FRÅN ACTELION PHARMACEUTICALS SVERIGE AB JUNI BREATHE 5 betydelsen för. av patienter med

Transkript

1 SCIENCE n e ws 4 FRÅN ACTELION PHARMACEUTICALS SVERIGE AB JUNI 2006 Pulmonell arteriell hypertension (PAH) och lysosomala sjukdomar. Actelion Pharmaceuticals är ett forskningsintensivt företag, grundat Huvudkontoret ligger i Schweiz. Idag finns Actelion över hela världen med egen representation i 17 länder. Actelion tillhandahåller i nuläget två läkemedel: Tracleer (bosentan) 1 för behandling av PAH och Zavesca (miglustat) 1, den första orala terapin för Gauchers sjukdom typ 1. Ambitionen med Sience News är att informera om forskningen kring dessa sjukdomar och vi tar tacksamt emot synpunkter på innehållet. 1 FASS delegater vid 5:e symposiet om Endotelinreceptorblockad och pulmonell hypertension i Barcelona Den februari 2006 hölls det 5:e vetenskapliga symposiet om endotelinreceptorblockad och pulmonell hypertension i Barcelona. Mötet samlade denna gång över 800 delegater från hela världen. Sid 5 Actelion Pharmaceuticals Sverige AB BREATHE 5 betydelsen för patienter med Eisenmengers Syndrom BREATHE 5 är den första dubbelblinda och randomiserade studie som gjorts på patienter med Eisenmengers syndrom. Sid 6 PAH-veckan utbildning av patienter och anhöriga PAH-veckan är ett bra instrument för att utbilda patienter och deras anhöriga, säger Gerhard Vikström, docent och överläkare på kardiologkliniken i Uppsala. Sid 8 Internationellt symposium om Gauchers sjukdom I Budapest hölls den mars ett internationellt vetenskapligt symposium om behandlingen av patienter med lysosomala inlagringssjukdomar. Sid 10

2 Det 5:e vetenskapliga mötet om Endotelinreceptorblockad och pulmonell hypertension i Barcelona - större intresse än någonsin! Den februari 2006 hölls det 5:e vetenskapliga symposiet om endotelinreceptorblockad och pulmonell hypertension i Barcelona. Mötet samlade denna gång över 800 delegater från hela världen, främst inom specialiteterna kardiologi, lungmedicin och reumatologi. Det här symposiet har verkligen växt i takt med den ökande kunskapen inom pulmonell arteriell hypertension sa Professor Lewis Rubin i sitt inledningsanförande. Vid första mötet, för fyra år sedan, var vi en liten grupp intresserade och nu i år samlar vi över 800 åhörare. Det säger en del om hur det här sjukdomsområdet utvecklats de senaste åren. Det var ett stort antal framstående föreläsare (totalt över 40) som under mötet presenterade de senaste rönen inom detta snabbt växande forskningsfält. Undertiteln på mötet var The Application of Innovation: Dual Endothelin Receptor Antagonism (ERA) och föreläsningarna sammanfattade såväl epidemiologi som patofysiologi, diagnostik och behandling av pulmonell arteriell hypertension (PAH) med ett särskilt fokus på endotelins betydelse för sjukdomsutvecklingen. 2

3 Bland de intressanta nyheter som presenterades under mötet kommer detta nummer av Science News att fokusera på 4 olika områden: Epidemiologi där det stod klart att PAH, även om det är en ovanlig sjukdom, kanske inte är så ovanlig som vi tidigare trott. PAH vid kongenital hjärtsjukdom en ny studie, BREATHE-5, visar att endotelinreceptorblockad förbättrar symtomen (arbetskapaciteten) och minskar den pulmonära vaskulära resistensen hos patienter med Eisenmengers syndrom. Docent Peter Eriksson hjälper oss att tolka resultaten. Sklerodermi endotelin framstår allt tydligare som en av de viktigaste faktorerna i utvecklingen av PAH hos sklerodermipatienter. Professor Carol Black sammanfattade vad vi idag vet om effekterna av endotelinreceptorblockad vid detta tillstånd. Professor Loic Guillevin följde upp genom att diskutera det praktiska omhändertagandet av dessa patienter. Kombinationsbehandling vid PAH Kombinationsbehandling är inte längre framtiden inom PAH-behandling den är här för att stanna, sammanfattade Professor Marius Hoeper sitt anförande. Med fler behandlingsalternativ ökar möjligheterna för ett optimalt omhändertagande av PAH-patienten, men kombinationsbehandling ställer också krav på ny dokumentation. Därför har Actelion startat det s k COMPASS-programmet med syfte att dokumentera effekten av att addera sildenafil till bosentanbehandling och studera effekter på morbiditet och mortalitet. Pulmonell hypertension - kanske vanligare än vad vi tidigare anat Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är ansedd som en ovanlig, men mycket allvarlig sjukdom. Utan adekvat behandling är sjukdomsförloppet snabbt - hälften av patienterna avlider av sjukdomen inom 3 år efter diagnos. Därmed är sjukdomen att jämföra med de allvarligaste formerna av cancer avseende förväntad överlevnad. PAH drabbar flera kvinnor än män och debuterar ofta i unga år eller i vad som brukar kallas mitt i livet - och trots den dystra prognosen är felaktig eller fördröjd diagnos mycket vanligt. I medeltal dröjer det 2 år från första kontakt hos läkare innan en PAH-patient får rätt diagnos. Anledningen till den sena diagnosen beror sannolikt på tre saker: 1) Symtomen vid PAH är diffusa. De första symtomen vid PAH är andfåddhet och trötthet vid ansträngningar. Dessa symtom är vanliga och ses i många sammanhang 2) Oklart vem som har huvudansvar för PAH-patienten. PAH är inte bara en hjärtsjukdom och inte heller bara en lungsjukdom. PAH är en sjukdom som påverkar såväl hjärta som lungor. Dessutom är det många patienter som först upptäcks av en reumatolog, eftersom PAH är en vanlig konsekvens av sklerodermi. Följaktligen kan ansvarsfrågan för dessa patienter vara något oklar, vilket försvårar såväl diagnos som omhändertagande. 