SBU-rapport om mätning

Transkript

1 LÄKEMEDELSKOMMITTÉN VID ÖREBRO LÄNS LANDSTING Nr 189 O K TO B E R I N N E H Å L L SBU-rapport om mätning och skattning av njurfunktion 30 Mellansvenskt läkemedelsforum 5-6 februari 2014 i Västerås Pneumonibehandling hos vuxna kan förbättras på våra sjukhus 34 Ändringar i användningen av Primperan rekommenderas av EMA 34 Ny dosleverantör 34 Nya riktlinjer om antibiotika Text: Peter Bárány, docent, överläkare, Njurmedicinkliniken Karolinska Universitetssjukhuset Nedanstående artikel är publicerad i Vaskulär Medicin (Volym 29, nr ) SBU-rapport om mätning och skattning av njurfunktion En SBU-rapport om olika metoder att skatta glomerulära filtrationshastigheten (GFR) finns som webbpublikation och kommer under hösten i tryckt version. Rapporten sammanfattar och värderar tillgänglig evidens om mätning (mgfr) och uppskattning (egfr) av njurfunktionen hos friska och sjuka i alla åldrar. Arbetsutskott för läkemedelskommittén: Överläkare Maria Palmetun Ekbäck Överläkare Mårten Prag Leif Kronberg Informationsläkare Gunnar Carlsson Informationsläkare Christer Lundin Magnus Olsson Sara Fors Helén Merkell Jan Gustafsson Redaktör: Birgitta Lernhage e-post: birgitta.lernhage@ orebroll.se Adress: Läkemedelskommittén Universitetssjukhuset ÖREBRO Tel Läkemedelskommitténs hemsida: Miljömärkt trycksak Layout: Ulrika Andersson Tel Tryck och distribution: Strands Grafiska i Norden AB Bandygatan Lindesberg Tel (vx) info@strandsgrafiska.se Att mäta njurfunktionen Mätning av GFR kan göras med flera metoder och anges i ml/min eller relativt, normerat till en kroppsyta på 1,73 m 2. Golden standard -metod är sedan lång tid renalt inulinclearance eftersom inulin är en närmast ideal njurfunktionsmarkör som vid intravenös infusion enbart utsöndras via glomerulär filtration i njurarna. Metoden är omständlig och idag extremt dyr och har i klinisk praxis ersatts av plasmaclearance av johexol (ett jodhaltigt röntgenkontrastmedel) eller 51 Cr-EDTA (radioaktivt märkt etylendiamintetraacetat) som båda har tillräcklig noggrannhet för att användas som referensmetod enligt SBU-rapporten. Metoderna är tidskrävande och används enbart när noggrann mätning av njurfunktionen är särskilt värdefull, t ex inför behandling med nefrotoxiska cytostatika eller vid bedömning av njurdonatorer. Endogent kreatininclearance beräknat från 24-timmars urinsamling har inte tillräcklig noggrannhet för mätning av njurfunktion. P-kreatinin som njurfunktionsmarkör Metoderna för bestämning av P-kreatinin har på senare år standardiserats mot en internationell referensmetod (IDMS). I Sverige gör Equalis regelbundet jämförelser mellan olika laboratorier som har visat att spridning och avvikelse från sant värde av kreatininkoncentration i ett identiskt provmaterial har minskat och variationskoefficienten mellan olika laboratorier var 5 % år P-kreatinin utan omräkning till beräknat GFR (egfr) bör inte användas för skattning av njurfunktionen. Det är otillräckligt och kan vara missvisande, eftersom kreatinin påverkas av bland annat muskelmassan och köttintag. För att följa njurfunktionen hos en patient kan upprepade kontroller av p-kreatinin dock användas för att upptäcka förändringar över tiden, förutsatt att patientens muskelmassa eller köttintag inte ändrats påtagligt. forts sid 30 RAPPORT OM LÄKEMEDEL 29 OKTOBER 2013

