S C I E N C E n e w s 5

Transkript

1 S C I E N C E n e w s 5 F R Å N A C T E L I O N P H A R M A C E U T I C A L S S V E R I G E A B D E C E M B E R Pulmonell arteriell hypertension (PAH) och lysosomala sjukdomar. Actelion är ett forskningsintensivt företag med inriktning på läkemedel inom sjukdomsområden med stora medicinska behov. För närvarande pågår kliniska prövningar inom kardiovaskulära, immunologiska och metabola sjukdomar samt det centrala nervsystemet. Företaget, som grundades 1997, har fler än anställda i världen. Huvudkontoret ligger i Schweiz. I dag är två läkemedel registrerade: Tracleer (bosentan) för behandling av PAH och Zavesca (miglustat), den första orala terapin för Gauchers sjukdom typ 1. PAH är en dödlig sjukdom som drabbar lungor och hjärta. Patienter som inte får behandling har en mycket dålig prognos. Behandling med Tracleer tabletter förbättrar symtom och bromsar sjukdomens utveckling samt förlänger livet hos dessa patienter. Morbus Gaucher är en ovanlig lysosomal sjukdom som framför allt drabbar mjälte, lever och skelett, men som i vissa fall även leder till neurologisk påverkan. Behandling med Zavesca återställer balansen mellan produktionen av den kroppsegna substansen glukosylceramid och nedbrytningen av densamma. Ambitionen med Science News är att informera om forskningen kring dessa sjukdomar och vi tar tacksamt emot synpunkter på innehållet. Kontaktdetaljer finns på baksidan av tidningen. 1 FASS 2006 Actelion Pharmaceuticals Sverige AB 1000 unika besökare varje månad på Den nya webbplatsen, innehåller patientinformation med interaktiva frågemöjligheter, kontaktvägar till såväl patientföreningar som PAH-centra på sjukhus samt information om utredning och behandling av PAH. Sid 8 Roger Hesselstrand, överläkare vid Lunds sklerodermicentrum: Årlig screening av patienter med sklerodermi räddar liv Prognosen för patienter med PAH relaterad till sklerodermi är mycket dålig. Därför bör sklerodermipatienter screenas med ekokardiografi årligen så att PAH kan upptäckas i tid. Sid 2 Positiv effekt av kombinationsbehandling vid Gauchers sjukdom typ 3 En 5-årig flicka med Gauchers sjukdom typ 3 blev förbättrad avseende neurologiska symtom efter insättande av kombinationsbehandling där ERT (Enzyme Replacement Therapy) kompletterades med miglustatbehandling (Zavesca ). Sid 11

2 Lunds sklerodermicentrum: Gör årlig ekokardiografi av patienter med sklerodermi Roger Hesselstrand är överläkare vid Lunds sklerodermicentrum, Sveriges centre of excellence för patienter med sklerodermi. Här tar man emot 25 nya sklerodermipatienter varje år, från södra upptagningsområdet med sina 1,6 miljoner invånare, men också från andra håll i landet. Sedan 1982 har man utrett och behandlat 580 patienter Drygt patienter i Sverige har diagnosen sklerodermi idag, och ungefär 100 nydiagnostiseras varje år. Vilka är fördelarna med ett sklerodermicentrum, centre of excellence, i Lund? Här finns en stor kompetens, så att vi relativt säkert kan ställa eller avfärda diagnosen. Vår kompetens bygger på en 25-årig verksamhet, där vi nu blivit fem läkare som huvudsakligen intresserar oss för sklerodermi. Med hjälp av dessa erfarenheter vet hur vi ska utreda patienterna, vad man kan förvänta sig, och hur man ska behandla de olika delkomponenterna av sjukdomen. Förutom doktorer har vi ett helt team av andra personer; sjuksköterskor och undersköterskor, kurator, arbetsterapeut och sjukgymnast som i huvudsak sysslar med den här sjukdomen. Vi ser patientens besvär ur olika perspektiv, så alla har specialkunskaper som är helt oersättliga. Eftersom vi har många patienter som vi följer över tid kan vi också bedriva en effektiv forskning kring sjukdomen, vilket kommer patienterna till gagn i slutänden. Inte bara våra egna patienter utan också patienter från andra ställen. Vi måste också etablera ett bra samarbete med specialister på andra kliniker; röntgen, klinisk fysiologi, kardiologi och immunologi. Vi försöker överskrida specialitetsindelningen och hjälpa varandra med de här patienterna. Idag har jag t ex suttit på en PAH-rond, där jag tillsammans med kardiologer gått igenom flera patienter. Finns det några nackdelar med det här koncentratet av kunskap hos er kanske att ni får fler patienter remitterade än ni kan ta hand om? Nej det har inte varit ett problem.