3) PAH är ovanligt. PAH är en ganska ovanlig sjukdom och därmed är sjukdomen också relativt okänd. Det är endast under de senaste åren som vi haft kunskaper och farmakologiska möjligheter att behandla PAH och det är framförallt under de senaste fem åren som behandlingen blivit praktisk och bekväm för patienterna i och med att behandlingen kan ges som tabletter. Underdiagnosticerad? PAH är som beskrivits en ovanlig sjukdom, men riktigt hur ovanlig är svårt att säga med bestämdhet. Under det 5:e vetenskapliga mötet om endotelinreceptorblockad och pulmonell hypertension i Barcelona gav Professor Andrew J. Peacock en ny bild av hur prevalensen för PAH ser ut. Professor Peacock jämförde resultatet från några stora epidemiologiska studier med data från de nationella och internationella register som finns inom detta område. Prevalensen (förekomsten) av PAH i befolkningen har traditionellt sett ansetts vara ganska låg. Prevalensen av idiopatisk PAH (tidigare kallad primär pulmonell hypertension) har länge ansetts vara omkring 1-2 fall per miljon invånare. Professor Peacocks analys av registerdata från Skottland antyder dock att prevalensen av idiopatisk PAH kan vara betydligt högre, upp mot 35 per miljon. Om man sedan adderar antalet fall av associerad PAH orsakad av sklerodermi, kongentital hjärtsjukdom, HIV eller portal hypertension blir antalet fall ungefär lika många till, det vill säga upp mot totalt 70 fall av PAH per miljon invånare. Liknande analyser av franska registerdata och resultatet av studier som t ex UNCOVER antyder något lägre siffror omkring fall per miljon. Å andra sidan visade en stor studie som EuroHeart att preva- 3

4 lensen av PAH hos patienter med kongenital hjärtsjukdom (prevalens ca 8 per 1000 individer) var osannolikt hög närmare 30% av dessa patienter utvecklade PAH. Oavsett hur vi tolkar dessa epidemiologiska data, kan vi konstatera att den sannolika prevalensen av PAH ligger på minst 15 och kanske upp till 70 fall per miljon innevånare. Detta gör att sjukdomen fortfarande har status som en så kallad Orphan disease, men att den är betydligt vanligare än vad vi tidigare trott, avslutade Professor Peacock. 4 PAH vid sklerodermi Patienter med sklerodermi har en mycket hög risk att utveckla PAH. Därför är det också ofta reumatologer som identifierar och behandlar PAH-patienter. De senaste årens forskning inom området och resultatet från flera stora studier har lärt oss mer om denna allvarliga sjukdom och om hur patienterna bäst ska omhändertas. Under symposiet i Barcelona presenterade Professor Carol Black, London och Professor Loic Guillevin, Paris, de senaste nyheterna inom området: Det finns flera orsaker till att sklerodermipatienten utvecklar PAH. En ledande orsak till såväl PAH som en del andra besvär hos sklerodermipatienterna tycks vara förhöjda endotelinnivåer i vävnaderna. Som stöd för detta påstående refererade Professor Carol Black till en subgruppsanalys från den pivotala BREAT- HE-1-studien. Denna subgruppsanalys fokuserade på de patienter i studien som hade PAH på grund av sklerodermi och som behandlades med endotelinreceptorblockeraren bosentan. Visserligen var den positiva effekten vid sklerodermiassocierad PAH inte lika uttalad som den som sågs hos patienter med idiopatisk PAH, men jämfört med obehandlade patienter var resultatet mycket bättre. Såväl 6 minuters gångsträcka (6MWD) som tid till klinisk försämring förbättrades när patienter med sklerodermiassocierad PAH behandlades med bosentan. Modern behandling förbättrar symtom och överlevnad Professor Black presenterade också resultatet från en 6-årig, observationsstudie som genomförts på hennes egen institution. Studien jämförde en aktuell grupp patienter som fått bosentanbehandling med historiska kontrollpatienter (från register och BREATHE-1). Jämförelsen visade att bosentan på ett väsentligt sätt förbättrar såväl överlevnad som funktionsklass enligt WHO. I kontrollgruppen var överlevnaden bland patienterna 68% efter ett år och endast 47% efter två år. I bosentangruppen var motsvarande siffror för överlevnad 81% respektive 71% (p=0.016). Samtidigt visade studien att de obehandlade patienternas pulmonella vaskulära resistens ökade under en mätperiod av 9 månader, medan den var oförändrad hos bosentanbehandlade patienter (p<0.006). Flera andra oberoende studier har visat att bosentan förbättrar såväl arbetskapacitet som funktionsklass och livskvalitet hos patienter med sklerodermiassocierad PAH. Dessutom vet vi efter analyser av det rigorösa Actelion-TRAXprogrammet, vilket omfattat 80% av alla bosentanbehandlade patienter, att bosentan är säkert att använda, avslutade Professor Black. Screening av sklerodermipatienter är att rekommendera Professor Loic Guillevin ställde sedan frågan om alla patienter med sklerodermi bör genomgå screening för PAH. PAH hos sklerodermiker är en mycket allvarlig komplikation. Utan behandling leder PAH på mycket kort tid till ett försämrat hälsotillstånd hos patienten. Sjukdomen är så allvarlig att även mycket små förbättringar i patientens hälsoläge måste ses som stora framgångar. Dessutom kommer väldigt många av våra sklerodermipatienter att utveckla PAH om vi bara följer upp dem länge nog menade Professor Guillevin. Eftersom prognosen för en sklerodermipatient med PAH är dålig är det av yttersta vikt att dessa patienter upptäcks tidigt i sin sjukdomsprogression så att behandling kan sättas in så tidigt som möjligt. PAH är som bekant en sjukdom med diffusa och svårupptäckta symtom och det är sällan patienter upptäcks tidigare än i funktionsklass 3, då sjukdomen redan satt djupa spår i patientens hälsa och blodkärl. För att tidigt identifiera PAH rekommenderar därför Professor Guillevin regelbunden screening av alla sklerodermipatienter. Regelbundet återkommande ekokardiografiundersökning samt njurfunktionstest och blodtrycksmätningar bör ingå i vårdprogrammet av sklerodermipatienter. Men ekokardiografi är inte den rätta metoden att säkerställa diagnosen avslutade Professor Guillevin. För att ställa en riktig diagnos på patienter där PAH misstänks, krävs en högersidig hjärtkateterisering.