2 från sid 29 Med hjälp av formler kan man estimera njurfunktionen utgående från p- kreatinin, så kallade formel-gfr eller egfr. Ingen formel är exakt, och de har olika felkällor och begränsningar. I SBU-rapporten har man använt andelen mätresultat som ligger inom 30 % (P30) av motsvarande mätt GFR (motsvarande inulinclearance) som mått på noggrannhet och procentuellt medianfel mellan egfr och inulinclearance som mått på bias (över- eller underskattning av GFR) P30 75 % och bias ±10 % har accepterats som tillräcklig noggrannhet respektive bias. Kreatininbaserat egfr har störst säkerhet vid GFR ml/min och i åldersintervallet år. I Fass används sedan flera år som regel egfr beräknat enligt Cockcroft-Gaults (CG) formel utgående från plasmakreatinin, vilket ger absolut egfr i ml/min (inte kroppsytenormerat). Den nyare MDRD-formeln ger ett kroppsytenormerat värde och har fördelen att inte behöva uppgift om patientens vikt, för att beräkna egfr som ml/min/1,73 m 2. MDRD-formeln har efter att ha validerats på stora populationer utvecklats ytterligare till den så kallade CKD-EPI-formeln, som ger bättre uppskattningar av egfr vid jämförelsevis låga p-kreatininvärden. Lund-Malmö (LM)-formeln har tagits fram på en svensk population. Hos barn yngre än 17 år används oftast Schwartz formel för skattning av relativ eller kroppsytenormerat egfr. Hos undernärda patienter, eller de med liten muskelmassa, blir p-kreatinin lågt, vilket kan medföra att egfr (kreatinin) skattas felaktigt för högt, det vill säga att njurfunktionen överskattas. Slutsatser från SBU-rapporten är att CG-formeln ger, bl a mot bakgrund av att metoderna för analys av kreatinin utvecklats och standardiserats, mindre tillförlitliga resultat (P30 < 75 %) och bör därför inte användas för att skatta GFR. Generellt ger också CG en bias med överskattning av GFR vid nedsatt njurfunktion, undantaget vid hög ålder. MDRD, CKD-EPI och LM-formlerna, ger alla tillförlitligare resultat med acceptabel noggrannhet (P30 75 %). Vid egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 har alla formler otillräcklig noggrannhet. Vid GFR > 90 ml/min har CKD-EPI något bättre noggrannhet och lägre bias än MDRD och LM. Vid ålder över 80 år har endast CKD-EPI och LM tillräcklig noggrannhet. MDRD överskattar njurfunktionen i denna åldersgrupp. Hos barn ger ingen formel tillräcklig noggrannhet. Schwartz formel anpassad för IDMS används mest (P30 i genomsnitt 73 % med stor variation mellan olika studier). Vid BMI < 20 kg/m 2 överskattar MDRD och CKD- EPI njurfunktionen medan LM-formeln har otillräcklig noggrannhet. För BMI 40 kg/m 2 saknas studier. Cystatin C Mätning av cystatin C i plasma (mg/l) ger, efter omräkning med en formel, också ett mått på kroppsytenormerad njurfunktionen (egfr). En stor fördel med cystatin C är att koncentrationen, till skillnad från kreatinin, inte påverkas av ålder, kön eller muskelmassa. Standardiserade och gemensamt kalibrerade metoder för cystatin C saknas ännu, och formlerna skiljer sig något mellan olika laboratorier i landet. Detta gör att jämförbarheten mellan resultat från olika laboratorier blir sämre, men ett standardiseringsarbete har påbörjats. Thyroideadysfunktion, graviditet, och eventuellt vissa maligna sjukdomar kan ge ett avvikande cystatin C-värde, vilket kan medföra en felaktig skattning av egfr. Vid medicinering med höga doser kortikosteroider stiger p- cystatin C, vilket ger en felaktigt låg skattning av egfr. Cystatin C-beräknat egfr fungerar bäst vid GFR ml/min och har fördelen att kunna användas hos barn från cirka två års ålder utan särskilda formler. SBU:s värdering är att cystatin C-formler ger likvärdig noggrannhet som kreatininformler. Kombinations- och medelvärdesformler som baseras på både kreatinin och cystatin C förbättrar noggrannheten i