 veckor och inte mer än 144 veckor. Patienter fullföljde behandlingen fram till vecka 144 eller tills den sista inkomna patienten uppnått 96 veckor av behandling, vilket var den planerade tiden. Patienter uppmanades att ta profylaktisk behandling mot influensa-liknande symtom under de 24 första veckorna av behandling för att minska risken att patienterna fick kännedom om vilken typ av behandling de får, eftersom behandling med interferon beta-1a kan ge influensa-liknande biverkan. Vid baslinjen bestämdes EDSS-poäng och var 12 vecka därefter samt vid oplanerade besök då skov misstänktes. MRT scanningar gjordes vid baslinjen och vid veckorna 24, 96 och 144 och utvärderades blindat. Oplanerade besök genomfördes inom 72 timmar efter uppkomst av misstänkta skovsymtom. 36

37 Primära effektmåttet var den årliga skovfrekvensen över en period av 144 veckor. Återfall i skov definierades som nya eller återkommande neurologiska symtom som inte var associerade med feber eller infektion och som höll i minst 24 timmar. I den statistiska analysen justerades den årliga skovfrekvensen för skovfrekvens vid studiens början (baseline), tidigare användning av interferon beta, EDSS-poäng vid baseline och ålder. Sekundära effektmått inkluderade proportionen av patienter med bekräftad progression av sjukdom över en period av 144 veckor vilket definierades som en ökning av minst 1 poäng från baslinje-poäng som var minst 1 poäng i EDSS-skalan eller en ökning av minst 1,5 poäng om baslinje-poängen var 0 och om dessa poäng kunde bekräftas efter 12 veckor. Ett annat sekundärt effektmått var proportionen av patienter som inte fick skov över en period av 144 veckor. Studien baserades på intention-to-treat. Resultat Alla patienter som genomgick randomisering fick en behandling av läkemedlen som ingick i studien. 694 (75 %) av 922 patienter i IFN-β-1a-gruppen och 724 av 919 i daclizumab-gruppen fullföljde studien. En progression av sjukdomen bekräftades i vecka 24 där resultat för daclizumabgruppen gav hazard ratio 0,73 (95 % KI var 0,55-0,98). Resultat för förändring av EDSS-poäng från baslinjen till vecka 48 visade ett medianvärde på 0,0 (intervall -3,0-3,5) för IFN-β-1a-gruppen och 0.0 ( 3.5 to 4.5) för daclizumabgruppen. Från baslinjen till vecka 96 var resultat för förändring av EDSS-poängen också ett medianvärde på 0.0 ( 3.0 to 3.5) för IFN-β-1a-gruppen och 0.0 ( 2.5 to 4.0) för daclizumabgruppen. Hudutslag (1344 av 919 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (149 av 919 patienter), abnormaliteter i levern (96 av 919 patienter) i daclizumab-gruppen. Hudutslag (176 av 922 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (124 av 922 patienter), abnormaliteter i levern (80 av 922 patienter) i IFN-β-1a-gruppen. Sammanfattning av resultat En sammanfattning av resultaten i de granskade studierna presenteras i tabell III. 37

38 Tabell III. Sammanställning av resultat från de granskade studierna. I tabellen presenteras medelvärden och standardavvikelse eller 95 % konfidensintervall om inget annat anges. Studie EDSS baseline Studie 1.1: Coles et al., 2008 AZ (12 mg) Studie 1.1: Coles et al., 2008 Interferon beta-1a Studie 2: Cohen et al, EDSS förbättring 1,9 (0,74) - 0,32* (-0,55--0,10) 1,9 (0,83) 0,38 (0,13-0,63) 2,0 (0,80) - 0,14 (-0,25 0,02) Årlig skovfrekvens 0,11* (0,08-0,16) 0,36 (0,29-0,44) 0,18* (0,13-0,23) Ihållande försämring (IFS) Hazard ratio för IFS 8,5 % 0,25* (0,11-0,57) Biverkningar Immun trombocytopeni purpura (ITP) (6 av 216 patienter), sekundär autoimmunitet (49 av 216 patienter) 26,2 % - Infektioner såsom 8 % (5,66-11,24) 0,70 (0,40-1,23) övre luftvägsinfektion (29 av 107 patienter), ITP (1 av 107 patienter), sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) ITP (3 av 376 patienter), sekundär

