15 Cannabis och cannabinoider

Transkript

1 Kapitel_15.docx, sida 1 av 21, 12/10/13 8:34 AM 15 Cannabis och cannabinoider Fred Nyberg Cannabinoida droger har varit kända och använda av människan under flera årtusenden. Bland alla de illegala droger som produceras och används världen över har cannabis intagit en särställning. Drogen är, efter alkohol och nikotin, den tredje vanligaste missbrukssubstansen i västvärlden men har under historiens gång också frekvent använts i medicinska syften. Cannabis förekommer i olika beredningar och är även känt som marijuana eller ganja i växtform och som hasch i kådform. I dessa former finns den aktiva huvudkomponenten delta-9- tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) i varierande koncentrationer. THC utövar effekter på det centrala nervsystemet främst genom stimulering av den cannabinoida CB 1 -receptorn. CB-receptorer stimuleras av kroppsegna cannabislika substanser, endocannabinoider. Den mest kända cannabinoiden går under namnet anandamid (från sanskrit: lycksalighet). De restriktioner som råder i de flesta västländer har från vissa håll ifrågasatts, trots att det finns dokumenterade risker med cannabisbruk. Historiskt ursprung Cannabis utvinns från en hampaväxt (Cannabis sativa), som odlas i både temperade och tropiska områden i världen. Cannabis sativa är känd som en

2 Kapitel_15.docx, sida 2 av 21, 12/10/13 8:34 AM av de äldsta och mest härdiga av alla kulturväxter och kan växa på näringsfattiga jordar i de flesta klimatzoner på höjder upp till meter över havet. Den har varit känd i många årtusenden och det finns uppgifter som pekar på att den har sitt ursprung i Centralasien. I Kina och Indien lär den ha funnits i den tidigaste historien. Beredningar av torkade blad, frön och stjälkar från plantan har använts i beredning av drycker innan man började röka cannabis. Det finns litteratur som antyder att cannabis fördes till Europa från Centralasien under 500-talet f.kr. Till Mellanöstern och arabvärlden kom drogen förmodligen från Indien över Iran och fördes därifrån vidare till Östafrika. Efter Columbus upptäckt av Amerika kom cannabisplantan att odlas i den nya världen i såväl spanska och engelska som franska kolonier. De psykotropiska effekterna hos drogen uppmärksammades i Europa först under 1600-talet och då främst i konstnärliga kretsar. Drogens effekter på medvetande och sinnesstämning blev kända och under 1800-talet kom speciella haschklubbar att inrättas i Paris, där flera av dåtidens mest kända författare lär ha varit medlemmar. Vid samma tidpunkt blev den medicinska användningen av cannabis uppmärksammad och beskrevs ur vetenskapliga aspekter av engelsmannen William Brooke O Shaughness som skaffat sig kunskap om cannabis under sin tid i Indien. Han upptäckte att cannabispreparaten var till hjälp mot reumatism och även smärta. Till USA kom cannabisbruket i början av 1900-talet i form av marijuanarökning genom personer som invandrat från Mexiko och det spred sig norrut längs floder och kuster. Tobaksrökning som var utbredd i de södra delarna av landet fungerade som något av en inkörsport för marijuanaanvändningen i dessa områden, inte sällan i kretsar där jazzmusik utövades. Vid mitten av 1900-talet stiftades lagar både inom Nationernas Förbund och USA för att minska cannabiskonsumtionen men det förhindrade inte att användningen av marijuana och hasch ökade explosionsartat under talet. Parallellt med det som skedde i USA kunde man i Sverige se en kraftig ökning av cannabisrökning i berusningssyfte under samma årtionde. I slutet