alla GFR-intervall jämfört med en av markörerna. Slutsatser Det är viktigt att förstå att skattning innebär en osäkerhet om exaktheten i det mätvärde som fås vid beräkning. Den av SBU använda gränsen för acceptabel noggrannhet medför att högsta tillåtna fel vid egfr 60 ml/min är ±18 ml/min. Noggrannheten är sämre vid GFR < 30 ml/min, över 90 ml/min, hos barn och äldre över 80 år samt vid låg och mycket hög BMI. CKD-EPI och LM-formlerna fungerar bra i de flesta kliniska sammanhang och finns lätt tillgängliga som webbkalkylatorer. När högre noggrannhet önskas kan kreatininbaserat egfr kombineras med cystatin C-beräknat GFR. Om båda värden är lika är det stor sannolikhet att det är en korrekt skattning av GFR. Vid stor diskrepans kan GFR behöva mätas med johexolmetoden. En följd av SBU-rapporten är att CG-formeln och endogent kreatininclearance bör utrangeras från klinisk användning pga otillräcklig noggrannhet. Då dessa skattningsmetoder använts inom klinisk farmakologi och vid framtagning av doseringsanvisningar för läkemedel får detta ske gradvis tills anpassning skett till användning av formlerna med högre noggrannhet. Det pågår ett arbete inom t ex FDA i USA hur egfr ska beräknas för framtida anvisningar avseende läkemedelsdosering. Målet bör vara att läkemedelsdosering och doseringsanvisning ska vara baserade på de noggrannaste metoderna för att skatta njurfunktion. Referens SBU. Skattning av njurfunktion. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); Webbpublikation ANMÄL DIG! Mellansvenskt läkemedelsforum 5-6 februari 2014 i Västerås Gemensamma utbildningsdagar för alla läkare i regionen, ej företagssponsrade. Anmäl dig på senast den 6 december! Där hittar du även detaljerat program. Programmets huvudrubriker är: Äldre och läkemedel (Demens aktuella och framtida läkemedel, BPSD, Depressioner hos äldre) Infektion (Borrelia, Tularemi zoonoser. Vaccinationer nytta kontra risk) Läkemedel under graviditet och amning samt riktlinjer vid osteoporos Astma/KOL (Syrgasbehandling, Astmabehandling hos barn, KOL-diagnostik och behandling) Antikoagulantia (Förmaksflimmer och strokeprofylax, DVT) Pandemier apokalyps eller tomma hot? Björn Olsen, professor i infektionssjukdomar i Uppsala samt känd ornitolog och expert på antibiotikaresistensens utbredning till alla hörn på vår jord. Han är tillika författare till boken Pandemi. Läkemedelskommittén bjuder länets AT-läkare på anmälningsavgiften. AT-läkare anmäler sig till Agneta Nilsson, tel , agneta.nilsson@orebroll.se RAPPORT OM LÄKEMEDEL 30 OKTOBER 2013

3 Text: Johanna Karlsson, Medicinkliniken Lindesberg, Hans Fredlund, Smittskyddsenheten ÖLL och Mårten Prag, Läkemedelskommittén ÖLL Pneumonibehandling hos vuxna ka Enligt Världshälsoorganisationen, WHO, är den snabba utvecklingen av antibiotikaresistens ett stort hot mot människors hälsa. Varje år dör ca patienter i Europa pga infektioner med resistenta bakterier. Resistensen mot antibiotika ökar och samtidigt är det få nya antibiotika som produceras. Både val av antibiotika samt längden på antibiotikabehandlingen bidrar till ökad resistens. En journalgenomgång har skett avseende de patienter som vårdats för lunginflammation under perioden på medicinklinikerna i Lindesberg, Karlskoga och USÖ samt Infektionskliniken USÖ. Sammanlagt identifierades 474 epikriser. 