39 2012 AZ (12 mg) Studie 2: Cohen et al, 2012 Interferon beta-1a Studie 3: Coles et al., 2012 AZ (12 mg) Studie 3: Coles et al., ,0 (0,80) - 0,14 (-0,29-0,01) 2,7 (1,26) -0,17* (-0,29 0,05) 2,7 (1,21) 0,24 (0,07-0,41) 0,39 (0,29-0,53) 0,26* (0,21-0,33) 0,52 (0,41-0,66) 11,12 % (7,32-16,71) 12,71 % (9,89-16,27) 21,13 % (15,95-27,68) autoimmunitet (68 av 376 patienter) - Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (25 av 187 patienter), ITP (1 av 107 patienter), sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) 0,58* (0,38-0,87) ITP (1 av 596 patienter), sekundär autoimmunitet (100 av 596 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (105 av 596 patienter) - Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (25 av

40 Interferon beta-1a Studie 4: Gold et al., 2013 DZ (150 mg) Studie 4: Gold et al., 2013 Placebo 2,8 (1,2) -0,08* (0,52) 2,7 (1,2) 0,09 (0,71) 0,21* (0,16-0,29) 0,46 (0,37-0,57) patienter), ITP (1 av 107 patienter), sekundär autoimmunitet (3 av 107 patienter) 6 % (v 52) 0,43* Hudutslag (83 av (0,21-0,88) 417 patienter), autoimmun tyroidit (1 av 2017 patienter) och abnormaliteter i levern (116 av 417 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (40 av 417 patienter) 13 % (v 52) - Hudutslag (27 av 204 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (14 av 204 patienter), autoimmun tyroidit (0 av

41 Studie 5: Kappos et al., 2015 DZ (150 mg) Studie 5: Kappos et al., 2015 Interferon beta-1a 2,5 (1,2) 0,0 (-2,5-4,0) 2,5 (1,3) 0,0 (-3,0-3,5) 0,22* (0,19-0,24) 0,39 (0,35-0,44) patienter), abnormaliteter i levern (64 av 204 patienter) 16 % (v 144) 0,84 (0,66-1,07) Hudutslag (1344 av 919 patienter), Infektioner såsom övre luftvägsinfektion (149 av 919 patienter), abnormaliteter i levern (96 av 919 patienter) 20 % (v 144) - Hudutslag (176 av 922 patienter), Infektioner AZ=alemtuzumab, DZ=daclizumab, EDSS=Expanded disability status scale, SD=standardavvikelse, KI=konfidensintervall, IFS=ihållande försämring av sjukdomen.* statistiskt signifikant resultat (p<0,05), medianvärde med intervall vecka 96. såsom övre luftvägsinfektion (124 av 922 patienter), abnormaliteter i levern (80 av 922 patienter) 41

42 DISKUSSION En läkemedels-evolution har skett inom området av behandling av RRMS under de senaste 20 åren. Fler effektiva läkemedel har forskats fram som potentiellt kan minska sjukdomsaktivitet, ge minskad försämring av permanenta symtom och hos vissa patienter kan de till och med förhindra utveckling av sekundär progression av sjukdomen. Detta kan ge förutsättningar för varje patient att få en mer individuell behandling. Däremot kan nya läkemedel också bära med sig risker för svåra biverkningar med allvarlig utgång. Inom EU delas behandling av RRMS in i en förstahandsbehandlingsmetod och en andrahandsbehandlingsmetod, där förstahandsmetoden anses mindre riskabel och ger mindre besvärliga biverkningar än andrahandsmetoden. Bland de nya preparat som tagits fram finns alemtuzumab och daclizumab vilka också är godkända i Sverige. Dessa kan användas som förstahandsbehandling hos en patient med en mer aktiv MS sjukdom och även som andrahandsbehandling på grund av deras potentiellt svårare biverkningar (Soelberg Sørensen, 2016). Det vanligen använda förstahandsläkemedlet IFN-β-1a har mindre svåra biverkningar och har använts som behandling av MS i över 25 år (Bittner & Wiendl, 2015). Alemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till proteinet CD52 som finns på cellytan av CD4+ T-celler, CD8+ T-celler, B-lymfocyter och monocyter (Bittner & Wiendl, 2015). AZs bindning till CD52 orsakar cytolys (åtminstone till viss del komplementmedierad) så att cellerna försvinner ur cirkulationen (Straus Farber et al., 2016). Daclizumab (DZ) är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot T- lymfocyters CD25 α-subenhet som finns i den högaffina interleukin-2 (IL-2) receptorn (Sorensen Soelberg., 2016). Detta leder till att IL-2 inte kan binda till sin receptor (Bittner & Wiendl, 2015) och det blir en minskning av IL-2 signalering (Sorensen Soelberg., 2016). Minskad signalering av IL-2 förhindrar klonal expansion av T-celler och immunreaktionen avstannar (Bittner & Wiendl, 2015). I detta arbete har sex studier granskats, varav fyra undersökte alemtuzumab och två undersökte daclizumab. Tanken var att granska minst sex studier som undersökte läkemedlen som monoterapi i jämförelse med IFN-β-1a. Då det inte gick att hitta sex sådana studier togs en artikel med där daclizumab jämfördes med placebo. Samtliga studier som granskats var randomiserade vilket ökar studiernas trovärdighet. Tre av studierna för alemtuzumab var inte dubbelblindade, utan endast undersökarna var blindade och detta ger risk för bias och kan påverka resultatet eftersom patienter kan skapa förväntning på effekten av läkemedelsbehandlingen. Båda studierna av daclizumab var dubbelblindade, vilket ökar studiernas trovärdighet avseende läkemedelseffekten. Dubbelblindning kan vara svårt att utföra med dessa preparat på grund av preparatens effekter vid injektionsstället. Risken att patienter hoppar av kan vara att de tror att de får det gamla preparatet, IFN-β-1a. Det fanns skillnad i inklusionskriterier i studierna, vilket också kan påverka studiernas resultat.