3 Däremot kan det ibland kanske vara litet besvärligt när patientens vardagsproblem ska lösas, om de bor långt härifrån. Det kräver att vi samarbetar med reumatologen och distriktsläkaren på hemorten. Många sklerodermipatienter får ett mycket kompetent omhändertagande på sitt eget sjukhus, säger Roger Hesselstrand. Men tyvärr finns det också en del patienter som skickas till Lund för sent, eller inte alls. Ibland är det ett ekonomiskt ställningstagande. Tycker du att det görs tillräckligt mycket för att hitta och diagnostisera patienter med sklerodermi i Sverige? Nej det tycker jag inte. Det finns fortfarande ett mörkertal. Ett sätt att vända detta är ju att utbilda doktorer på alla nivåer, alltifrån kandidater, AT-läkare Jag anser att man ska göra årlig ekokardiografi av patienter med sklerodermi. Prognosen för dessa patienter är mycket dålig om de inte får behandling i tid. Roger Hesselstrand och upp till specialister. Ett annat sätt, som prövats i samband med epidemiologiska undersökningar, är att man t ex bjuder in alla som har Raynaudsymtom för undersökning. En sorts uppsökande verksamhet som inte är vanlig i svensk sjukvård, men om vi vill hitta alla sklerodermipatienter är det nog så vi borde göra. Dina råd till reumatologkollegor i landet när det gäller sklerodermi? Samma råd som vid alla ovanliga sjukdomar: Om man inte känner sig väldigt säker på diagnostik och behandling så tycker jag man ska skicka patienten till någon som kan området bättre. Sedan kan man sköta patienten tillsammans om det är praktiskt genomförbart. Och när det gäller PAH (pulmonell arteriell hypertension) relaterad till sklerodermi? PAH är en så pass svår komplikation till sjukdomen, ofta med dålig prognos, att patienten måste få sin diagnos på ett PAH-centrum där högersidig hjärtkateterisering görs, där man kan välja vilken behandling patienten ska ha och vet hur patienten ska följas upp. PAH vanlig och allvarlig komplikation vid reumatologiska systemsjukdomar såsom sklerodermi och SLE Det finns olika incidensuppgifter för sklerodermirelaterad PAH. En vanlig siffra som nämns är %. Även patienter med andra reumatologiska systemsjukdomar, bland annat SLE, löper en förhöjd risk att utveckla PAH, och det är viktigt att hitta dessa högriskpatienter. Av de 20 patienter med PAH relaterad till sklerodermi som fått Tracleerbehandling i Lund hade 9 av dem PAH redan när de kom till Lund och fick sin sklerodermidiagnos, berättar Roger Hesselstrand. Prognosen för patienter med PAH relaterad till sklerodermi är mycket dålig. Därför bör sklerodermipatienter screenas med ekokardiografi årligen så att PAH kan upptäckas i tid. När det gäller andra reumatologiska systemsjukdomar ska man som vanligt vara lyhörd för patientens symtom. Är patienten andfådd utan att man hittar någon förklaring ska man göra en ekokardiografisk utredning. SLE liksom vissa andra reumatologiska systemsjukdomar är en sjukdom som kan vara ganska lik sklerodermi. Patienterna kan ha litet svullna fingrar och Raynaudfenomen. Det råder konsensus om att man ska göra ekokardiografi en gång om året även på sklerodermi patienter utan PAHsymtom. Men jag vet att det slarvas med detta ibland, både i Sverige och internationellt. Jag tycker dessutom att patienter med andra diagnoser, med drag av sklerodermi ska inkluderas i ett screeningprogram där man gör ekokardiografi en gång om året. Vilka råd vill du ge till läkare som ställer PAH-diagnos utan att hitta orsaken? Det är ofta kardiologer, och det jag vill att kardiologer ska göra när de ställt PAH-diagnos är att kontrollera ett blodprov för autoantikropparna ANA och ENA, och sedan ställa två frågor: Har Fakta om sklerodermi Man räknar med att drygt patienter i Sverige lever med sklerodermi. Cirka 100 nya patienter får diagnosen varje år. Sklerodermi betyder hård hud. Den riktiga benämningen är egentligen systemisk skleros, en sjukdom som drabbar hela kroppen förutom huden även kärl, matstrupe, mag-tarmkanal, njurar, lungor och hjärta. Man skiljer mellan diffus och begränsad sklerodermi, men gränserna är inte alltid självklara: Hudförändringar på överarmar, lår eller på bålen räknas som diffusa. Patienter med en diffus sjukdom har oftare organengagemang, och en kortare förväntad överlevnad. Men även vid begränsat hudengagemang kan man se påverkan på inre organ, även om det är mindre vanligt. Raynauds fenomen, som drabbar fingrar och/eller tår, är vanligt hos patienter med sklerodermi. Akut renal kris är en ovanlig men livshotande komplikation till sklerodermi. I och med att man började behandla denna komplikation med ACE-hämmare 1983 har man sänkt dödligheten från nästan 100% till 40%. Motoriken i hela mag-tarmkanalen är påverkad hos många sklerodermipatienter. Det gäller såväl matstrupen som de glatta muskelcellerna i sfinktrarna vid ventrikel och ändtarm. Sjukdom i lungorna är vanligast hos patienter med diffus sklerodermi, och beror dels på en ökad bindvävsproduktion och dels på försämrad blodcirkulation. Inflammation i alveolerna ger upphov till lungfibros, vilken kan påvisas med skiktröntgen. Lungfibros är den vanligaste dödsorsaken för patienter med systemisk skleros. 50 % av patienterna dör av någon form av lungkomplikation, majoriteten av lungfibros eller komplikationer till denna. Det rör sig oftast om äldre patienter, men även ett mindre antal yngre. Tidigare trodde man att framför allt patienter med begränsat hudengagemang drabbades av PAH, och att de med diffust engagemang fick lungfibros. Men den teorin visade sig felaktig. Man ser idag många patienter med begränsat hudengagemang som får lungfibros och åtskilliga patienter med diffust engagemang som utvecklar PAH. Ibland finns båda komplikationerna hos samma patient.