3 Kapitel_15.docx, sida 3 av 21, 12/10/13 8:34 AM av 1970-talet och i början av påföljande decennium vidtogs kraftiga åtgärder för att minska allt narkotikamissbruk och det ledde till att inte bara innehav utan även bruk av cannabis blev olagligt. Sedan dess har man kunnat notera att efter ett decennium med relativt låga prevalenssiffror så har cannabismissbruket åter tagit fart. I skrivande stund (2010) är cannabis den vanligaste illegala drogen i Sverige och hasch är den vanligaste beredningsformen. Det kan också konstateras att en stor del av den cannabis som illegalt kommer in över landets gränser härrör från handel via internet. Beredningsformer och tillförsel Cannabis sativa innehåller ett stort antal psykoaktiva komponenter som finns i olika beredningsformer av vilka hasch och marijuana är de mest kända. Hasch är kåda som avsöndras från cannabisväxtens blomma och består av så kallade trikomer. Trikomerna tas tillvara och pressas till kakor som sedan säljs i småbitar, och färgen varierar från ljust brunt till nästan svart. Marijuana framställs ur växtens torkade blomställningar och toppskott, ibland också från blad och delar av stammen. Drogen har ett utseende som liknar torkat, hackat gräs eller örtkryddor. Cannabisolja, som också benämns cannabisextrakt, är en tjockflytande vätska som varierar i färg. Den mest aktiva kemiska cannabinoiden i dessa former är delta-9- tetrahydrocannabinol (THC) och koncentrationen av THC varierar i de olika beredningarna. Halten av THC i marijuana varierar i genomsnitt från 2 till 5 procent men har under senare år beskrivits uppgå till över 8 procent. I hasch kan THC-koncentrationen uppgå till procent. Hascholja, en beredning som används i mindre utsträckning, har visats innehålla THChalter på upp emot 60 procent. Förutom cannabinoider innehåller cannabisplantan även terpener som ger cannabisplantan sin specifika lukt. Cannabispreparaten konsumeras på olika sätt. Hasch och marijuana röks oftast i speciella pipor eller handrullade cigarretter. Cannabisolja doseras i minimala mängder i tobak eller på cigarrettpapper. Cannabispreparaten kan också sväljas, utblandade i mat eller dryck. På grund av sin låga

4 Kapitel_15.docx, sida 4 av 21, 12/10/13 8:34 AM vattenlöslighet kan de inte injiceras. Cannabis ger ett rus som varar cirka fyra timmar och som gör att användaren känner sig upprymd och avslappnad. Ofta blir den påverkade pratsam, fnittrig och uppvisar ett förvirrat beteende. Det är inte ovanligt att drogen kan ha motsatt effekt och framkalla depressioner (se längre fram i kapitlet). Missbruksmönster För de flesta ungdomar sker debuten i ungdomsåren (mellan 15 och 29 års ålder, och i synnerhet mellan 15 och 19). Här skiljer sig cannabis från andra droger. I en svensk undersökning fann man att en tredjedel av användarna började använda cannabis före 15 år och hälften mellan 15 och 19 års ålder. Det kan jämföras med att över 60 procent prövade centralstimulantia för första gången i samma ålder (15 19). Åldern vid missbruksdebuten för heroin och kokain var något högre. Personer som använder cannabis brukar inte röka det som vanlig tobak. För att ge tillräcklig effekt dras röken in genom snabb inandning och hålls kvar i lungorna under en längre stund. Ruseffekten kommer dock inte förrän efter några minuter och den kan ha en varaktighet upp till flera timmar, allt beroende på dos och på hur många bloss som tas. Det går också att tugga eller bara svälja de olika beredningarna av cannabisen, till exempel haschkaka, och då absorberas THC i tarmen, vilket medför att effekten på hjärnan fördröjs upp mot en timme. I sådana fall hinner THC även passera levern, där en del kommer att metaboliseras. Rökning ger betydligt snabbare effekt och medför en intensivare upplevelse. En intressant specifik egenhet som gäller både hasch och marijuana är att de till skillnad från andra illegala droger kan ge upphov till så kallad omvänd tolerans, vilket på sikt medför att personen med missbruk behöver allt mindre av drogen för att nå den ruseffekt som eftersträvas.