43 Samtliga studier med alemtuzumab sponsrades bland annat av Genzyme, som tillverkar alemtuzumab, och samtliga studier med daclizumab sponsrades av Biogen Idec, vilket är ett företag som tillverkar daclizumab. Resultaten som presenteras i studierna kan ha påverkats av detta. Studierna hade både primära och sekundära effektmått. I detta arbete presenteras huvudsakligen primära effektmått eftersom de kan jämföras på ett enklare sätt än de sekundära effektmått som prioriterades bort. För dessa sekundära effektmått användes olika analysmetoder i de olika studierna vilket försvårade jämförelser mellan studierna. I de fyra alemtuzumabstudierna var ihållande försämring av sjukdomen (IFS) ett av effektmåtten som mättes och bekräftades efter sex månader, i en av daclizumabgrupperna bekräftades IFS efter tre månader och i den andra daclizumabgruppen bekräftades IFS efter sex månader. Definitionen för ihållande försämring av sjukdomen var likartad i alla studier (en höjning av 1 EDSS-poäng från baslinjen eller en höjning med >1,5 om baslinjen var 0 poäng). Ett av effektmåtten som används vid diagnostisering av MS är EDSS-poängskalan, som både används för bekräftelse av MS-skov och för inklusionskriterier. De nackdelar som finns med skalan är exempelvis att det är en ordinalskala där poängsättningen kan bedömas olika beroende på vem som utför bedömningen. Vikten läggs till större del på förändring av gångförmåga medan inte lika stor hänsyn tas till armarnas funktion och kognitiva funktionsstörningar. Däremot ger skalan en uppfattning om sjukdomens svårighet och kan därför vara till hjälp för att utforska effekten av en läkemedelsbehandling då poängen mäts flera gånger under behandlingstiden (Metodboken MS, 2007). Alemtuzumab Den mest vanliga biverkan är reaktion vid infusionen av läkemedlet och detta kan undvikas genom att förbehandla med kortikosteroider och antihistaminer. Svamp- och herpetisk infektion kan också uppkomma som en biverkan och efter varje infusion behandlas profylaktiskt med aciklovir under en månad. Det finns risk att få sekundär autoimmunitet vid behandling med alemtuzumab vilket är ett bekymmer. Thyroideasjukdomar kan utvecklas hos mer än 30 % av MS-drabbade patienter vid användning av alemtuzumab. Ungefär 2 % av patienterna får trombocytopeni som biverkan. Även glomerulonefriter har upptäckts som en biverkan hos 0,3 % av patienterna. Efter 2-3 års behandling med alemtuzumab kan autoimmuna sjukdomar uppstå. För att patienten ska får en optimal behandling ses exempelvis blodvärden över varje månad samtidigt som analyser av urin och kreatinin görs. Det rekommenderas att göra tester på thyroideas funktionsförmåga varje 3 månader. Eftersom fatala händelser har uppstått vid behandling med alemtuzumab på grund av trombocytopeni är det viktigt att vara uppmärksam på symtom på detta (Giancarlo et al., 2016). 43