27 stycken uteslöts på grund av att pneumonin bedömdes som nosokomial, som kan kräva annan antibiotikabehandling. Initial antibiotikabehandling Enligt Svenska infektionsläkarföreningens behandlingsprogram för samhällsförvärvad pneumoni bör den empiriska behandlingen ha god täckning för pneumokocker eftersom det är dominerande etiologiskt agens med högst mortalitet. Den initiala antibiotikabehandlingen på de olika klinikerna ses i tabell 1. Patienter som vårdades på Infektionskliniken fick initialt den bredaste behandlingen och Lindesbergspatienterna fick den smalaste. 50 % av patienterna som vårdades på Infektionskliniken fick initialt ett brett betalaktamantibiotikum (cefalosporin, piperacillin/tazobactam eller karbapenem) medan motsvarande siffra var 19 % på Medicinkliniken Lindesberg, 34 % på Medicinkliniken Karlskoga samt 30 % på Medicinkliniken USÖ. Antibiotikabehandling dag 3 Antibiotikabehandlingen dag 3 ses i tabell 2. Dag 3 borde diagnosen lunginflammation vara ställd och därmed borde man kunna övergå till ett smalare antibiotikum. Dock hade endast 44 % av patienterna behandling med pcv/g dag 3. Hos 48 % av patienterna hade övergång skett till ett peroralt antibiotikum. Initial antibiotikabehandling relaterad till allvarlighetsgrad CRB-65 är ett kliniskt index som använder sig av fyra prognostiska markörer vid samhällsförvärvad pneumoni. Nytillkommen konfusion, andningsfrekvens Klinik Antal PcV/G Cefalosporin Pip/tazo Övrigt patienter +/- +/- +/- aminoglykosid aminoglykosid aminoglykosid Infektionskliniken, USÖ % 28 % 21 % 18 % Medicinkliniken, USÖ % 23 % 5 % 28 % Medicinkliniken, Karlskoga % 32 % 1 % 18 % Medicinkliniken, Lindesberg % 19 % 0 % 14 % Tabell 1: Initial antibiotikabehandling på Infektionskliniken och medicinklinikerna, ÖLL. +aminoglykosid +aminoglykosid Diagram 1: Antibiotikaval relaterat till CRB-65 poäng, Infektionskliniken, USÖ Diagram 2: Antibiotikaval relaterat till CRB-65 poäng, Medicinkliniken, USÖ RAPPORT OM LÄKEMEDEL 31 OKTOBER 2013

4 n förbättras på våra sjukhus >30, blodtryck (systoliskt < 90 mmhg eller diastoliskt 60 mmhg) och ålder 65 ger vardera 1 poäng, se bild nästa sida. För en opåverkad patient med 0-1 poäng enligt CRB-65 bör bensylpenicillin alternativt penicillin V ges i första hand. Vid misstanke om pneumokocker med nedsatt känslighet eller Haemophilus influenzae kan även amoxicillin vara ett alternativ. Det är först vid 2 poäng enligt CRB-65 och insjuknande i samband med influensasäsong alternativt vid 3-4 poäng som cefalosporiner eller liknande bred behandling kan ha sin plats. Vid insjuknande i anslutning till influensasäsong kan bensylpenicillin i kombination med kloxacillin (Ekvacillin) vara ett alternativ på grund av att Staph aureus då är vanligare. För 448 av 474 patienter kunde CRB-65 räknas ut på Infektionskliniken och medicinklinikerna, se diagram 1-4. Totalt hade 312 patienter 0-1 poäng enligt CRB-65. Av dessa 312 patienter fick 48 % pcv/g som singelbehandling eller i kombination med andra antibiotika. Cefalosporin som singelterapi alternativt i kombination med annat antibiotikum gavs till 25 % och pip/tazo till 7 %. Detta är inte i enlighet med rådande rekommendationer. Ibland motiverades valet av brett antibiotikum med misstanken om ett annat infektionsfokus, utebliven effekt av ett smalare antibiotikum eller bakomliggande sjukdomar. Bredare behandling än pcv/pcg kan motiveras om diagnosen är oklar. I dessa fall torde smalt penicillin i kombination med en stötdos aminoglykosid vara att föredra framför att ge ett betalaktamantibiotikum av bredspektrumtyp. Aminoglykosid ger snabb avdödning av Gramnegativa bakterier och är sannolikt även att föredra ur ekologisk synvinkel. Tillägg av aminoglykosid till pcv/g gavs till 15 % av patienterna på Infektionskliniken, 11 % av patienterna på Medicinklinken, USÖ, 16 % av patienterna på Medicinkliniken, Karlskoga samt till 19 % av patienterna på Medicinkliniken, Lindesberg. Kinolonanvändning Kinoloner användes i större utsträckning på Infektionskliniken. 