5 Kapitel_15.docx, sida 5 av 21, 12/10/13 8:34 AM Kemiska egenskaper och struktur Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ 9 -THC) (figur 15.1), som är den farmakologiskt aktiva komponenten i cannabis, är en organisk förening (så kallad aromatisk terpenoid) som är löslig i lipider och alkoholer men olöslig i vatten. THC bildas från ett utgångsmaterial (prekursor) som finns i cannabisplantan, nämligen tetrahydrocannabinolsyra (THCS). För att erhålla THC vid oralt intag måste man genom upphettning åstadkomma en dekarboxylering av utgångssubstansen THCS. I och med upphettningen avgår koldioxid från syragruppen (-COOH) som därmed konverteras till en hydroxylgrupp (-OH). Växten innehåller även cannabinolsyra (CBDS) och vid upphettning dekarboxyleras även denna på analogt sätt och ger upphov till cannabidiol (CBD), som minskar THC:s effekter. Vidare oxidation av THC genererar också CBD. CBD åstadkommer alltså en förstärkning av THC:s effekter, men är i sig själv inte psykotropiskt verksam. Den oxidation som sker i närvaro av luft, värme och ljus är alltså inte önskvärd och därför är förvaringen av drogen kritisk. Vid rökning av hasch och marijuana behövs ingen extra upphettning, då en tillräcklig upphettning sker genom att materialet värms upp vid själva rökningen. figur in Figur 15.1 Strukturen av cannabinoida substanser. a) Den aktiva substansen i cannabis, tetra-hydro-cannabinol (THC). b) Den endogena (kroppsegna) cannabinoiden anandamid. c) Den cannabinoida antagonisten rimonabant. Illustration: Gunilla Svanholm. Upptag och metabolism Farmakokinetiken för THC-preparat varierar beroende på beredning och administrering. Upptag via lungorna som sker vid rökning ger maximala plasmakoncentrationer inom ett par minuter. De psykotropa effekterna blir nästan omedelbart påtagliga och når maximum inom minuter för att gradvis minska inom två till tre timmar. Vid oralt intag erhålls effekterna på medvetandet först inom minuter och når maximum först efter två till tre timmar och varar mellan fyra och tolv timmar beroende på dos och

6 Kapitel_15.docx, sida 6 av 21, 12/10/13 8:34 AM vilken specifik effekt det handlar om. Efter upptag i kroppen metaboliseras de flesta cannabinoider i likhet med många andra droger i levern, men några lagras i fettvävnad vilket resulterar i en lång utsöndringstid och deras närvaro i kroppen kan sträcka sig till över sex veckor. THC (Δ-9-THC) metaboliseras till 11-hydroxy-Δ-9-THC (11-OH-THC). Denna metabolit, som också är psykoaktiv, oxideras i sin tur till den inaktiva 11-nor-9- carboxy-thc (THC-COOH). Hos såväl människa som djur har man kunnat identifiera mer än 100 olika metaboliter men de som dominerar är de nämnda 11-OH-THC och THC-COOH. De enzym i P450-systemet som deltar i metabolismen av THC är CYP2C9, CYP2C19, och CYP3A4. I många fall kan icke-psykoaktiva cannabinoidmetaboliter finnas kvar i kroppen i några veckor efter intag. Mer än 55 procent av THC utsöndras via feces och ungefär 20 procent via urin. Huvudmetaboliterna i urin är estrar av glukoronidsyra och THC-COOH eller fri THC-COOH medan i feces har man främst påträffat 11-OH-THC. Verkningsmekanism THC ger upphov till såväl psykoaktiva som fysiologiska effekter vid intag. De farmakologiska effekterna hos THC varierar med dos, administreringssätt och användarens tidigare erfarenheter av droger samt ärftlig känslighet för upplevelse av psykotropa effekter. När det gäller den biokemiska bakgrunden till THC:s effekter känner man i dag till åtminstone två typer av cannabinoida receptorer som substansen binder till och aktiverar, CB 1 - och CB 2 -receptorerna. De tillhör klassen G-proteinkopplade receptorer, vilket innebär att de är lokaliserade till cellytan och består av sju transmembrana domän med en extracellulär aminoterminal och intracellulär C-terminal (figur 15.2). Agoniststimulering leder till aktivering av intracellulära signalvägar som i detta fall involverar inhibitoriska G- proteiner (Gi och Go). Koppling till Gi och Go leder till hämning av enzymet adenylatcyklas och vissa kalciumkanaler samt aktivering av bland annat flera MAP-kinaser (mitogen activated protein).