44 Studien av Coles et al (studie 1) visade att alemztuzumab minskar risken för försämring av sjukdomen i en större utsträckning jämfört med IFN-β-1a. De kliniska resultatmåtten visade också en signifikant förbättring av skovfrekvens vid behandling med alemtuzumab. Två olika doser av alemtuzumab gavs, 12 mg respektive 24 mg, som inte visade stor skillnad i behandlingseffekt. Den högre dosen gav däremot starkare biverkningar och risker, såsom immun trombocytopeni purpura (ITP), vilket gav dödlig utgång i två fall. Endast undersökarna var blindade för studien och detta innebar att patienterna kunde ta reda på vilken form av läkemedel som de behandlades med, vilket ökar risken för bias. Förlängningsstudien, Coles et al (studie 1.2), visade att alemtuzumab fortsatte minska återfall i större utsträckning än IFN-β-1a. Alemtuzumab åstadkom en ändring till förbättring av sjukdomen fram till månad 36, medan en försämring hade skett i IFNβ-1a-gruppen. Däremot, efter 60 månader fanns det ingen större förändring i medelvärdet mellan alemtuzumab-grupperna och IFNβ-1a-gruppen, utan de tre grupperna fick en mindre förvärring i medelvärde med tiden i denna förlängda studie. Författarna påpekar dock att en långtidsbehandling med alemtuzumab ger bättre behandlingseffekt än behandling med IFNβ-1a, trots en oro för patienter gällande ITP och sekundär autoimmunitet, såsom autoimmun tyroideasjukdom, som biverkningar. Detta väcker frågan om läkemedlet är värt att användas för alla patienter med RRMS, eller om det ska användas till de patienter som inte får tillräcklig behandlingseffekt med IFNβ-1a. Författarna påpekar även att det går att behandla den sekundära autoimmuniteten om den upptäcks i tidigt skede genom bland annat laboratorietester och den ska därmed inte nödvändigtvis vara en fara för patienten vid behandling med alemtuzumab. Studien av Cohen et al (studie 2) visar att de båda läkemedlesgrupperna, alemtuzumab vs. IFNβ-1a, inte skiljde sig åt så mycket gällande kliniska resultatmått för IFS och EDSS-poäng. Däremot sågs en större skillnad på den årliga återfallsfrekvensen, där alemtuzumabgruppen hade en lägre skovfrekvens än interferon-gruppen. Eftersom studien inte kunde utföra dubbelblindning kan detta också vara en bidragande faktor till bias. Även i denna studie fick patienter allvarliga biverkningar såsom ITP eller sekundära autoimmuna sjukdomar vid behandling med alemtuzumab. Infektioner förekom i större utsträckning hos patienter som fick alemtuzumab än IFNβ-1a efter administrering. Studien av Coles et al (studie 3) avsåg att jämföra alemtuzumab i två dosgrupper (12 mg respektive 24 mg) med interferon beta-1a. Under studiens gång avbröts dock rekrytering till 24 mg gruppen och alla effektjämförelser i studien görs mellan 12 mg gruppen och gruppen som fick interferon beta-1a. Den årliga återfallsfrekvensen visade sig vara lägre i alemtuzumabgruppen än IFNβ-1a-gruppen, likaså gällande ihållande försämring av sjukdomen och EDSS-poängen. Författarna menar att de patienter som innan denna studie hade behandlats med bland annat antingen IFNβ-1a eller glatirameracetat, ska inte ha påverkat resultatet för minskningen av återfall i skov. 44

45 Resultat visade att alemtuzumab minskade ihållande försämring av sjukdomen i denna studie trots tidigare behandling med annan typ av läkemedel mot MS. Denna studie hanterade infusions-reaktioner genom att behandla dem med bland annat metylprednisolon och aciklovir mot herpesinfektioner. Biverkningar såsom ITP och sekundär autoimmunitet uppkom även i denna studie. Författarna menar att med en lämplig behandlingsmetod för att motverka dessa biverkningar vid behandling med alemtuzumab, kan läkemedlet ge en effektiv immunoterapi hos patienter med RRMS. Alemtuzumab vs interferon beta-1a De kliniska resultaten i de fyra studier som granskats visar att alemtuzumab har gett bättre effekt med avseende på valda parametrar, jämfört med IFN-β-1a. De parametrar som tagits upp och har varit av störst intresse i denna studie, men som också kan vara till stort intresse för patienterna, är den årliga skovfrekvensen, risken för ihållande försämring av sjukdomen och risken för allvarliga biverkningar. Alemtuzumab gav högre behandlingseffekt än IFN-β-1a i minst en av de studerade parametrarna (tabell III). Däremot sågs allvarligare biverkningar i studierna vid behandling med alemtuzumab och dessa sågs i större utsträckning i grupperna med högre dos. Patienterna i studie 1.1, 1.2 och 2 hade liknande sjukdomsgrad och sjukdomstid vid inkludering till respektive studier. Sjukdomstiden hos patienter som rekryterades i studie 3 var längre. Detta verkar däremot inte ge en stor skillnad i behandlingseffekten av alemtuzumab eller IFN-β-1a hos patienterna mellan studierna 1-2 och 3, med avseende på resultaten som presenteras i tabell III. Daclizumab Daclizumab har generellt en god säkerhetsprofil då den under en längre tid har använts som läkemedelsbehandling vid onkologi och transplantation. Däremot har bieffekter av daclizumab påvisats i kliniska studier, bland annat allvarliga infektioner, hudutslag (t.ex. eksem, acne och erytem), abnormaliteter i levern och en tendens att utveckla sekundära autoimmuna sjukdomar hos vissa patienter (Bittner & Wiendl, 2015). I studien av Gold et al (studie 4) visade sig daclizumab minska den årliga återfallsfrekvensen jämfört med placebo. Daclizumabgruppen med 150 mg dos gav en större reduktion än dosen på 300 mg. Uppkomst av ihållande försämring av sjukdomen minskade i grupperna som fick daclizumab jämfört med de som fick placebo. EDSSpoängen visade en minskning i 150 mg dosgruppen jämfört med 300 mg dosgruppen som fick en ökning, likaså placebogruppen. Resultaten visar att även om inga stora skillnader mellan 150 mg dosgruppen och 300 mg dosgruppen av daclizumab fanns, visade 150 mg dosgruppen ändå bättre resultat mot MS. Återfall i MS-skov var störst i placebogruppen. I jämförelse mellan 150 mg dosgruppen och 300 mg dosgruppen av daclizumab, visade undersökningar att den högre dosgruppen gav fler fall av hudutslag, något fall av autoimmun tyroidit och flest fall av abnormaliteter i levern. Placebogruppen gav, i jämförelse med de båda daclizumab dosgrupperna mindre 45