4 patienten svullnat i huden och har hon Raynaudfenomen? Får man napp på frågor eller prover bör patienten remitteras till reumatolog med erfarenhet av sklerodermi. Vilken behandling får patienter med PAH och sklerodermi hos er i Lund? De får behandling enligt riktlinjerna, d v s antikoagulantia, diuretika och syrgas om det behövs. Sedan använder vi de tre olika läkemedelsgrupperna endotelinreceptorblockad, prostacyklinanaloger och PDE5-hämmare. Vidare behandlas förstås olika komplikationer till sklerodermisjukdomen t ex i hud och mage/tarm. Vilka är de huvudsakliga resultaten av denna behandlingsstrategi? Förbättrad överlevnad i många fall också bättre livskvalitet. Ofta följer det hand i hand. Nya studier visar ett steg i positiv riktning Under det senaste året har två studier publicerats som visar att Tracleer som enda PAH-behandling är effektivt på lång sikt även vid behandling av PAH relaterad till sklerodermi. Resultaten med signifikant förbättrad chans till överlevnad är vad man förväntade sig, med tanke på den effekt som läkemedlet har. Men det känns alltid bättre att man kan visa det också. Förväntat och glädjande! På vilket sätt är detta kliniskt relevant? Det är ett steg i positiv riktning. Om jag har en patient framför mig som jag ska ge den här behandlingen, så säger jag inte att jag förbättrat hennes chans att leva i två år till, från 47 till 71%, det är fortfarande ganska tråkiga och för patienten intetsägande siffror. Men självklart är det glädjande att kunna berätta att prognosen är bättre. Omer Cirkic från Malmö Omer Cirkic, en atypisk patient En av Roger Hesselstrands patienter i Lund är Omer Cirkic. Han kommer från Bosnien och bor i Malmö. Där bor också hans barn och barnbarn och hans föräldrar, syskon och en farbror. Han har jobbat i kommunen, som snickare. Omer kände sig allt tröttare, men han förstod inte att tröttheten och andfåddheten kunde bero på en sjukdom. Det var först när han svullnade upp som han sökte vård på akuten på UMAS. En sjuksköterska observerade att hans ben var svullna och hårda, så han fördes till medicinavdelningen. Där mätte man blodtrycket, som var mycket högt. Han fick vätskedrivande läkemedel och tappade första dagen åtta liter vatten. Läkarna såg att Omers hud är tjock och remitterade honom till Lund med misstanken sklerodermi. Där fick han även diagnosen PAH. Misstanken om PAH stärktes ytterligare då ultraljudsundersökning av hjärtat visade att hjärtats PAH och reumatologiska systemsjukdomar såsom sklerodermi och SLE Den rapporterade prevalensen och incidensen för PAH relaterad till reumatologiska systemsjukdomar varierar kraftigt mellan olika rapporter. PAH anses idag vara en vanligare och mer allvarlig komplikation till dessa sjukdomar än vad man tidigare trott. 1 Det finns uppgifter om att så många som upp till 40 % av alla patienter med sklerodermi utvecklar PAH. 2 PAH är mindre vanligt hos patienter med SLE. Incidensen varierar mellan 0,5 14 % beroende på referens. 3 Dödligheten för patienter med PAH relaterad till sklerodermi är jämförbar med dödligheten för de allvarligaste formerna av cancer. 4 Utan behandling dör nära hälften av patienterna inom det första året efter sin diagnos. 5, För att kunna ställa PAH-diagnos och behandla tidigt rekommenderas årlig PAH-screening (med ekokardiografi) av sklerodermipatienter även om de inte uppvisar PAH-symtom, framför allt dyspné. För patienter med andra reumatologiska systemsjukdomar rekommenderas ekokardiografiundersökning när PAH-symtom uppstår. Typiska PAH-symtom: ökande andfåddhet, försämrad kondition, trötthet, man känner sig ur form. Kähler CM et al, Rheumatology 2006; 45: iii11-iii13 2 McGoon M et al, CHEST 2004; 126:14S-34S 3 Haas C et al, Bull Acad Natl Med 2004: 188; Kato et al, Cancer 2001; 92: 8: Kawut SM et al, Chest 2003; 123: Koh ET et al, Br J Rheumatol 1996; 35:

5 vänstra halva fungerade perfekt men den högra var kraftigt ansträngd. Roger Hesselstrand: Jag träffar Omer på återbesök två gånger per år. Han har svarat bra på Tracleerbehandlingen och har idag en riktigt bra livskvalitet. Han är inte frisk och kan inte arbeta, han blir andfådd om han anstränger sig mycket, men i vila och vid försiktiga promenader klarar han sig bra. Bortsett från PAH är han relativt frisk i övrigt när det gäller sklerodermisjukdomen. Är Omer Cirkic en typisk sklerodermipatient? Det som är typiskt är åldern, han var runt 50 år vid insjuknandet. Det som också är typiskt är att han trodde att den tjocka huden på händerna berodde på hans jobb som hantverkare. Så är det ofta med våra sklerodermipatienter, oavsett vilket symtom de lider mest av har de en annan förklaring till det symtomet än att de är sjuka. Det som är annorlunda med Omer är dels att han är man, och dels att PAH egentligen är det han söker för första gången. Han söker för trötthet och andfåddhet, och det är inte typiska debutsymtom för sklerodermipatienter. Hur ser då den typiska sklerodermipatienten ut? Det är oftast en medelålders kvinna, hon insjuknar först med Raynauds fenomen som hon