7 Kapitel_15.docx, sida 7 av 21, 12/10/13 8:34 AM Substanser som verkar agonistiskt på CB 1 -receptorn hämmar således bildning av camp (cyclic adenosine monophosphate) och därmed aktivering av kinaser. CB 1 -receptorn finns framför allt i vävnader inom det centrala nervsystemet (CNS) medan CB 2 -receptorn huvudsakligen påträffats på membranytan hos immunceller. I CNS finns CB 1 -receptorn i höga koncentrationer främst i kortikala regioner, limbiska systemet (till exempel hippocampus och amygdala), lillhjärnan och hjärnstammen. Både när det gäller struktur och funktion finns det stora likheter mellan CB 1 -receptorn och de opioida receptorerna. THC och även andra cannabinoider kan även binda till andra receptortyper, till exempel GPR55, som är en nyligen upptäckt G-proteinkopplad receptor. Cannabinoida effekter på hjärnans belöningssystem involverar frisättning av dopamin i nucleus accumbens, en effekt som kan blockeras med CB 1 -antagonisten rimonabant (figur 15.1). När det gäller cannabinoiders smärtmodulerande effekt finns det studier som visar att substanserna kan modulera flera smärtinducerande signalämnen somsubstans P, prostaglandiner och kväveoxid. CB 1 -medierade effekter på minne och kognition involverar hämning av signalsubstanserna GABA, glutamat, acetylkolin och dopamin. Endogena cannabinoider I likhet med vad som föranledde upptäckten av kroppsegna morfiner (endorfiner och opioida peptider) ledde påvisandet av CB 1 -receptorn fram till upptäckten av naturligt förekommande cannabis, endocannabinoider. Forskare kunde identifiera flera arakidonsyraderivat som med hög specificitet kunde verka på CB 1 -receptorn. En av dessa, arakidonyletanolamin, blev fokus för ett stort antal studier och har på ett särskilt sätt kommit att representera de endogena cannabinoiderna. Den fick namnet anandamid efter ananda som på sanskrit betyder lycksalighet. De endogena cannabinoiderna förekommer endast i mycket låga koncentrationer inom CNS och tycks bildas först efter behov, till skillnad från många andra signalsubstanser som lagras i nervterminalen innan de

8 Kapitel_15.docx, sida 8 av 21, 12/10/13 8:34 AM frisätts. Anandamid (figur 15.1) och övriga endogena cannabinoider bildas efter hydrolys av N-arakidonylfosfatidyletanolamin. Hydrolysen katalyseras av enzymet fosfolipas D. Sedan nyligen utförda studier visat att anandamid också binder till och aktiverar vanilloidreceptorn (TRPV1) har substansen också betecknats som den endogena vanilloiden. En av de andra endogena cannabinoiderna, 2-arakidonylglycerol (2-AG) bildas från inositol-1,2-diacylglycerol efter hydrolys katalyserad av fosfolipas C. Det kan noteras att 2-AG har påträffats i CNS i avsevärt högre koncentrationer än anandamid. Studier har visat att både anandamid och 2- AG genomgår en snabb inaktivering genom en process som omfattar både en transportmekanism och enzymatisk nedbrytning, i detta fall med ett fettsyre amidhydrolas. Det endogena cannabinoidsystemet har tillskrivits en rad fysiologiska funktioner. Upptäckten att CB 1 -receptorer huvudsakligen förkommer presynaptiskt har föranlett hypotesen att de endogena cannabinoiderna fungerar som modulatorer av transmittorfrisättning från olika nervterminaler. Stimulering av CB 1 -receptorn leder till inhibering av frisättning av en mängd olika signalsubstanser, inkluderande acetylkolin, noradrenalin, serotonin, GABA och glutamat. Dessa mekanismer kan ligga bakom en hel del av de effekter som associerats med bruk av droger som innehåller CB 1 -agonister som THC. figur in Figur 15.2 Cannabisreceptorn tillhör familjen G-protein-kopplade receptorer. Den består av en polypeptidkedja som vindlar igenom cellmembranet via sju transmembrana segment med N-terminala aminosyran (N-ter.) och tre loopar (E-1, E-2 och E-3) på den extracellulära sidan och med tre loopar (I- 1, I-2, I-3) samt den C-terminal aminosyran på den intracellulära sidan. Den extracellulära delen innehåller domän som utgör bindningsstället för de cannabinoida liganderna (till exempel THC) medan den intracellulär delen av receptorn står i kontakt med G-proteinet. Illustration: Lena Lyons, omritad efter förlaga av P. Picone et al. Mol Pharmacol, Medicinsk användning av cannabinoider Som nämnts i inledningen har cannabis använts inom medicinen i årtusenden. I västvärlden uppmärksammades läkekonsten om drogens medicinska effekter först under mitten av 1800-talet. Idag finns det stort intresse för utveckling av CB 1 -receptorligander till potentiella läkemedel på många håll i världen. I detta sammanhang har särskilt fokus kommit på