46 biverkningar i form av hudutslag, infektioner och autoimmun tyroidit. Däremot fick fler antal patienter abnormaliteter i levern i placebogruppen. Studien av Kappos et al jämförde daclizumab och IFN-β-1a. Resultat avseende förbättring av EDSS-poäng visade ingen skillnad. Däremot visades en skillnad när det gäller återfall i skov där daclizumab minskade återfallen lite mer än IFN-β-1a. IFS visade inte heller stor skillnad mellan grupperna, men daclizumab minkade detta med några procent mer än IFN-β-1a. I denna studie var risken för infektioner, hudutslag och leverabnormaliteter högre i daclizumabgruppen än i IFN-β-1a-gruppen. Författarna menar att anledningen till att dessa hud- och leverbiverkningar uppkommer är troligtvis på grund av CD25-proteinet, vilket medverkar vid IL-2 signalering. Daclizumab vs placebo Även här tas de tidigare nämnda parametrar till hänsyn, där de två första parametrarna (den årliga skovfrekvensen och risken för ihållande försämring av sjukdomen) visar bättre förbättring av sjukdomen med den lägre dosen av daclizumab i jämförelse med placebo och den högre dosen av daclizumab. Författarna drar därför slutsatser om att daclizumab vid behandling av MS reducerar sjukdomsaktiviteten. Det positiva med placebo är att studien kan utföras dubbelblind och man behöver inte använda profylaktisk behandling mot influensaliknande symtom. Placebo är däremot ingen verksam behandlingsform, vilket kan leda till att placebobehandlade patienter kan ha fått en förvärrad sjukdom. Daclizumab vs interferon beta-1a Ett medianvärde på 0,0 i förändring av EDSS-poäng var studiens resultat för båda patientgrupper, men trots detta menar författarna att behandling med daclizumab i denna studie har gett en större förbättring av sjukdomen. Daclizumab visade bra resultat av behandlingseffekt när man tittar på den årliga skovfrekvensen och risken för ihållande försämring av sjukdomen, jämfört med IFN-β-1a (tabell III). I denna studie fick fler patienter biverkningar ju högre dos av daclizumab, därför anses den lägre dosen mer lämplig när man tittar på endpoint och rapporterade outcomes hos patienterna. Studien har också lagt mer vikt på MRI-lesioner och gadolinium-lesioner, vilket detta arbete inte har fokuserat på, vilket försvårar jämförelse mellan denna studie och övriga studier. Fler dödsfall skedde i IFN-β-1a än i daclizumabgruppen (7 dödsfall i IFNβ-1a-gruppen, 0 i daclizumab-gruppen), vilket visar att behandling med daclizumab kan minska fall av dödlig utgång i större utsträckning än behandling med IFNβ-1a. Denna studie kunde utföra dubbelblindning genom att gruppen med daclizumab fick daclizumab subkutant injicerat var fjärde vecka och intramuskulär placebo en gång i veckan, medan gruppen med IFN-β-1a fick läkemedlet injicerat intramuskulärt en gång i veckan och placebo injicerat subkutant var fjärde vecka. Profylax gavs till patienterna på grund av att influensaliknande symtom från IFN-β-1a kunde fås. På så vis hade patienterna ingen vetskap om vilket läkemedel de fick, vilket 46