5 Resultatet från BREATHE-5 - Förbättrade symtom för patienter med Eisenmengers symtom Pulmonell hypertension är en relativt vanligt förekommande komplikation till kongenital hjärtsjukdom (CHD) med vänster till höger shunt. Det finns flera likheter mellan denna form av pulmonell hypertension och den idopatiska formen av PAH (IPAH). Därför hänföres pulmonell hypertension vid kongenital hjärtsjukdom med vänster till högershunt till associerad PAH (APAH) i den nyligen reviderade klassificeringen av pulmonell hypertension (Venedig 2003). Ett stort antal aktuella studier har visat att PAH-CHD uppkommer som en konsekvens av att cirkulationsomställningen vid systemisk-pulmonell shunting leder till en bestående endoteldysfunktion. Djurstudier har visat att endotelin-signaleringen ökar kraftigt när blodflödet i lungkretsloppet ökar. Därför var det naturligt att testa hypotesen att blockad av endotelinreceptorerna med bosentan skulle minska den pulmonella resistensen hos CHD-patienter, vilket också bekräftats av flera öppna studier. Nyligen presenterades resultatet av BREATHE-5, den första randomiserade, dubbel-blinda studien någonsin på patienter med Eisenmengers syndrom. Studiens första primära end-point var att visa att bosentan inte negativt påverkade perifer syremättnad hos dessa patienter. Eftersom denna parameter inte påverkades negativt av behandling under 16 veckor gick man vidare med att analysera resultatet av den andra primära endpointen, pulmonell vaskulär resistens (PVR). Detta visade att bosentan signifikant sänker PVR efter 16 veckors behandling och att den signifikant ökar patienternas ansträngningsförmåga, mätt som 6 minuters gångsträcka. Dessutom har bosentan samma säkerhetsprofil vid behandling av Eisenmengers syndrom som vid behandling av Pulmonell Arteriell Hypertension (efter 16 veckors behandling). Resultatet från BREATHE-5 är betydelsefullt. Patienter med Eisenmengers syndrom har ofta en dålig livskvalité och dör en allt för tidig död, oftast på grund av högerkammarsvikt. Under lång tid har vi inte haft någon möjlighet att hjälpa dessa patienter. Nu finns det något vi kan göra sade Professor Maurice Beghetti, Genéve under den Break-out session som fokuserade på PAH vid CHD. Han avslutade med att ställa frågan: Ska vi framledes behandla Eisenmengerpatienterna mera aggressivt under den tidigare fasen av sjukdomen, då mindre förändringar har större betydelse för sjukdomsutvecklingen? Kombinationsbehandling vid PAH framtiden är redan här PAH är en komplex sjukdom med en multifaktoriell patofysiologi. Flera olika fysiologiska mekanismer är involverade i sjukdomens utveckling. PAH uppstår bland annat på grund av en felaktig balans mellan vasokonstriktorer som endotelin och vasodilatorer som kväveoxid. Men även tillväxtfaktorer, mitogena faktorer och anti- respektive protrombotiska faktorer är involverade i sjukdomens patofysiologi. En multifaktoriell patofysiologi ställer också krav på ett multifaktoriellt behandlingssätt. Med ökade kunskaper om sjukdomen och effektiva farmakologiska hjälpmedel kan vi idag angripa sjukdomen från flera håll och på så sätt sannolikt också förbättra patienternas prognos. Men, även om kombinationsbehandling inom PAH är tilltalande ur en teoretisk synvinkel, krävs att de fördelar som denna behandling ger avseende död och sjuklighet också dokumenteras. Därför har Actelion nyligen startat upp ett stort kliniskt prövningsprogram som kallas COMPASS. COMPASS kan ge svaren COMPASS-programmet består av två studier. Den första, COMPASS 1, är en mindre studie som främst är inriktad på de hemodynamiska effekterna av att addera sildenafil till bosentan hos patienter med PAH. Studien kommer att inkludera 44 patienter och beräknas vara färdig i slutet av detta år. Den andra studien, COMPASS 2, är en stor mortalitets- och morbiditetsstudie som omfattar 600 patienter. Det kommer att bli den första event-drivna studien på PAH-patienter någonsin och studien jämför kombinationsbehandling med sildenafil och bosentan med sildenafil i monoterapi. Studien startar under våren 2006 och resultatet beräknas klart under COMPASS-programmet kommer att öka kunskapen kring hur vi bäst behandlar PAH-patienter genom att kombinera de idag befintliga behandlingsalternativen, sammanfattar en av studiens huvudprövare, Professor Valerie McLaughlin. 5

6 BREATHE 5 vilken betydelse kan resultaten ha för den enskilda patienten med Eisenmengers Syndrom? BREATHE 5 är den första dubbelblinda och randomiserade studie som gjorts på patienter med Eisenmengers syndrom. Men den är förhoppningsvis inte den enda som kommer att genomföras, säger Peter Eriksson, överläkare och medicinskt ansvarig för vuxna med medfödda hjärtfel i Göteborg. Han är också ansvarig för Göteborgs-delen av GUCHregistret (se faktaruta). BREATHE 5 är en viktig studie, men det är ju med den som med många andra studier, att den väcker många frågor. Vilka frågor väcker den? Framför allt vilka långtidseffekterna kan bli, och vilka patienter som ska ges den aktuella behandlingen. Ska vi välja ut dem som inte har förutsättningar för shunt längre, och behandla en reaktiv pulmonell hypertension som är kvarstående? Men om man sänker den pulmonella vaskulära resistensen har man ingen möjlighet att shunta mer. Om vi ska gå in och behandla mer konsekvent med Tracleer så måste vi se flera studier, säger Peter Eriksson. En längre studie på ett år och framför allt långtidsuppföljning är önskvärd. Dessutom måste vi nog skilja ut vilken typ av Eisenmenger-fysiologi det är vi ska försöka behandla. Om det är öppen eller stängd shunt. Är shunten öppen och vi minskar den pulmonella vaskulära resistensen