9 Kapitel_15.docx, sida 9 av 21, 12/10/13 8:34 AM möjligheten att använda selektiva ligander till CB 1 -receptorn för framtagning av läkemedel mot smärta, cancer, depression, obesitas (fetma), illamående och drogberoende (tabell 15.1). I fråga om smärta finns studier som visar att syntetiska CB 1 -agonister verkar parallellt med opioida moduleringssystem och hämmar smärtinflödet på spinal nivå men också genom descenderande (nedåtgående) nervbanor som bland annat kan stimuleras via CB 1 -receptorer i amygdala. Anandamid frisätts vid ökat smärtinflöde, till exempel efter prostaglandininducerad nociception. Hämning av enzym som bryter ned ananadamid och 2-AG-nedbrytande enzym på spinal nivå kan lindra neuropatisk smärta. CB 1 -agonister har dessutom en dämpande effekt på cancersmärta. Intensiva studier pågår när det gäller att använda kunskap om det cannabinoida systemet för att finna läkemedel mot obesitas. I transgena musmodeller har man visat att djur som saknar CB 1 -receptorn minskar i kroppsvikt och samma effekt uppnås om man behandlar obesa djur med CB 1 -receptorantagonisten rimonabant. Studier har vidare indikerat att CB 1 -agonister kan utöva skyddande effekter på nervsystemet som kan få användning vid behandling av till exempel multipel skleros. Man kan vänta sig en intensiv exploatering av det endogena cannabinoida systemet i forskning med inriktning på utveckling av läkemedel med anknytning till de användningsområden som finns listade i tabell tabeller in Tabell 15.1 Medicinsk användning som har föreslagits för CB-1-agonister/antagonister. CB1-receptoragonister CB1-receptorantagonister Kronisk smärta Obesitas Migrän Diabetes Reumatism/artrit Cancer Depression Inflammatoriska tillstånd Stress Metabola sjukdomar

10 Kapitel_15.docx, sida 10 av 21, 12/10/13 8:34 AM Tinnitus Nikotinberoende Multipel scleros Muskelspasm Illamående/åksjuka Aptitlöshet Tabell 15.2 Skadeeffekter förknippade med missbruk av cannabis. Skadeverkningar på fysik och motorik Psykiska bieffekter Effekter på andningsorgan (bronkit) Beroendeutveckling Hjärt- och kärlsjukdomar (relativt sällsynt) Depression Fosterskador Ångesttillstånd Risk för negativa effekter på fertilitet Psykosutveckling Försämrad koordination Våldsbeteende Försämrad motorik och reaktionsförmåga Amotivation Neurotoxiska effekter av THCinnehållande preparat Intag av THC i form av hasch och marijuana har satts i samband med vissa neurotoxiska effekter (tabell 15.2).Förutom risken att utveckla ett drogberoende har ett antal negativa sidoeffekter uppmärksammats. Bland de mest uttalade finns effekter på minne och kognition, motorisk förmåga och reaktionstid liksom ångest, psykotiska symtom och framkallande av latenta psykiatriska sjukdomar som schizofreni. Vissa av dessa effekter förefaller vara akuta och kan reverseras genom att drogintag upphör, medan andra förefaller vara mer permanenta och uppkommer efter långvarig användning av THC-innehållande preparat. Bland de akuta räknas de som påverkar