47 försvårar förväntningar på läkemedelsbehandlingen och kanske minskar avhopp från studien. Alemtuzumab vs Daclizumab och framtida studier Effekten på skovfrekvensen skiljer sig inte mycket åt när man tittar på den årliga skovfrekvensen och risken för ihållande försämring av sjukdomen, när man jämför alemtuzumab och daclizumab (tabell III). Daclizumab förefaller något fördelaktig vad gäller risken för allvarliga biverkningar. Däremot visar alemtuzumab något bättre behandlingseffekt vad gäller ihållande försämring av sjukdomen och EDSS-poäng (tabell III). Fler dödsfall förekom vid behandling med alemtuzumab än vid behandling med daclizumab. Framtida randomiserade kliniska prövningar som jämför behandlingseffekten av alemtuzumab och daclizumab vore intressanta för att mer säkert kunna bedöma skillnad i effekt och säkerhet mellan preparaten. De parametrar som tagits upp i denna studie, såsom den årliga skovfrekensen, risken för ihållande försämring av sjukdomen och risken för allvarliga biverkningar, är av relevans för studier av preparatens effekt. Med ökade kunskaper om den immunologiska bakgrunden till MS kan förhoppningsvis ytterligare läkemedel med nya verkningsmekanismer utvecklas. Antikroppar mot IL-17 är ett exempel på läkemedel som visat effekt vid andra autoimmuna sjukdomar som psoriasis och där kliniska prövningar pågår eller planeras för MS (Bittner & Wiendl, 2015). SLUTSATSER Studierna som har granskats visar att både alemtuzumab och daclizumab ger bättre effekt än IFN-β-1a och placebo. Behandling med alemtuzumab gav något bättre resultat vad gäller ihållande försämring av sjukdomen (IFS) jämfört med daclizumab, IFN-β-1a och placebo. Trots detta var säkerheten vid behandling med alemtuzumab sämre när det gäller biverkningar än vid behandling med IFN-β-1a och daclizumab. Flest dödliga utfall fanns vid behandling med alemtuzumab. På grund av detta kan man fundera på om alemtuzumab kanske inte är ett så bra behandlingsalternativ som förstahandsmedel då det finns andra sjukdomsmodifierande läkemedel vid MS som inte ger så svåra biverkningar och dödliga utfall. Dubbelblindning var svårt att utföra i studierna med alemtuzumab på grund av injektionsreaktioner hos patienterna, därför kan det vara svårt att få säkra resultat på läkemedelseffekten vid behandlingen och effekterna kan framstå som bättre än vad de är vilket kan göra resultaten osäkra eftersom patienterna kanske har en egen uppfattning om alemtuzumabs effekt. Även daclizumab hade några svåra biverkningar, däremot uppstod de inte i lika stor utsträckning som hos alemtuzumab. Om alemtuzumab och daclizumab är ett bättre behandlingsalternativ än IFN-β-1a, är en fråga som behöver ses ur flera aspekter, däribland de svåra biverkningarna, dödliga utfallen och de parametrar som tagits upp tidigare. IFN-β-1a har varit ett säkrare läkemedel i jämförelse med alemtuzumab och dalclizumab. Däremot är verkningsmekanismerna olika hos de tre läkemedlen, vilket innebär att dessa kan skräddarsys mer individuellt för MS-drabbade patienter och en mer individbaserad läkemedelsbehandling kan möjligen ske. 47