kommer vi att öka flödet konstigare än så är det inte. Och det var ju mot det ökade flödet som den ökade resistensen var tänkt som skydd för att bevara ett optimalt gasutbyte i lungorna. Vad händer då på lång sikt om man manipulerar detta? Det vet vi inte idag. Eisenmenger-patienter med öppen shunt där skulle nog inte jag våga mig på att långtidsbehandla med Tracleer enbart mot bakgrund av BREATHE 5, säger Peter Eriksson. Däremot skulle jag nog känna mig mer manad att behandla patienter som har Eisenmengers fysiologi på grund av att de blivit slutna för sent, de har inte shunten öppen längre, det är fait accompli. Små förändringar kan göra stora skillnader för livskvaliteten BREATHE 5 antydde en förbättring av gångsträckan. Vidare förbättrades NYHA Fakta Eisenmengers syndrom Eisenmengers syndrom är beteckningen på ett shuntvitium med pulmonell hypertension och shunt på grund av irreversibel resistensökning i lungcirkulationen. Begreppet Eisenmenger-fysiologi är reserverat för VSD (kammarseptumdefekt) kombinerad med hypertensiv lungkärlssjukdom, och refererar till det fall som Victor Eisenmenger beskrev Eisenmengers syndrom är en progressiv sjukdom där den typiska medellivslängden är år, men enstaka patienter kan bli år. Hos ca 20 procent förekommer angina pectoris. De vanligaste dödsorsakerna är högersidig hjärtsvikt, plötslig död (hemomptys eller arytmogen), cerebral abscess, graviditet, kardiell eller ickekardiell kirurgi. Mb Down och transposition ökar risken för Eisenmenger-fysiologi, troligen på grund av att hypoxi tidigt adderas till övercirkulationen i lungorna. Den hypertensiva lungkärlssjukdomens orsaker är inte helt klarlagda, men ökat lungblodflöde och förhöjda lungkärlstryck (som vid vänster-höger shunt), hypoxiskt betingad vasokonstriktion samt tromboemboliska fenomen har betydelse. Endotelin, en potent vasokonstriktor, kan vara en mediator, då dess blodkoncentration visats vara relaterad till lungblodflödet. Hittills har man ansett att lungkärlsresistensen är mer eller mindre fix, medan systemkärlsresistensen kan variera. Med resultaten från BREATHE-5 studien visas dock att man med Tracleer behandling kan påverka lungkärlsförändringen också i denna patientgrupp. Man har också ansett att vasodilaterande åtgärder tenderar att öka shuntningen mellan höger-vänster och därmed förvärra hypoxin. 6

7 funktionsklassen för ca en tredjedel av patienterna som fick Tacleer från klass III till klass II redan efter 16 veckor. Vilken betydelse kan en sådan förbättring ha för dina patienter i vardagen? Om dessa resultat upprepas i en större studie kommer det självfallet att ha stor betydelse för patienternas livskvalitet. Det innebär en jättestor skillnad att gå från funktionsklass III till II. Från att ha blivit andfådd när du dammsuger kan du helt plötsligt vara ute och gå och bara bli andfådd när du går i en uppförsbacke! Det är en skillnad som skulle vara oerhört värdefull för de här patienterna. Eisenmenger-patienter har ju en helt annan prognos, om man jämför med patienter med PAH, den primära. Patienter med Eisenmenger har en 50- procentig chans att uppleva årsdagen. Här i Göteborg har vi Eisenmenger-patienter mellan 19 och 60 år. För dessa patienter kan små förändringar göra stor skillnad för deras livskvalitet. Så visst har BREATHE 5-studien och möjligheterna till behandling med endotelinreceptorblockare varit positiva för den här patientgruppen. Försiktigt positiv till resultaten och hoppas på långtidsstudier BREATHE 5 är väl främst en säkerhetsstudie, säger Peter Eriksson. Är det farligt att behandla de här patienterna? Och svaret är: Nej det är inte farligt, det verkar till och med vara bra, i det korta perspektivet. Vad man varit orolig för när det gäller patienter med Eisenmengers syndrom är att kärlvidgande behandling skulle kunna öka cyanosgraden, men BREATHE 5- studien visade att syrgasmättnaden inte blev sämre av behandlingen. Vad detta betyder för prognos och överlevnad hos denna patientgrupp vet vi inte dag, det krävs fler studier. De kliniska implikationerna av studien är att man med Tracleer sannolikt kan ha effekt på funktionsklass hos vissa patienter med Eisenmenger. Men det är inte riktigt klart vilka. Jag tycker det är viktigt att ta reda på att förbättringen av funktionsklass inte är övergående, och framför allt att den inte är förenad med en ökad mortalitet på sikt. Det är nyckelfrågorna. Studien är ett viktigt steg på vägen och den ger en öppning. Det är mycket bra att det har gjorts en sådan studie, och att det är väldigt positivt att det finns en reaktivitet som Tracleer verkar påverka. Och att det förhoppningsvis öppnar upp intresset för långtidsstudier. Även om vi inte får långtidsstudier hoppas jag att man följer de här patienterna som står på aktiv behandling på ett strukturerat sätt, och ser hur det ser ut efter ett år och efter två år. Det är det näst bästa vi kan åstadkomma. Fakta: BREATHE-5 Den första randomiserade, dubbelblinda studien på patienter med Eisenmengers syndrom Studien visar att: - Behandling med Tracleer inte negativt påverkar perifer syremättnad hos patienter med Eisenmengers syndrom - Tracleer signifikant sänker den pulmonella vaskulära resistensen (PVR) efter 16 veckor behandling - Tracleer signifikant ökar patienternas ansträngningsförmåga, mätt som 6 minuters gångsträcka, efter 16 veckors behandling - Tracleer har samma säkerhetsprofil vid behandling av Eisenmengers syndrom som vid behandling av Pulmonell Arteriell Hypertension (PAH) efter 16 veckor behandling Fakta: GUCH-registret I början av 1990-talet lades grunden till det svenska registret över vuxna med kongenitalt hjärtfel. Lund var