har i några år. Därefter börjar det svullna i framför allt fingrar och handryggar. Sedan finns ett stort spektrum över vad som händer under sjukdomsutvecklingen. Hur ser sklerodermipatientens prognos ut, vardaglig livskvalitet, överlevnad? Här finns hela spektrat. Vi pratar ofta om våra sjukaste sklerodermipatienter, men man ska inte glömma bort att det finns en stor grupp som har det ganska bra, en dräglig vardag. Det finns patienter som enbart har litet Raynaudfenomen, matstrupspåverkan och litet sklerodermi i huden, och som egentligen aldrig blir mycket sjukare än så. Vet man hur deras friskfaktor ser ut?! Nej, men vi undrar ofta över det. Det som är avgörande är vilka organ som drabbas under sjukdomens första år. Det som brukar vara det största bekymret för de minst sjuka patienterna är frusenheten, att de alltid måste klä sig varmt och ha tjocka vantar. Men helt klart finns patienter som lider mycket mer, med en urusel livskvalitet och oförmåga att arbeta. Ju fler och ju svårare påverkan på inre organ sklerodermipatienten har, desto sämre prognos har hon. Det gäller framför allt komplikationer i hjärta, lungor och njurar (se faktaruta). Hur lång tid tar det i regel för en sklerodermipatient från första symtom till diagnos? För de som har mycket hudförändringar, det vi kallar diffus sklerodermi (se faktaruta) är medeltiden från symtom till diagnos 3 år. För de med den lindrigare varianten, begrän- Av de 20 patienter med PAH som fått Tracleerbehandling hos oss i Lund hade 9 av dem PAH redan när de fick sin sklerodermidiagnos. sad sklerodermi, är genomsnittstiden 5 år till diagnos. Vilken är den eller de vanligaste frågorna du får från patienter som just fått sin sklerodermidiagnos? Vad är de mest oroliga för och hur bemöter du dessa frågor? Man kan dela upp patienterna i två grupper. Ofta har patienter som kommer till oss fått reda på att de kanske har sklerodermi. En del har fått reda på att de inte har sklerodermi, flera gånger! Deras vanligaste fråga är: Är detta sklerodermi, eller vilken diagnos har jag? Sedan finns en annan grupp som säger tvärtom: Jag bryr mig inte om vad du vill kalla min sjukdom, det får vara vad det vill bara ni kan göra något åt det. Och vad kan ni göra åt det? Det allra viktigaste är att vi kan ställa rätt diagnos, därefter undersöker vi vilka organ som är drabbade och riktar in behandlingen på dessa organ. Jag försöker inge patienten någon form av hopp för framtiden. Roger Hesselstrand Fakta: Tracleer vid behandling av PAH relaterad till sklerodermi Nya data visar att Tracleer är effektivt på lång sikt även vid behandling av PAH relaterad till sklerodermi. 1 2 Williams et al konstaterar att överlevnaden i Tracleer-gruppen är signifikant högre 81 respektive 71 % efter 1 respektive 2 års behandling jämfört med 68 respektive 47 % vid samma tidpunkter i kontrollgruppen. Författarna konstaterar att man med dessa första långtidsdata för första gången kan uttala sig om långtidsprognosen för Tracleerbehandlade patienter med PAH relaterad till sklerodermi. Man antar också att den visade långtidseffekten beror på Tracleers sjukdomsmodifierande egenskaper. Denton et al har publicerat långtidsuppföljningen av de 64 Tracleerbehandlade patienterna med sklerodermirelaterad PAH från de första två registreringsstudierna. Överlevnaden för dessa patienter var 86 % vid 1-årsuppföljningen och 73 % efter 2 år. Författarna jämför dessa siffror med data för obehandlade patienter med sklerodermirelaterad PAH som tidigare presenterats för denna svårt sjuka patientgrupp där 1- respektive 2-års överlevnaden var ca 45 respektive 35 %. Williams MH et al, Heart Online; 9 december 2005; doi: / hrt Denton CP et al, ARD Online; 27 June 2006; doi: / ard v1

6 Peter Eriksson, överläkare och medicinskt ansvarig för vuxna med medfödda hjärtfel i Göteborg: Dags att följa Eisenmengerpatienter i ett gemensamt register Det finns cirka 100 registrerade patienter med Eisenmengers fysiologi i det svenska GUCHregistret. Av dem befinner sig ca 80 % i funktionsklass III, dvs har en påtaglig begränsning av fysisk aktivitet. Patienten är obesvärad under vila, men upplever symtom vid minimal fysisk aktivitet. Man räknar med hälften av patienterna lever tills de är år. Owe Luhr, medicinsk chef på Actelion i Norden, välkomnar den nya indikationen: BREATHE-5 studien visar att patienter som haft diagnosen Eisenmengers syndrom i mer än 20 år redan efter 16 veckors behandling med Tracleer signifikant förbättrar sin fysiska prestationsförmåga och sänker motståndet i lungkärlsbädden jämfört med placebo. I uppföljningsstudien har man behandlat patienter upp till 40 veckor. De patienter som tidigare fått placebo fick nu aktiv behandling, och ser ut att få samma förbättring som Tracleer-patienterna fick i den dubbelblinda fasen. Peter Eriksson, överläkare och medicinskt ansvarig för vuxna med medfödda hjärtfel i Göteborg, kommenterar resultaten av BREATHE-5 och dess uppföljningsstudie. Det är uppmuntrande att man kunnat visa att Tracleer är säkert och effektivt hos dessa