11 % fick kinolon som avslutande behandling på Infektionskliniken jämfört med totalt 4 % av de som vårdades på medicinklinikerna. Kinolonbehandling rekommenderas vid verifierad Legionellainfektion, vid allvarlig penicillinallergi eller som tillägg vid allvarlig pneumoni (CRB poäng). Endast 2 % av patienterna hade en så allvarlig pneumoni och endast en patient hade verifierad Legionellainfektion. Kinolonförskrivningen i ÖLL är i ett nationellt perspektiv hög och bör reduceras. Klinik Antal PcV/G Cefalosporin Pip/tazo Amoxicillin Övrigt patienter Infektionskliniken, USÖ % 11 % 11 % 10 % 30 % Medicinkliniken, USÖ % 17 % 5 % 17 % 21 % Medicinkliniken, Karlskoga % 28 % 2 % 3 % 24 % Medicinkliniken, Lindesberg % 12 % 1 % 12 % 19 % Tabell 2: Antibiotikabehandling dag 3 på Infektionskliniken och medicinklinikerna, ÖLL aminoglykosid Antal aminoglykosid CRB CRB-65 2 CRB Diagram 3: Antibiotikaval relaterat till CRB-65 poäng, Medicinkliniken, Karlskoga Diagram 4: Antibiotikaval relaterat till CRB-65 poäng, Medicinkliniken, Lindesberg RAPPORT OM LÄKEMEDEL 32 OKTOBER 2013

5 > 14 dagar 10% 18% 26% 46% N=120 Diagram 5: Behandlingstidens längd på Infektionskliniken, USÖ > 14 dagar 6% 11% - Från Svenska Infektionsläkarföreningens Vårdprogram för samhällsförvärvad pneumoni, Hela vårdprogrammet finns online: 31% 52% Behandlingstid För en icke-allvarlig pneumoni, dvs 0-1 poäng enligt CRB-65, rekommenderas en behandlingstid på. 63 % av alla patienter som fick > s behandling hade 0-1 poäng enligt CRB-65. Ibland kan lång behandlingstid förklaras med att komplikationer tillstött, till exempel empyem, men majoriteten av patienterna hade en okomplicerad pneumoni. Behandlingstiden framgår av diagram 5-8. Den är för lång på alla fyra klinikerna, framför allt i Karlskoga. Lång behandlingstid bidrar till en ökad antibiotikaresistens. För totalt 13 patienter framgick inte behandlingstiden i journalen N=105 Diagram 6: Behandlingstidens längd på Medicinkliniken, USÖ > 14 dagar 21% 47% 5% 27% Slutsats Studien visar att man vare sig på medicinklinikerna eller Infektionskliniken i Örebro län följer rådande rekommendationer vid behandling av samhällsförvärvad lunginflammation. På alla fyra klinikerna använder man för breda antibiotika och behandlingstiden är för lång. För lång behandlingstid är mest uttalad på medicinklinikerna, för bred behandling är mest uttalad på Infektionskliniken. N=129 Diagram 7: Behandlingstidens längd på Medicinkliniken, Karlskoga > 14 dagar 11% 14% Vår studie innefattade 474 patienter under en relativt kort tidsperiod Studien visar värdet av kvalitetsarbete med strukturerad journalgranskning för att bedöma följsamheten till vårdriktlinjer. 40% 35% Införandet av Infektionsverktyget, en obligatorisk infektionsregistrering kopplad till journalsystemet, torde i framtiden förenkla denna typ av analyser. N=107 Diagram 8: Behandlingstidens längd på Medicinkliniken, Lindesberg RAPPORT OM LÄKEMEDEL 33 OKTOBER 2013