tillsammans med Stockholm och Göteborg med från starten. Registerhållare och den som arbetat med registret sedan starten är Ulf Thilén. Sedan 1998 ingår alla GUCH-centra i Sverige; sju stycken som är lokaliserade till universitetssjukhusen i Umeå, Uppsala, Stockholm, Örebro, Linköping, Göteborg och Lund. Man utbyter resultat och erfarenheter av kliniskt arbete, behandlingsmetoder, ny teknik mm. Registret är longitudinellt, man registrerar allt som händer på vägen från det att patienten kommer in i registret till dess att han/hon dör. GUCH-registret har hjälpt till att identifiera och rätta till brister i organisationen och omhändertagandet av patienter. Av de patienter med GUCH som finns med i registret har omkring 100 diagnosen pulmonell hypertension, d v s 2.5%. Av de 100 är det ungefär 3/4 som har Eisenmengers syndrom medan övriga har annan bakgrund till sitt förhöjda lungkärlstryck. 7

8 vill informera sig själv är en annan sak. Det är väldigt få patienter som frågar oss När ska jag dö?. Visst förlorar vi patienter med PAH, men helhetsintrycket är att det går bättre för de unga patienterna idag. För några har det gått betydligt bättre än vad vi förväntat oss och vågat hoppas på. Vad är det hos dessa patienter som gör att de klarar sig bättre? Inte att de är helt reversibla, men att de svarar bättre på behandlingen. Det är kanske så enkelt att de är unga, att deras kroppar är lite starkare, att de har lite reserver. Vad är det i övrigt som gör att en del patienter får så pass bra respons på behandlingen och kan leva längre med bättre kvalitet? Det är något i genetiken som vi inte vet idag, och det finns säkert läkande processer i kroppen som man kan hjälpa på traven. PAH-veckan ett bra instrument för att utbilda patienter och deras anhöriga PAH-veckan är ett bra instrument för att utbilda patienter och deras anhöriga, säger Gerhard Vikström, docent och överläkare på kardiologkliniken i Uppsala. Kunskapsspridning till allmänheten är alltid bra. Dyspné kan vara olika saker, astma, hjärtsvikt, kroniska proppar i lungorna, dålig kondition, hjärtinfarkt och det kan vara PAH. Men det är knappt våra doktorer kan hålla reda på det hur ska då patienterna kunna det! Jag tycker man ska strukturera informationen på följande sätt; Om du har en abnorm andfåddhet så kan det vara en botbar sjukdom. De här möjligheterna har vi idag, så sök läkare! Är en tidig diagnos av PAH positiv för prognosen? Ja, oftast. Om man fångar upp patienterna tidigt så kan man sannolikt påverka hjärtats och kärlens ombyggnad på ett helt annat sätt. Idag har vi problemet med att allmänhet och patienter går ut på nätet och skaffar sig information av ibland tvivelaktigt slag. Sedan kommer de till sin doktor med orealistiska krav på behandlingsalternativ. Hur möter ni det? Stockholmarna är besvärliga i resten av landet är det inte så farligt! Skämt åsido jag uppskattar pålästa patienter. Men jag uppskattar inte patienter som hela tiden ifrågasätter diagnos och behandling. Hur upplever du att patienterna och deras anhöriga tar emot beskedet att de drabbats av PAH? Blir de chockade, ledsna, upplever de diagnosen som en dödsdom?. Det är naturligtvis inte roligt att få en diagnos av det här slaget. Men min mycket bestämda åsikt är att vi inte ska stigmatisera den här sjukdomen. När vi först började behandla hjärtsviktspatienter med PAH dog i princip alla. Idag har vi ett antal patienter som lever ett riktigt bra liv. Vår uppgift är att lindra och bota, och i lindrandet måste ingå att ge patienterna hopp, säger Gerhard Vikström. Mina unga patienter är ofta pålästa och medvetna. Det är en balansgång, vi talar om vad vi vet, om sedan patienten Spännande forskningsprojekt Forskningen går relativt långsamt framåt, men våra kunskaper ökar sakta men säkert, säger Gerhard Vikström. Det som vi håller på med i Uppsala just nu är ett brett forskningsprojekt utifrån pulmonell hypertension, som vi lär oss väldigt mycket av. Vi har en doktorand som är otroligt inläst och kunnig, och som tittar på alla aspekter av sjukdomen. Vi ska studera olika beteenden i kärlbädden. Vad vi har lärt oss är att inflammatoriska processer har en ganska stor betydelse i det här samspelet mellan kärlen och hjärtat. Vi tror också att det möjligen kan finnas ett hormonellt samband. Vi vet ju att det är en överrepresentation av kvinnor vid vissa av de här sjukdomarna, och att de ibland också debuterar i samband med graviditet. Så man undrar om det kan finnas hormonella faktorer som kan spela roll. Sedan förefaller det som om det finns en del peptidhormoner som relaxerar och drar åt kärlen, som kan ha större betydelse än vi har förstått tidigare. Det som nämnts här kommer möjligen att kunna påverkas med läkemedel, tror Gerhard Vikström. Vi håller på med farmakologiska tester på den här patientgruppen i vårt forskningsprojekt. Inom ett år kommer vi att kunna vaska ur lite kunskaper från 8