patienter. Jag skulle vara beredd att behandla patienter med Tracleer i ett längre perspektiv om de observeras prospektivt på ett strukturerat sätt, till exempel i form av ett gemensamt register. Och vi måste bestämma hur länge vi ska göra detta, kanske ett år eller två. Då kan vi ta reda på hur deras prestationsförmåga och livskvalitet förändras över lite längre tid, samtidigt som vi fortsatt studerar säkerheten i behandlingen. Jag skulle gärna vilja medverka till det, och säkert också många av mina kollegor. Owe Luhr: - Eftersom vi hittills endast följt förbättringen av den fysiska prestationsförmågan till och med 40 veckors behandling tycker vi också att det är en väldigt bra idé att följa patienterna som får behandling med Tracleer på ett strukturerat sätt. Vilken är den avgörande faktor som kan sägas förbättra livskvalitet och prognos för patienter med Eisenmenger fysiologi? Hur stor betydelse har testet 6 minuters gångsträcka (6MWT) som enligt BREATHE-5 signifikant förbättrades av Tracleer-behandling? Peter Eriksson: Min grundinställning till BREATHE-5 och dess uppföljningsstudie är följande:

7 Det är en bra och viktig studie, som visar att Tracleer är säkert att ge i 16 veckor, att patienterna inte sjunker i syrgas, att den lungvaskulära resistensen inte sjunker mindre än den systemvaskulära resistensen. Det är bra, det var det som var den primära orsaken till att man gjorde studien. Det är svårare att uttala sig om vad den förbättrade fysiska prestationsförmågan innebär för patientens framtida prognos. Man har patienter som gått med mycket högt tryck i lungorna, lika högt eller ännu högre än i systemet, i år. Sedan behandlar man dem i bara 16 veckor och ser en väsentlig förbättring. Man frågar sig: Är detta inte lite för bra för att vara sant? Min åsikt är att man i studien riskerar att överskatta funktionsförsämringen för obehandlade patienter. Författarnas slutsats baseras på 6-minuters gångsträcka för en patient i placebo-gruppen som, i och för sig i enlighet med protokollet, exkluderats från analysen. Å andra sidan stödjer uppföljningsstudien resultaten från den dubbel-blinda studien. Det vi ser kanske är sant trots allt. Owe Luhr replikerar: Det är en vanlig uppfattning att Eisenmenger patienter är väldigt stabila i sin sjukdom men trots allt försämras många av patienterna långsamt. BREATHE-5 studien är gjord på patienter i funktionsklass III, dvs då konditionsförsämringen har gått så långt att patienten även i sin vardag hela tiden är påverkad. Det är riktigt att en enda patient, på ett negativt sätt, påverkar gångsträckan väldigt mycket för hela placebogruppen. Därför gjordes initialt en analys där denna patient togs bort för att man inte skulle överskatta effekten av Tracleer. Trots att man på detta sätt minskade skillnaden mellan grupperna kvarstod en höggradigt signifikant skillnad där Tracleerbehandlingen innebar 33,6 meters ökning av 6-minuters gånsträckan. Detta är helt jämförbart med den goda effekt som vi kan se även i våra andra studier på andra PAH patienter. Om man dessutom tittar på hemodynamiken, exempelvis hur den pulmonella vaskulära resistensen (PVR) förändras över tiden, så är det tydligt att man i den obehandlade gruppen ser en gradvis försämring redan efter 16 veckor hos många av patienterna. Med resultaten av BREATHE-5 och dess uppföljningsstudie är det dags att omvärdera denna uppfattning. Eisenmenger patienter i funktionsklass III har en progressiv sjukdom som bör behandlas. Vad innebär det konkret för en PAHpatient att förbättras från funktionsklass III till II? Peter Eriksson: Små förändringar kan göra stora skillnader för livskvaliteten hos den här gruppen patienter. En förbättring av gångsträckan och en förbättrad NYHA funktionsklass har en oerhört stor betydelse. Från att ha blivit andfådd när man dammsuger kan man helt plötsligt vara ute och gå och bara bli andfådd när man går i trappor. BREATHE-5 inklusive uppföljningsstudie Den första randomiserade placebo-kontrollerade studien av patienter med Eisenmengers syndrom. Dubbel-blind 16 veckors studie visar att behandling med Tracleer: - förbättrar hemodynamik signifikant (PVRi) - förbättrar ansträngningskapacitet signifikant (6MWD) - förändrar ej syrgasmättnad (SpO2) - med samma säkerhetsprofil som vid behandling av PAH av annan etiologi. Öppen uppföljningsstudie upp till 40 veckor visar att: - ansträngningskapaciteten fortsatt är förbättrad i gruppen som fått Tracleer sedan studiestart - ansträngningskapaciteten förbättras hos patienter som tidigare fått placebo och nu fått aktiv behandling - med bibehållen syrgasmättnad BREATHE-5 slutsatser: Trots den allmänna uppfattningen att patienter med Eisenmengers syndrom är stabila i sin sjukdom visar studien att patienter med måttliga symtom (WHO funktionsklass III) har en avancerad sjukdom med en relativt snabb progression. Med dessa resultat på upp till 40 veckors behandling kombinerat med den randomiserade placebo-kontrollerade studien innebär Tracleer en ny behandlingsmöjlighet för Eisenmenger-patienter.