48 Referenser Abbas, A. K., Lichtman, H. A., & Pillai, S. (2012). Cellular & Molecular Immunology (7 th ed). Elsevier. Philadelphia, PA, USA: p.678. Ahn Y-H., Jeon, S-B., Chang, C.Y., Goh, E.A., Kim, S.S, Kim, H. J., Song, J., & Park, E. J. (2017). Glatiramer acetate attenuates the activation of CD4+ T-cells by modulating STAT1 and -3 signaling in glia. Scientific reports, 7: Albert, B, Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2008). Molecular Biology of The Cell (5 th ed). Garland science. New York. Berger, T., Elovaara, I., Fredrikson, S., McGuigan, C., Moiola, L., Myhr, K-M., Oreja- Guevara, C., Stoliarov, I., & Zettl, U. K. (2016). Alemtuzumab Use in Clinical Practice: Recommendations from European Multiple Sclerosis Experts. CNS Drugs, 31: Bittner, S., Wiendl, H. (2015). Neuroimmunotherapies Targeting T Cells: From Pathophysiology to Therapeutic Applications. Neurotherapeutics, 13:4-19. Brynedal, B., Duvefelt, K., Jonasdottir, G., Roos, I. M., Åkesson, E., Palmgren, J., & Hillert, J. (2007). HLA-A Confers an HLA-DRB1 Independent Influence on the Risk of Multiple Sclerosis. PLoS ONE, 2(7): e664. Comi, G., Radaelli, M., & Soelberg Sørensen, P. (2017). Evolving concepts in the treatment of relapsing multiple sclerosis. The Lancet, 389: Cohan, S. (2016). Therapeutic efficacy of monthly subcutaneous injection of daclizumab in relapsing multiple sclerosis. Biologics, 10: Cohen, A. J., Coles, A. J., Arnold, D. L., Confavreux, C., Fox, E. J., Hartung, H. P., Havrdova, E., Selmaj, K.. W., Weiner, H. L., Fisher, E., Brinar, V. V., Giovannoni, G., Stojanovic, M., Ertik, B. I., Lake, S. L., Margolin, D., H., Panzara, M. A., Compston, D. A. Alemtuzumab versus interferon beta-1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized controlled phase 3 trial. (2012). The Lancet, 380: Cohen, A. J., Coles, A. J., Arnold, D. L., Confavreux, C., Fox, E. J., Hartung, H. P., Havrdova, E., Selmaj, K.. W., Weiner, H. L., Fisher, E., Twyman, C. L., Miller, T., Sandbrink, R., Oyuela, P., Giovannoni, G., Stojanovic, M., Ertik, B. I., Lake, S. L., Margolin, D., H., Panzara, M. A., Compston, D. A. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomized controlled phase 3 trial. (2012). The Lancet, 380:

49 Coles, A. J., Compston, D. A., Selmaj, K. W., Lake, S. L., Moran, S., Margolin, D. H., Norris, K., Tandon, P. K. (2008). Alemtuzumab vs. Interferon Beta-1a in Early Multiple Sclerosis. The New England Journal of Medicine, 359: Coles, A. J., Fox, E., Vladic, A., Gazda, S.K., Brinar, V., Selmaj, K.W., Skoromets, A., Stolyarov, I., Bass, A., Sullivan, H., Margolin, D. H., Lake, S. L., Moran, S., Palmer, J., Smith, M.S., Compston, D. A. (2012). Alemtuzumab more effective than interferon β-1a at a 5-year follow-up of CAMMS223 Clinical Trial. The Official Journal of the American Academy of Neurology, 78(14): Dörr, J., Baum, K. (2016). Alemtuzumab in the treatment of multiple sclerosis: patient selection and special considerations. Drug Design, Development and Therapy, 10: Fagius, J., Andersen, O., Hillert, J., Olsson, T., & Standberg, M. (2007). Multipel skleros. Herndon, R M. (2003). Multiple sclerosis: immunology, pathology, and pathophysiology. New York: Demos Medical Publishing Fass.se Fass.se, Fass.se, Giovannoni, G., Gold, R., Selmaj, K., Havrdova, E., Montalban, X., Radue, E-W., Stefoski, D., McNeill, M., Amaravadi, L., Sweetser, M., Elkins, J., O'Neill, G. (2013). Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 381: Gross, C. C., Schulte-Mecklenbeck, A., Wiendl, H., Marcenaro, E., Kerlero de Rosbo, N., Uccelli, A., & Laroni, A. (2016). Regulatory Functions of Natural Killer Cells in Multiple Sclerosis. Frontiers in Immunology, 7: 606. Hartigan-O Connor, D. J., Hirao, L. A., McCune, J. M., & Dandekar, S. (2011). Th17 cells and regulatory T cells in elite control over HIV and SIV. Current Opinion in HIV and AIDS, 6(3):