9 dessa tester. Det förefaller röra på sig på läkemedelssidan, vilket är väldigt spännande. Det kommer lite nya varianter på läkemedel, och man kan t ex se att alla fosfodiesterashämmare förefaller vara lämpliga som behandling vid pulmonell hypertension. PAH-centrum i Uppsala Hur fungerar utredning, diagnostik och behandling av den här patientgruppen i Uppsala? I dag har vi en patient i veckan med den här problematiken. En femtedel av de vårddagar som förekommer på sviktavdelningen går till patienter med pulmonell hypertension. Det har blivit mycket mer business kring de här sjukdomstillstånden under de senaste åren. Det är stor skillnad mot tidigare. Vi har bildat ett PAH-centrum, på lite informell basis. Med en reumatolog, en kardiolog, medicinare och lungmedicinare. Där har vi kommit en bit på väg. Vilka erfarenheter från detta arbete vill du dela med dig av till dina kolleger ute i landet? Att det är roligt, stimulerande och fruktbart med ett tvärspecialiserat arbete. Det bidrar oerhört mycket till kvaliteten på vården, både diagnostik och behandling. Vilken förändring skulle du vilja se när det gäller såväl utredning som omhändertagandet av patienterna när man väl vet att de har PAH? Det som vi gör nu är att vi försöker strukturera omhändertagandet och uppföljningen bättre. Vi ska veta vilka läkemedel patienterna står på, graden av sjukdom och att de verkligen kommer in för bedömning när de ska. Ett mål är också att vi får bättre noninvasiva möjligheter att följa patienterna, så att vi slipper kateterisera dem ideligen. Det är många patienter som tycker att det är obehagligt. Det gäller att få med sig klinfys, de som gör eko, på ett annat sätt än hittills. Generellt sett är det mera fokus på höger sida än det varit tidigare. Idag är vi mer medvetna om att vi ska observera högersidan när vi gör bedömningar av hjärtat på eko, jämfört med för bara några år sedan. Det är klart bättre. Det behövs ännu mer systematik, men det är på gång successivt. I samband med PAH-veckan presenterades åtgärder som stöd för patienter och deras anhöriga. Den nyöppnande webbplatsen innehåller patientinformation med interaktiva frågor samt kontaktmöjligheter till såväl patientföreningar som sjukhus. En ny patientbroschyr som bland annat innehåller information om utredning och behandling vid PAH presenterades. Samarbeten har också inletts med Reumatikerförbundet och Hjärtlungsjukas förening för att sprida kännedomen om PAH. Broschyren kan beställas kostnadsfritt från Actelion, telefon eller via Man kan nog säga att Uppsala ligger i frontzonen på kardiologsidan. Vad kan förbättras när det gäller kunskapsspridningen och på vilket sätt kan PAH-akademin användas för kunskapsspridning? Genom tålmodigt arbete. Jag är förhoppningsfull, det finns ett väldigt intresse för denna utbildning. Nätverk mellan olika specialiteter är positivt Nätverkande mellan olika specialiteter är bra, både lokalt, nationellt och internationellt, säger Gerhard Vikström. Hur är det med kunskapsutbytet med andra länder när det gäller PAH? Det är rätt bra. Jag har haft kontakter med Schweiz, och via studier med polska och tyska kolleger. Där finns det möjligheter. De har större patientgrupper. I Tyskland finns ett center där de enbart arbetar med patienter med de här problemen. Vi har inte lika stora centra som de har nere på kontinenten. Vi har färre patienter, som är spridda över landet till åtminstone tre-fyra olika ställen. Det gör förstås att vi har lite glesare inflöde. Hur fungerar kunskapsspridningen om PAH idag till svenska läkare idag? Jag tycker att vi fått igång utbildningen och medvetenheten hos de yngre läkarna på ett bra sätt. Vi hade nyligen ett stort seminarium om vänsterkammarsvikt, och där talade vi mycket om problem med högersidan, om pulmonell hypertension och hur man bl a ska titta på belastningstecken. Jag tycker att det sker en väldig uppstramning just nu. Och denna uppstramning sker intressant nog inom flera fält, som berör varandra. Man kan inte isolera PAH, det finns flera hjärtsjukdomar som kan orsaka pulmonell hypertension. Oavsett hur långt vi når i förståelsen av den här sjukdomen så kommer vi att lära oss mer om kärlen och kärlens sätt att reagera i lungorna, och det kommer att underlätta inte bara för för PAH-patienter utan också andra patientkategorier med sjukdomar som har den här problematiken: Vanliga hjärtsviktspatienter, kroniska lungembolier, patienter med lungsjukdomar och med reumatiska sjukdomar. I Sverige är vi bra på att arbeta över gränserna och strunta i prestigen, det tror jag kan underlätta! 9

10 F O K U S P Å L Y S O S O M A L A S J U K D O M A R Operahuset i Budapest. Ritat av Miklós Ybl och stod färdigt Det anses vara ett av världens vackraste operahus. Internationellt symposium i Budapest om Gauchers sjukdom och behandling. I Budapest hölls mars ett internationellt vetenskapligt symposium om behandlingen av patienter med lysosomala inlagringssjukdomar. Rubriken var Management of Patients with Lysosomal Storage Disorders: Progressing beyond Current Paradigms. Symposiet samlade över 200 deltagare från 25 länder med representation från hela Europa samt Australien, Brasilien, Israel, Kanada och USA. Deltagarna hälsades välkomna av professor László Maródi från Ungern. Han beskrev hur behandlingen av Gauchers sjukdom hade utvecklats i hemlandet efter det att de två första patienterna påbörjat ERT Idag finns 34 registrerade fall, varav 24 patienter står på behandling med ERT. Studier med miglustat Maintenancestudien Professor Timothy M. Cox från Cambridge i England beskrev i sitt anförande att utvecklingen i det kliniska arbetet i framtiden alltmer kommer att fokuseras på stabilitet och senkomplikationer. Hittills har strategin varit att optimera den befintliga enzymsubstitutionsbehandlingen. Men tillgången till substratreducerande behandling med miglustat har öppnat nya möjligheter att behandla patienter med en mild till måttlig form av Gauchers sjukdom. Studier har visat att många Gaucherpatienter som nått stabilitet har kunnat byta från ERT till SRT och varit fortsatt stabila. Kriterier för stabilitet innefattar: avsaknad av volymförändringar av inre organ, inga nytillkomna skelettförändringar, konstant Hb och TPK. Maintenancestudien, en nystartad studie där 50 vuxna Gaucher typ 1 patienter ingår, avser att utvärdera miglustat som underhållsbehandling. Patienterna som en gång stabiliserats med ERT ska fortsätta med miglustat i monoterapi. Studien är en internationell (8 länder) icke jämförande, öppen multicenter studie med syfte att visa de kliniska aspekterna av stabilitet och utveckla stabilitetsbehandlingen. Första patienten inkluderades i februari i år och patienterna kommer att följas i två år. Underhållbehandling med miglustat Dr. Bruno Bembi från Trieste, Italien har ett intresse för forskning inriktad på behandlingsstrategier för lysosomala sjukdomar. Han sammanfattade ett flertal aktuella studier. En av dessa, den hittills största studie som genomförts med miglustat vid Gauchers sjukdom typ I, omfattade 56 patienter som tidigare varit obehandlade eller slutat med ERT minst 10