8 Actelions nya webbsida har unika besökare varje månad Under 2006 har vi arbetat med stor kraft för att uppmärksamma att ett vanligt symtom andfåddhet kan vara tecken på den allvarliga och relativt ovanliga sjukdomen PAH (pulmonell arteriell hypertension). Det började med att vi genomförde PAHveckan under vecka 17, ett stort arrangemang och ett viktigt instrument för att utbilda läkare, patienter och deras anhöriga. För att få genomslag för budskapet PAH. Vanligt symtom. Ovanlig diagnos. användes olika kommunikationskanaler. Bland annat togs en ny patientbroschyr Andfådd? Svårt att gå i tio minuter? fram och samarbete med patientföreningarna Hjärt- och Lungsjukas Riksförbund och Reumatologföreningen etablerades. Den nya webbplatsen, innehåller patientinformation med interaktiva frågemöjligheter, kontaktvägar till såväl patientföreningar som PAH-centra på sjukhus samt information om utredning och behandling av PAH. Webbplatsen har tagits emot väl med över unika besökare varje månad. Det som speciellt har fångat intresset är möjligheten att ställa frågor till webbplatsens två läkare, hjärtspecialisten Björn Kornhall och reumatologen Roger Hesselstrand. Det har även varit populärt att besvara en enkät som handlar om andfåddhet, trötthet och dålig kondition. I och med att man besvarar enkäten, vilket över 400 personer har gjort, har man också möjlighet att vara med i en paneldiskussion där man i möten kan träffa andra personer som lever med sjukdomen och diskutera och ge varandra råd på vägen. är logiskt uppbyggd och det går lätt att navigera sig fram för att få kunskap om vad PAH är. Man får veta när man bör misstänka PAH, hur utredningen går till och vilka behandlingsmöjligheter som finns. Det går också att beställa den nya patientbroschyren. Det är viktigt att fortsätta att utveckla webbsidan och hålla den levande. Bl.a. planeras utbyggnad av Fråga/Svar-delen med de frågor som kommit in. Vi kommer även att plocka frågor och svar från den IPULS-godkända interaktiva läkarutbildningen PAH-Akademin, som är en guldgruva med mängder av verklighetsbaserade patientfall samt utöka möjligheterna att hitta till sidan. Björn Kornhall, överläkare vid Hjärt- Lung-Divisionen i Lund: Webbsidan är välkommen! Björn Kornhall, överläkare vid Hjärt- Lung-Divisionen i Lund, är en av exper-

9 terna som besvarar frågor på PAH är en ovanlig sjukdom, men kanske inte så ovanlig som man tidigare trott. I takt med att det under senare år tillkommit nya medicinska behandlingsmöjligheter så har det också blivit viktigare att hitta de här patienterna. Innan dess så hade man inte så mycket att erbjuda. Numera kan många patienter få en tablettbehandling. Tidigare var den enda effektiva behandlingen praktiskt mycket krävande med en bärbar pump som kontinuerligt tillförde läkemedlet direkt i blodet. Den behandlingen finns kvar, men den är idag bara till för de allra sjukaste. Webbsidan är välkommen, och jag tror att ett sådant forum är viktigt för en patientgrupp med den här sjukdomsbilden. När man har en sjukdom som är ovanlig blir det ofta så att en del läkare och sköterskor man kommer i kontakt med har bristande kunskaper om sjukdomen. Patienter brukar ha mycket stora antenner för sådan osäkerhet. Så det är mycket vunnet om vi kan sprida kunskap om den här sjukdomen, om dess symtom och om hur man utreder och behandlar. Inte med Frågor & Svar, en populär avdelning på hemsidan där man kan ställa frågor till PAH-experter. syftet att varje doktor var som helst ska börja behandla PAH, utan att professionen och allmänheten - ska vara medveten om att sjukdomen finns och att man ska ha ögonen öppna för möjligheterna att behandla den. Tidig upptäckt och diagnos är viktig även för den här patientgruppen. Man ska också komma ihåg att den ökande tillgången till ultraljudsundersökning av hjärtat har medfört att en del patienter som kom till undersökningen med misstanke om hjärtsjukdom går därifrån med diagnosen pulmonell hypertension. Den gruppen måste vi kunna ta tag i och utreda för att hitta dem som har PAH så att de får behandling. Björn Kornhall har fått många frågor från patienter som inte har fått en diagnos, och som undrar om deras symtom kan ha med PAH att göra. De har t ex fått sämre kondition och blir andfådda när de går i trappor. - Vi måste ha respekt för den stora vanligheten och vardagligheten i många av de tidiga symtom som förknippas med PAH. De allra flesta har tillfälliga och övergående besvär eller någon helt annan sjukdom än PAH. Samtidigt så måste vi vara tydliga med att om symtomen blir värre och värre, så måste man tänka i nya banor. En svår och mycket viktig balansgång för läkaren. Roger Hesselstrand, överläkare vid Reumatologiska Kliniken i Lund och verksam vid Sektionen för Systemisk Skleros, besvarar också