50 Holdsworth, S. R., & Gan, P-Y. (2015). Cytokines: Names and Numbers You Should Care About. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 10(12): Ji, N., Somanaboeina, A., Dixit, A., Kawamura, K., Hayward, N. J., Self, C., Olson, G. L., & Forsthuber, T. (2013). Small molecule inhibitor of antigen binding and presentation by HLA-DR2b as a therapeutic strategy for the treatment of multiple sclerosis The Journal of Immunology, 191(10): Kappos, L., Wiendl, H., Selmaj, K., Arnold, D. L., Havrdova, E., Boyko, A., Kaufman, M., Rose, J., Greenberg, M., Sweetser, M., Riester, K., O Neill, G., Elkins, J. Daclizumab HYP versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. (2015). The Lancet, 373: Lakemedelsverket.se product: product Li, J., Jing, J., Bai, Y., Li, Z., Xing, R., Tan, B., Ma, X., Qiu, W., Du, C., Du, B., Yang, F., Tang, J., Siwko, S., Liu, M., Chen, H., & Luo, J. (2017). SH479, a Betulinic Acid Derivative, Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Regulating the Th17/Treg Balance. Molecular Pharmacology, Luckey, D., Bastakoty, D., & Mangalam, A. K. (2011). Role of HLA class II genes in susceptibility and resistance to multiple sclerosis: studies using HLA transgenic mice. Journal of Autoimmunity, 37(2): Läkemedelsverket (2015). Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) bakgrundsdokumentation. pel_skleros_ms_bakgrundsdokumentation_webb.pdf Läkemedelsboken (2015). Multipel skleros. Läkemedelsverket. Läkemedelsverket (2015). Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) behandlingsrekommendation. _behandlingsrekommendation_webb.pdf

51 Marson, A., Kretschmer, K., Frampton, G. M., Jacobsen, E.S., Polansky, J. K., MacIsaac, K. D., Levine, S. S., Fraenkel, E., von Boehmer, H., & Young, R. A. (2007). Foxp3 occupancy and regulation of key target genes during T-cell stimulation. Nature, 445(7130): Martin, J. F., Perry, J. S. A., Jakhete, N. R., Wang, X., & Bielekova, B. (2010). An IL- 2 Paradox; Blocking CD25 on T Cells Induces IL-2-driven Activation of CD56bright NK Cells. The Journal of Immunology, 185(2): Mendes, A., José Sá, M. (2011). Classical Immunomodulatory therapy in multiple sclerosis. Arq Neuropsiquiatr, 69: Metodboken MS (2007). Funktionsskalor EDSS och MSFC. 21/ Msguiden (2016). Sanofi Genzyme. MS/Att-stalla-diagnosen-MS/Sjukdomsforlopp/ 20/ Multiple Sclerosis Trust (2013). 20/ Nuro-Gyina, P. K., Rieser, E. L., Granitto, M. C., Pei, W., Liu, Y., Lee, P. W., Aqel, S., Zhang, J., Lovett-Racke, A. E., Racke, M. K., & Yang, Y. (2016). Regulation of effector function of CNS autoreactive CD4 T cells through inhibitory receptors and IL-7Rα. Journal of Neuroinflammation, 13: 302. Oger, J. & Al-Araji, A. Multiple Sclerosis for the Practicing Neurologist (2007) %2Bmultiple%2Bsclerosis%2Bfor%2Bthe%2Bpracticing%2Bneurologist&sour ce=bl&ots=dsqfzjmzj1&sig=kxxjgucz2stnltjo- 2Kroa2ifuQ&hl=sv&sa=X&ved=0ahUKEwiAkK_7sebTAhUOS5oKHSx0CysQ6AE ILzAB#v=onepage&q=oger%2B2007%2Bmultiple%2Bsclerosis%2Bfor%2Bthe%2 Bpracticing%2Bneurologist&f=false 11/ Rang, H., Henderson, G., Flower, R., Ritter, J. (2015). Rang & Dale s Pharmacology (8 th ed). Churchill Livingstone. Edinburgh. Schraufstatter, I. U., Khaldoyanidi, S. K. & DiScipio, R. G. (2015). Complement activation in the context of stem cells and tissue repair. World Journal of Stem Cells, 7(8):

52 Soelberg Sørensen, P. (2016). Safety concerns and risk management of multiple sclerosis therapies. Acta Neurologica Scandinavia, doi: /ane Stachowiak J. The Types of Multiple Sclerosis. How Your MS Type Affects Treatment kl Straus Farber, R., Harel, A., & Lublin, F. (2016). Novel Agents for Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. The Annual Review of Medicine, 67: Svenska MS-sällskapet (2016). Användande av MR för diagnos och uppföljning av MS. 21/ Tlv.se a.pdf Trinschek, B., Luessi, F., Gross, C. C., Wiendl, H., & Jonuleit, H. (2015). Interferon-Beta Therapy of Multiple Sclerosis Patients Improves the Responsiveness of T Cells for Immune Suppression by Regulatory T Cells. International Journal of Molecular Sciences, 16(7): Zambrano-Zaragoza, J. F., Romo-Martínez, E. J., Durán-Avelar Mde, J., García- Magallanes, N., & Vibanco-Pérez, N. (2014). Th17 Cells in Autoimmune and Infectious Diseases. International Journal of Inflammation, doi: /2014/

53 Kalmar Tel Lnu.se 53