11 F O K U S P Å L Y S O S O M A L A S J U K D O M A R tre månader innan studien startade. Samtliga patienter behandlades med miglustat 100 mg tre gånger dagligen i monoterapi i 36 månader. Resultaten visade signifikanta förbättringar avseende lever- och mjältstorlek, trombocytantal, hemoglobinnivåer och P-Chitotriosidasnivåer. ZAGAL studien Dr. Pilar Giraldo, klinikchef för hematologiska kliniken i Zaragoza, Spanien, redogjorde för ZAGAL studien. ZAGAL (Zavesca vid Gauchers sjukdom) är en prospektiv öppen studie, utförd vid Gaucher centret i Zaragoza, med två grupper av patienter som bägge behandlats med miglustat i 12 månader. Den ena gruppen bestod av 10 tidigare obehandlade patienter med Gaucher typ I och den andra gruppen av 16 patienter som bytt från ERT till miglustat. Efter 12 månader hade Hb förbättrats hos alla anemiska patienter samt höll sig stabilt hos de icke- anemiska och motsvarande gällde också för trombocytkoncentrationen. Chitotriosidasaktiviteten var fortsatt stabil hos dem som bytt från ERT och förbättrades hos de av patienterna som var tidigare obehandlade. Ingen bensmärta eller benkris rapporterades. Livskvalitet utvärderades och visade en klar förbättring. Hos obehandlade patienter sågs en effekt av behandlingen med miglustat redan efter 6 månader, likvärdig med den som ses hos en motsvarande grupp patienter behandlade med ERT. Den stabilitet som uppnåtts med ERT kvarstod också efter de 12 månaderna hos de patienter som bytt till miglustat. Gastrointestinala biverkningar, som beror på inhibitionseffekter på disackaridaser (liknande laktosintolerans), kunde förebyggas genom att alla patienter fick kostråd i samband med behandlingsstarten. Endast 3 av 25 patienter fick magproblem samtliga tillfrisknade efter att ha följt rekommendationen med laktosfri och kolhydratfattig kost. Att långsamt trappa upp dosen är en annan viktig rekommendation. Inga kognitiva eller neurologiska problem kunde observeras. Gauchers sjukdom och skelettet Dr. Bruno Bembi från Trieste, Italien talade även om att skelettkomplikationer är den stora utmaningen hos vuxna med Gauchers sjukdom. Skelettförändringar uppträder hos upp till 75 % av patienterna (främst typ 1 och 3). Det finns ingen koppling mellan skelettförändringarna och de hematologiska och organförändringar som ses. Patofysiologin involverar vaskulära förändringar, ökat intraossealt tryck, frisättning av cytokiner och toxisk påverkan på cellerna. Processen börjar före puberteten och leder till utveckling av osteopeni som kan diagnostiseras med en sk DEXA-mätning (dual-energy x-ray absorptiometry). I nästa stadie kan man se osteolys och därefter osteonekros, som är mest invalidiserande. De områden som framför allt drabbas är femurhuvudet, proximala humerus och kotkropparna. Tillståndet är irreversibelt, mycket smärtsamt och resulterar i patologiska frakturer. En sammanställning av ett material på 633 Gaucherpatienter visar att 96% hade röntgenologiskt synliga förändringar, 52% hade Erlenmeyers flaskdeformitet och 15% hade patologiska frakturer. För att tidigt upptäcka benkomplikationer föreslås MR av femur årligen, DEXA efter 6 månader och därefter årligen och röntgen vid behov av kontroll av tidigare manifestation. Sammanfattning Dr. Atul Mehta från London avslutade symposiet i Budapest med att sammanfatta den kunskap man idag har om Gauchers sjukdom och dess behandling. Från att Gauchers sjukdom, när den först beskrevs på 1800-talet, ansågs vara en sjukdom i mjälten kategoriseras den nu som en systemsjukdom. Manifestationerna involverar liksom tidigare hepatosplenomegali, anemi, trombocytopeni och skelettförändringar. Introduktionen av ERT har på ett dramatiskt sätt förbättrat prognosen och livskvaliteten hos behandlade patienter. Men med behandling visar sig också tidigare okända långtidskomplikationer av sjukdomen som t.ex påverkan på centrala nervsystemet och fortsatta benkomplikationer. Man kan också se att enzymbehandling ensamt inte kan motverka alla aspekter av Gauchers sjukdom. Det finns nu studier som visar en suboptimal eller mycket långsam effekt på skelettet som inte riktigt står i relation till de stora förbättringarna i övrigt. Möjligheten till ytterligare behandlingsalternativ som t.ex. miglustat ger nya valmöjligheter för patienter och behandlande läkare. Flera kliniska studier har visat att miglustat är verksamt vid mild till måttlig grad av Gauchers sjukdom typ I och att effekten upprätthålls även vid längre behandlingstider. Dessutom har miglustatbehandling också konstaterats kunna leda till förbättringar av skelettkomplikationer där andelen fettceller i benmärgen uppmätt med QCSI ökat hos två undersökta patienter. Nuvarande behandlingsföreskrifter gällande Gauchers sjukdom bör kontinuerligt uppdateras allteftersom förståelsen av den bakomliggande patologin ökar. I framtiden behöver strategin också omfatta de långtidskomplikationer som sjukdomen ger avslutar Dr. Mehta.