11 Kapitel_15.docx, sida 11 av 21, 12/10/13 8:34 AM motorik och reaktionsförmåga. Individer med särskild sårbarhet löper förhöjd risk att utveckla kvarstående psykiatriska symtom. Exempel på sådan sårbarhet är tidigare eller aktuell psykisk sjukdom. Cannabis och motorisk förmåga Cannabisbruk har satts i samband med nedsatt psykomotorik (här i betydelsen att uppfatta signaler i omgivningen och reagera motoriskt på dem), vilket kan leda till ökad olycksrisk, exempelvis om individen är ute i trafiken eller i andra sammanhang hanterar maskiner och annan teknisk utrustning. Studier av cannabisrökare har visat att motoriken försämras med ökande dos av THC. Effekten beror också på individens egen känslighet. Effekterna av cannabis på psykomotoriken har associerats med ökad stimulering av CB 1 -receptorer i basala ganglierna, hjärnbarken och lillhjärnan. I likhet med alkohol medför cannabis en akut försämrad förmåga att klara av bilkörning. När det gäller cannabis så tycks dock effekten av drogen på bilföraren vara mer individuell beroende på olika sätt att inta drogen och individuella skillnader i farmakokinetik. Studier har visat att risken för dödsolycka är klart större för förare som rökt cannabis än för den som är drogfri finns alkohol med i bilden mångdubblas risken. Cannabiseffekter på minne och kognition Försämrat korttidsminne och kognition hör till de mest uppmärksammade negativa effekterna som förknippas med bruk och missbruk av cannabis. Det finns rapporter som beskriver kognitiv försämring, nedsatt minnesfunktion (amnesi) och bristande uppmärksamhet under cannabisrus. Kroniskt bruk av THC, beroende på användningens intensitet och varaktighet, har även visats påverka minne och förmågan att hantera komplex information, det vill säga den tankemässiga rörligheten tycks vara begränsad. Dessa fynd har till en del förklarats med att drogen påverkar blodflödet i hjärnan, men det har även visats att långsiktiga försämringar av kognition och minne medieras av

12 Kapitel_15.docx, sida 12 av 21, 12/10/13 8:34 AM CB 1 -receptorer på GABA-neuron genom en mekanism som involverar signalämnet glutamat. Cannabisframkallad psykos Det finns en hel del vetenskap som indikerar samband mellan användning av cannabis och akuta förvirringstillstånd. Höga doser av cannabis har i flera undersökningar beskrivits ge upphov till ett negativt rus som övergår i ett beteende präglat av svängande affekter. Att cannabis kan utlösa panikattacker och psykoser hos individer med särskild sårbarhet är en vedertagen uppfattning hos många experter inom psykiatrin. Det är rimligt att anta att utifrån den funktion som associerar CB 1 - receptorn till dopaminerg aktivitet så kan THC ha en kausal roll vid utveckling av psykos. Det är väl känt att THC stimulerar ökad frisättning av dopamin i samma områden i hjärnan där man uppmätt förhöjda halter av dopamin hos individer med schizofreni. Det står dock klart att även andra faktorer kan finnas med i den cannabisframkallade psykosen och det har föranlett några att ifrågasätta cannabis roll i detta sammanhang. Nyligen genomförda studier i Frankrike kunde emellertid ge stöd för att cannabis är en oberoende riskfaktor för psykosutveckling. I en annan studie utförd på unga individer som exponerats för THC observerades inte bara en ökning av psykotiska symtom, utan med hjälp av en magnetkamera kunde man även notera att drogen påverkar aktiviteten i områden i hjärnan som kan sammankopplas med psykotiska symtom. I övrigt finns forskning som tyder på att det framför allt är individer med ärftlig sårbarhet som löper störst risk att drabbas av THC-framkallad psykos. Cannabis och schizofreni Att långvarigt bruk av cannabinoida droger kan bidra till ökad risk för utlösning av latenta psykiatriska sjukdomar som schizofreni har fått stöd i många vetenskapliga undersökningar. En manifesterad schizofreni och även andra psykoser verkar dessutom förvärras av THC-innehållande preparat.