frågor på webbsidan - Det är bra att även patienter med en ovanlig diagnos har möjlighet att få ventilera synpunkter och ställa frågor. Det är till stor nytta för patienterna, säkert också för deras anhöriga och närstående. Flera av de frågor jag svarat på har kommit från desperata patienter som inte hamnat rätt i vården, de uttrycker en förhoppning om att äntligen få hjälp. Gå gärna in på för att läsa mer! I samband med PAH-veckan presenterades åtgärder som stöd för patienter och deras anhöriga. Den nyöppnande webbplatsen innehåller patientinformation med interaktiva frågor samt kontaktmöjligheter till såväl patientföreningar som sjukhus. En ny patientbroschyr som bland annat innehåller information om utredning och behandling vid PAH presenterades. Samarbeten har också inletts med Reumatikerförbundet och Hjärtlungsjukas förening för att sprida kännedomen om PAH. Broschyren kan beställas kostnadsfritt från Actelion, telefon eller via

10 F O k u s p å l y s o s o m a l a s j u k d o m a r Skelettkomplikationer vid Gauchers sjukdom typ 1 EWGGD (European Working Group on Gaucher Disease) är namnet på den arbetsgrupp av experter som vartannat år träffas för att presentera och diskutera forskning och utveckling inom området för Gauchers sjukdom. Under några rekordvarma dagar i juli hölls 2006 års EWGGD möte i anrika Cambridge. Det var ett spännande och givande möte där grundläggande cellbiologi blandades med patientorganisationernas programpunkter och vetenskapliga studier. Två studier som blev uppmärksammade finns återgivna med abstracts i sin helhet i detta nummer av Science News. Den första studien (the FROG study) presenterades av den franska observationsgruppen, med R. Jaussaud i spetsen. Ambitionen är att beskriva en stor population av vuxna Gaucherpatienter med särskilt fokus på komplikationer av sjukdomen, speciellt rörande skelettoch neurologiska manifestationer. Man har också valt att mäta livskvalitet med hjälp av SF patienter analyserade. T.o.m maj 2006 har 51 patienter inkluderats och analyserats. Majoriteten av patienterna står på behandling, men var trots det i ett generellt dåligt skick och led av kronisk trötthet. Förekomsten av benkomplikationer var hög vid studiestarten (76% av patienterna hade minst en skelettmanifestation) liksom monooch polyklonal gammopati (39%) och neuromuskulära symtom (64%), vilket visar vikten av att noggrant följa patienter med GD typ 1. Den andra av de uppmärksammade studierna är utförd av G.M Pastores et al. Man tittade på effekten av Zavesca (miglustat) på skelettsymtom hos vuxna patienter med Gauchers sjukdom typ 1. Detta gjordes genom en meta-analys av av 3 multinationella öppna studier som alla var på två år. Bakgrunden är Zavescas höga vävnadsdistribution även i djupt liggande organ som ben. Författarna konkluderar att skelettkomplikationer är ett stort problem hos denna patientgrupp då hela 63% av patienterna vid starten hade bensmärtor och 15% nyligen hade haft en benkris. Ökad bentäthet vid behandling med Zavesca. Totalt 74 patienter från 5 centra i 5 länder, utvärderades med avseende på skelettsmärta, patologiska frakturer och avaskulär nekros. En ökad bentäthet kunde ses redan efter 6 månaders behandling med Zavesca oavsett om patienten var naiv till behandling eller behandlats med ERT, och efter två år hade 71 resp. 75% av patienterna ökat sin bentäthet i ländrygg resp. höft. 10

11 F O k u s p å l y s o s o m a l a s j u k d o m a r Enzymterapi i kombination med substratreducerande behandling (miglustat) vid Gauchers sjukdom typ 3 gav positivt resultat. En 5-årig flicka med Gauchers sjukdom typ 3 blev förbättrad avseende neurologiska symtom efter insättande av kombinationsbehandling där ERT (Enzyme Replacement Therapy) kompletterades med miglustatbehandling (Zavesca ). Patientfallet som beskrivits av A. Nordenström, U. Von Döbeln och J. Alm vid Karolinska Institutet, presenterades på EWGGD (European Working Group on Gaucher Disease) i Cambridge, juli 2006 och på 10:e ICIEM (International Congress of Inborn Errors of Metabolism) i Chiba, Japan, september Bakgrund Patienten är en flicka av afghanskt ursprung som i Sverige diagnostiserades med Gauchers sjukdom typ 3 vid 3 ½ års ålder, homozygot för mutation av L444P. Efter en normal graviditet och förlossning med normal utveckling upp till 10 månaders ålder noterades ett växande bukomfång. Vid två års ålder blev flickan splenektomerad. Hon hade då kraftigt förstorad mjälte med anemi och var i behov av upprepade blodtransfusioner. Vid ankomsten till Sverige konstaterades leverförstoring och muskelsvaghet som gjort att flickan aldrig lärt sig gå. I neurologstatus konstaterades sackadiska, horisontella ögonrörelser typiska för Gaucher typ 3. Behandling Efter diagnos av Gauchers sjukdom