12 F O K U S P Å L Y S O S O M A L A S J U K D O M A R Resultat efter ett års användning av Zavesca (miglustat) på patienter med Niemann Pick-C. NP-C är ett dödligt, degenerativt, genetiskt tillstånd som framför allt drabbar barn och tonåringar, men som kan slå till i alla åldrar. Det är en progressiv sjukdom och de flesta dör inom fem till tio år från diagnos. Neurologisk försämring är den huvudsakliga orsaken till sjukdomen och leder till klumpiga kroppsrörelser, balansproblem, långsamt och sluddrigt tal, svårigheter att svälja, problem med att röra ögonen (framför allt vertikala rörelser) och epileptiska anfall. Symtomen orsakas av inlagring av vissa glykosfingolipider i vissa av kroppens celler inklusive hjärnan. Intellektuell försämring är vanligt. I slutstadiet av sjukdomen är patienten ofta sängliggande, har liten muskelkontroll och är intellektuellt skadad. Detaljer om studien och resultat Två centra är involverade, ett vid universitetet i Columbia, New York (USA) och det andra vid The Royal Manchester Children's Hospital (England). Tjugonio patienter (>12 år) med NP-C randomiserades att få antingen miglustat 200 mg tre gånger dagligen (tjugo patienter) eller standard behandling (nio patienter) under 12 månader. En serie av kliniska, elektrofysiologiska och livskvalitéundersökningar utfördes med jämna intervall. Dosen är dubbelt så hög som den rekommenderad för patienter med Gauchers sjukdom typ 1, för att få tillräcklig mängd miglustat att nå hjärnan. Tjugofem patienter har avslutat de första 12 månaderna av studieperioden och fyra har avbrutit (tre i miglustatgruppen och en i gruppen för standardbehandling). Resultaten från 12 månaders data visar förbättringar av horisontella sackader och förbättrad förmåga att svälja. Analysen visade även en stabilisering av ljudskärpan hos behandlade patienter jämfört med en försämring i den obehandlade gruppen. Marc Patterson, M.D., FRACP, professor och chef för pediatrisk neurologisk division vid universitetet i Columbia, New York (USA) kommenterar resultaten: Vi vet redan att miglustat passerar blod/hjärn barriären och når hjärnan. För första gången har vi haft möjlighet att se potentiellt fördelaktiga effekter hos patienter med NP-C. Jag är även sporrad av att vi kunnat notera viss förbättring av funktionen på neuroner som skadats av sjukdomen. Därför är studien ett steg i rätt riktning för att förstå och förhoppningsvis kunna behandla denna komplexa sjukdom. Baserat på dessa resultat kommer studien som planerat att fortsätta ytterligare 12 månader nu med alla patienter på miglustat. Patienterna kommer att följas på samma sätt som under de första 12 månaderna. Säkerhetsprofilen av miglustat var densamma som setts hos patienter med Gauchers sjukdom typ 1 behandlade med miglustat 100 mg tre gånger dagligen. Gauchers sjukdom och behandling med SRT Ett 40-tal lysosomala inlagringssjukdomar finns idag identifierade, där Gauchers sjukdom är vanligast. Andra kända autosomalt recessivt nedärvda inlagringssjukdomar i denna grupp är Fabry, Krabbe, Pompe, Niemann-Pick typ B och Salla. Stora framsteg har gjorts avseende förståelsen och behandlingen av Gauchers sjukdom. Sjukdomen beskrevs första gången av Philippe C.E. Gaucher Drygt 70 år senare, 1965, framlades teorin om den primära biokemiska mekanismen bakom sjukdomen, där brist på det lysosomala enzymet glykosylceramidas gör att den naturliga nedbrytningen av glykosylceramid störs och denna glykolipid ackumuleras i cellerna. Detta sker framför allt i makrofagerna där inlagring av glykosylceramid ger upphov till s.k. gaucherceller som ansamlas främst i lever, mjälte och benmärg. Substratreducerande terapi, SRT med miglustat (Zavesca ) Miglustat är en liten molekyl med stor vävnadstillgänglighet som förhindrar inlagring av glykosylceramid genom partiell hämning av glukosylceramidsyntetas, det enzym som ansvarar för bildningen av glykosylceramid. Behandling med miglustat är indicerad på patienter med lätt till måttlig Gaucher typ I där ERT inte är lämplig. Den kvarstående enzymaktivitet som majoriteten av dessa patienter har räcker för att bryta ned bildat glukosylceramid och förhindra vidare inlagring. Försök pågår även med kombinationsterapi med ERT och SRT till patienter med långtidskomplikationer i samband med Gaucher s sjukdom. SRT prövas också som behandling vid andra lysosomala inlagringssjukdomar. Läkemedlet ges peroralt i form av kapslar, vanligen 100 mg tre gånger dagligen. Miglustat godkändes i EU i mars IS3 I samband med godkännandet lanserades IS3 (Intensive Safety Surveillance Scheme), ett webbaserat program med syfte att noggrannt följa upp alla miglustatbehandlade patienter. Projektet syftar till att öka kunskapen kring behandling med miglustat. Webadressen till IS3 är S-06-Tra-009 Actelion Pharmaceuticals Sverige AB Svärdvägen 3A, Danderyd, Sweden, telefonnummer Ansvarig utgivare av Science News är Henric Juserius.