13 Kapitel_15.docx, sida 13 av 21, 12/10/13 8:34 AM Att cannabis i sig själv kan ge upphov till schizofreni verkar forskarna inte vara överens om men att cannabisbruk signifikant kan öka risken för att en latent sjukdom kan utvecklas har starkare vetenskapligt stöd. En nyligen publicerad studie med inriktning på frågan om cannabisbrukets kausala bidrag till schizofreni antyder att cannabis fördubblar risken att utveckla schizofreni. Det finns dessutom postmortemstudier som indikerar att CB 1 - receptorfunktionen är rubbad hos individer med schizofreni. I djurförsök har man visat att THC ökar dopaminerg transmission i hjärnregioner som är kända för att vara involverade i psykotiska symtom. Den cannabinoida hypotesen för schizofreni bygger bland annat på att man observerat ökad täthet av CB 1 -receptorn i hjärnbarken och i limbiska regioner i hjärnan och dessutom förhöjda nivåer av anandamid i cerebrospinalvätska från patienter med schizofreni. Cannabis och beroende Cannabis har i traditionellt hänseende betraktats som en mild drog med låg eller obefintlig beroendepotential. En orsak till detta är att det varit svårt att registrera tydliga abstinenssymtom i samband med cannabisbruk. Tidigare riktlinjer om att tydliga abstinenssymtom vid utsättandet av en drog ska kunna påvisas för att substansen ska klassas som beroendeframkallande har gjort att man från många håll inte ansett att cannabis ska kategoriseras som en beroendeframkallande substans. I DSM-IV-manualen för substansberoende ställs emellertid inget krav på att alla kriterier som finns listade där ska vara uppfyllda utan det räcker att minst tre av dem uppfyllts vid något tillfälle under det senaste året. Åtskilliga beskrivningar av cannabisabstinens har emellertid rapporterats från olika kliniker (tabell 15.3). Svårigheten att upptäcka abstinenssymtom hos cannabisanvändare har bland annat berott på att THC-preparaten inte är vattenslösliga. Sedan de tagits upp i kroppen går de in i fettvävnader och därifrån frisätts de långsamt ut i blodcirkulationen för att efter verkan på målorganen enzymatiskt omvandlas och elimineras via urin och feces. Sedan CB 1 -receptorn identifierats och klonats har man kunnat framställa vattenlösliga ligander

14 Kapitel_15.docx, sida 14 av 21, 12/10/13 8:34 AM som kan verka både som agonister och antagonister på receptorn och med hjälp av dessa har man i djurförsök lyckats utlösa abstinenssymtom efter intag av THC-liknande preparat. Symtomen överensstämmer väl med dem som också kunnat registreras kliniskt. Exempel på cannabinoida abstinenssymtom finns listade i tabell tabell in Tabell 15.3 Exempel på symtom vid cannabisabstinens. Huvudvärk Muskelvärk Sömnstörning Minskad aptit Viktsförlust Irritation Aggression Rastlöshet Underliga drömmar "Craving" Efter upptäckten av det endogena cannabinoida systemet har betydande kunskap tagits fram när det gäller mekanismer för THC-preparatens verkan på belöning och deras beroendepotential. I likhet med de flesta droger som förknippats med vanebildning och beroende utövar cannabinoider euforiskapande effekter genom att verka på det mesolimbiska dopaminerga systemet. Detta system, som i mer detalj beskrivits i kapitel 6 Beroendemekanismer, inkluderar hjärnregionerna ventral tegmental area, nucleus accumbens och frontala cortex, men även andra regioner som amygdala, substantia nigra, globus pallidus och hippocampus har visats vara av betydelse för cannabinoidernas effekter på motivation och förstärkning. CB 1 -receptorn finns rikligt uttryckt i alla dessa regioner och har tydligt

15 Kapitel_15.docx, sida 15 av 21, 12/10/13 8:34 AM kunnat associeras med drogsökande beteende. Med hjälp av djurexperimentella modeller har man studerat beteenden som är relevanta även för människa. I detta sammanhang har modeller för självadministrering (se kapitel 7 Djurexperimentell metodik) varit till stor hjälp. Man har således konstaterat att låga doser av THC kan minska tröskeln för elektrisk stimulering av belöningssystemet och att när THC efter en engångsdos lämnat kroppen så höjs i stället belöningströskeln. Samma sak har visats med syntetiska CB 1 -receptoragonister. Med hjälp av beteendetester med studier av preferens och obehag (aversion) för droger (platspreferens och platsaversion, se kapitel 7 Djurexperimentell metodik) har bekräftats att relativt låga doser av THC skapar belöning medan höga doser av drogen uppfattas som obehag. Intravenös självadministrering av såväl anandamid som THC har dokumenterats för en rad olika djurslag. Självadministrering av syntetiska CB 1 -receptoragonister har även observerats i försök med gnagare och det beteendet har kunnat hämmas med antagonister mot den cannabinoida receptorn. Vidare har observerats att självadministrering av CB 1 -agonister görs redan vid mycket låga doser och den tycks också variera beroende på djurstam och i likhet med andra droger även med avseende på kön. Hos människa anpassas rökning av marijuana till rökverkets koncentration av THC. I laboratorieförsök på människa har även konstaterats att rökningen påverkas av tillgång till alternativa förstärkare som potatischips och ekonomiska vinster. Förbehandling av experimentdjur med CB 1 -receptoragonister visar att inte enbart självadministrering av cannabinoider avtar utan även tillförsel av heroin, kokain och alkohol. Antagonistblockad av CB 1 -receptorn dämpar fortsatt intag av såväl cannabinoider, heroin, nikotin och alkohol och dessa djurexperimentella fynd har lett fram till lyckade kliniska försök att förhindra återfall bland nikotinrökare med hjälp av CB 1 - receptorantagonister. I mikrodialysförsök har klarlagts att THC på ett dosberoende sätt ökar dopaminaktiviteten i hjärnans belöningssystem. De extracellulära nivåerna av dopamin förhöjdes vid synapserna hos dopaminerga neuron i striatum,