typ 3 insattes flickan på sedvanlig behandling med enzymsubstitution, ERT med en startdos av Cerezyme på 120 IU/kg per vecka under den första månaden. Dosen sänktes därefter först till 240 IU/ kg och sen till 180 IU/kg och månad, med infusioner två gånger per månad. Behandlingen var mycket framgångsrik. Förutom att levern minskade i storlek började hon gå upp i vikt och fick en avsevärt förbättrad längdutveckling. En tilltagande muskelmassa gjorde att hon lärde sig gå inom 6 månader. ERT har liksom i detta fall visat sig effektivt vid behandling av Gauchers sjukdom typ 1. Vad gäller Gaucher typ 3, som har fler neurologiska symptom, fungerar behandlingen på de systemiska, men har varit nedslående avseende de neurologiska symtomen. En del av svårigheten ligger i att enzymet som infunderas inte kan passera blod- hjärnbarriären. Även höga doser har prövats utan större framgång. Det har därför diskuterats att använda substratreducerande behandling med miglustat (Zavesca ), som annars har indikation vid Gaucher typ 1, även vid Gaucher typ 3. Fördelen är att substansen kan passera till CNS. Tilläggsbehandling Under det första året av ERT framkom en del oro avseende flickans neurologiska utveckling. Efter ett års behandling stod det klart att de sackadiska, horisontella ögonrörelserna förvärrats. Psykologiska tester visade på en tydlig försening i den mentala mognaden med en utvecklingskoefficient på Ett försök med ökad dos Cerezyme gjordes till 240IU/kg och månad. Trots detta tilltog svårigheterna med de sackadiska ögonrörelserna. I detta läge, efter två års behandling med ERT, beslutades om tilläggsbehandling med miglustat (Zavesca ), 80 mg x 3 efter långsam upptrappning. Redan efter mindre än tre månaders behandling kunde en klar förbättring avseende ögonrörelserna ses. Med fortsatt behandling har ytterligare förbättringar skett. Efter ett års kombinationsbehandling sänktes dosen Cerezyme till 140IU/kg och månad. Miglustatdosen är oförändrad, 80 mg x 3. Biverkningar Kortsiktigt påverkades levervärdena med en stegring av ASAT och ALAT när kombinationsbehandlingen inleddes, men normaliserades efter ett halvårs behandling. Inga andra nya biverkningar rapporterades. Nivåerna av glucocylceramid kontrollerades också utan påtagliga förändringar med de olika behandlingsregimerna. Nivåerna av chitotriosidas hade legat stadigt på 1000 nkat/l när kombinationsbehandlingen infördes och sjönk då ytterligare till 700 nkat/l. Per Bergentz, leg. läkare Gauchers sjukdom delas in i huvudtyperna 1, 2 och 3. Typ 1 är den vanligaste typen och drabbar främst ungdomar och vuxna. Om sjukdomen inte behandlas gör inlagringen att mjälten och levern kan bli mycket stora och därför orsaka blodbrist och minskning av antalet blodplättar. Även skelettet förändras vilket kan leda till smärta, benskörhet och deformationer. Typ 2 kallas akut infantil neuronopatisk form och är sällsynt och kan drabba barn från födseln och upp till 3 månaders ålder med förstoring av mjälten och levern. Denna form av sjukdomen är mycket svår. Typ 3 kallas juvenil neuronopatisk form och är mycket ovanlig utom i norra Sverige. Förändringar i blodet och av skelettet är desamma som för typ 1. Förutom detta förekommer andra symtom som svårigheter att förflytta blicken i sidled, skelning, gradvis ökande demens, epilepsi samt balanssvårigheter. 11

12 F O k u s p å l y s o s o m a l a s j u k d o m a r Vad har Gaucher, Fabry, Krabbe, Pompe och Niemann-Pick gemensamt? Av ett drygt 50-tal lysosomala sjukdomar tillhör Gaucher, Krabbe, Fabry, Pompe samt Niemann-Pick de mer kända. Lysosomala sjukdomar beror på olika ärftliga förändringar i den lysosomala funktionen. Idag kan man snabbt stalla diagnos på dessa patienter med hjälp av ratta prover. Ju tidigare patienten kan få sin diagnos, desto större är möjligheten till en framgångsrik behandling. Actelion erbjuder därför en ny utbildning som syftar till att ge deltagarna kunskap så att lysosomala sjukdomar kan upptäckas i god tid. Fokus ligger på Gauchers sjukdom. Under utbildningen går vi igenom ett flertal patientfall så att de nya kunskaperna kan praktiseras direkt. Utbildningen är tänkt att genomföras under en eftermiddag. För ytterligare information och intresseanmälan kontakta Torbjörn Ritzler på Actelion, telefon eller skriv till torbjorn.ritzler@actelion.com. Deltagande i utbildningen kräver din huvudmans godkännande. Utbildningen genomförs i enlighet med de krav som ställts upp avtalet mellan Sveriges kommuner och landsting (SKL) och LIF. IPULS har granskat och godkänt denna utbildning. Fullständig utbildningsbeskrivning finns på www. ipuls.se (IPULS-nr: ) S-06-Tra-043 Actelion Pharmaceuticals Sverige AB Svärdvägen 3A, Danderyd, Sweden, telefonnummer Ansvarig utgivare av Science News är Henric Juserius.