6 Utdrag från Läkemedelsverkets hemsida ( Ändringar i användningen av Primperan rekommenderas av EMA För att minska risken för potentiellt allvarliga neurologiska biverkningar rekommenderar den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté sänkt dos, kortare behandlingstid och färre godkända behandlingsområden för läkemedel som innehåller metoklopramid. I Sverige finns metoklopramid i form av Primperan injektionsvätska 5 mg/ml, tabletter 10 mg och suppositorier 20 mg. På grund av ny maximal dosering 10 mg 3 gånger dagligen kommer suppositorier 20 mg att avregistreras. Biverkningar EMA:s utredning bekräftar de välkända riskerna för neurologiska biverkningar såsom reversibla extrapyramidala symtom och tardiv dyskinesi. Risken för akuta neurologiska biverkningar är större hos barn. Tardiv dyskinesi rapporteras oftare hos äldre och risken är större vid högre doser och långvarig behandling. Det har också förekommit sällsynta fall av allvarliga effekter på hjärta eller cirkulation som t ex hypotension, bradykardi, AV-block, hjärtstillestånd, särskilt efter injektionsbehandling. Ny rekommendation För att minimera risken för neurologiska och andra biverkningar ska metoklopramid bara förskrivas för korttidsanvändning (upp till 5 dagar). Det ska inte längre användas vid kroniska tillstånd såsom gastropares, dyspepsi och gastroesofagal reflux. Ej heller som adjuvans vid kirurgi eller röntgenundersökning. Metoklopramid är kontraindicerat till barn under 1 års ålder. Från 1 års ålder ska metoklopramid enbart ses som ett andrahandsval vid förebyggande av illamående och kräkning efter kemoterapi och vid behandling av illamående och kräkning efter operation. För att minimera risken för neurologiska biverkningar rekommenderas sänkt maxdos för vuxna och barn från 1 års ålder till 0,5 mg per kg kroppsvikt under 24 timmar. Normal dosering för vuxna sänks till 10 mg upp till 3 gånger dagligen. Rekommenderad dos till barn från 1 års ålder är 0,1-0,15 mg per kg kroppsvikt, upp till 3 gånger dagligen. Intravenösa doser ska administreras långsamt under minst 3 minuter som bolus. Rekommendationen kommer nu att gå vidare till europeiska kommissionen för ett legalt bindande beslut. Produktinformationen kommer därefter att uppdateras. För ytterligare information, se Text: Erik Svantesson och Helén Merkell, Läkemedelsenheten ÖLL Ny dosleverantör Efter avslutad upphandling har Apotekstjänst tagit över produktion och leverans av dosförpackade läkemedel i Örebro läns landsting. Upphandlingen har genomförts tillsammans med landstingen i Dalarna, Gävleborg, Sörmland, Uppsala, Värmland och Västmanland. Inför leverantörsbytet har Örebro läns landsting arbetat i olika samverkansgrupper. Bland annat har ett gemensamt dossortiment tagits fram och ett stort arbete har gjorts tillsammans med länets kommuner för att kvalitetssäkra leverans- och produktionsinformation. Tjänsten som är upphandlad är i stort densamma som förut, för mer information se Nya riktlinjer om antibiotika En fjärde upplaga av vårdprogrammen för antibiotikabehandling har utarbetats i ett samarbete mellan Strama-gruppen och Läkemedelskommittén vid Örebro läns landsting. Nyheter sedan förra upplagan Nya kapitel som tillkommit är Influensa samt Rosacea. Fler Centorkriterier krävs för åtgärd i samband med tonsillit. Nedre UVI hos män kan numera behandlas ungefär som hos kvinnor. Ofta föreslås allt kortare behandlingstider med antibiotika. Vid profylaktisk behandling i samband med hund- eller kattbett kan man nöja sig med att ge pcv. Ett vaccin mot Herpes zoster börjar nu marknadsföras, vi är tveksamma till kostnadseffektiviteten. Med detta nummer av Rapport om läkemedel bifogas boken med de samlade vårdprogrammen för antibiotikabehandling. Ytterligare exemplar av boken kan beställas från Agneta Nilsson, Läkemedelskommittén, tel , e-post agneta.nilsson@orebroll.se Riktlinjerna finns även på Läkemedelskommitténs hemsida, Lokala Strama-gruppen i Örebro län RAPPORT OM LÄKEMEDEL 34 OKTOBER 2013