16 Kapitel_15.docx, sida 16 av 21, 12/10/13 8:34 AM prefrontala cortex och nucleus accumbens hos råttor som exponerats för THC. Effekten var jämförbar med den man sett för andra euforiserande droger. Resultaten av liknande försök är dock inte helt entydiga, vilket kan bero på att man använt olika djurslag för sina försök. Fortsatta försök har gett vid handen att dopaminökning kan detekteras i nucleus accumbens subcellulära del, shell (yttre skal), vilket man tidigare noterat för andra beroendeframkallande droger (se kapitel 6 Beroendemekanismer). Den effekten kunde blockeras med CB 1 -receptorantagonisten rimonabant. Man har också kunnat visa att den endogena cannabioiden anandamid ökar dopamin i nucleus accumbens skal, en effekt som potentierades i närvaro av enzyminhibitorer som hämmar nedbrytning av anandamid. En intressant observation är att man lyckats hämma THC-inducerad dopaminfrisättning i nucleus accumbens med den opioida receptorantagonisten naloxonazine. Likaså har fastslagits att rimonabant dämpar dopaminfrisättning som stimulerats av opioider, vilket understryker en intressant interaktion mellan cannabinoider och opioider. Den cannabinoidframkallade dopaminfrisättningen i nucleus accumbens är inte resultat av direkt påverkan på dopaminneuron utan snarare rör det sig om en indirekt påverkan av cannabinoiden på nervterminaler för glutamat och GABA som står i kontakt med dopamin-producerande nervceller. Interaktioner med andra substanser och droger Det finns flera rapporter som bekräftat att cannabis på olika sätt kan interagera med andra droger, läkemedel eller endogena substanser. Cannabidiol, en icke-psykoaktiv komponent i cannabis, förstärker effekten hos THC genom att uppreglera CB 1 -receptorn i vissa CNS-regioner, till exempel hippocampus. Andra substanser som interagerar med THC är opiater som morfin. Det har visat sig att cannabis kan potentiera effekten av morfin, och råttfoster som via modern exponeras för cannabis under graviditeten får större benägenhet att tillägna sig opiater när de blir vuxna.

17 Kapitel_15.docx, sida 17 av 21, 12/10/13 8:34 AM Vid långvarigt missbruk av amfetamin kan cannabis orsaka psykotomimetiska effekter. Cannabis i kombination med etanol kan också skapa obehag som illamående och kräkningar. I kombination med cannabis förstärks ruset av hallucinogena droger, exempelvis LSD och ecstasy. Studier har även visat att anabola androgena steroider förstärker cannabisabstinensen. Behandling Försök att finna relevanta behandlingsmetoder mot cannabisberoende har gjorts under lång tid. Eftersom det är sparsamt med effektiv farmakologisk behandling (bortsett från symtomatisk behandling vid ångest, abstinens eller orostillstånd) får man oftast rikta in sig på psykosocial terapi (se kapitel 23 Psykosocial behandling vid alkohol- och narkotikaberoende). Förutom behandling av ovan nämnda symtom och akuta blandförgiftningar eller psykoser, så handlar det om en behandlingsstrategi där psykolog och psykiatriker fokuserar på missbrukets negativa effekter på tankefunktion, kognitiva funktioner och motivation. Öppenvård med täta kontakter med ansvarig behandlare bör kombineras med provtagning (urinprov) och påföljande analys. Kortidsbehandling finns, men också längre behandlingsprogram som kan kombineras med stödinsatser för familj och anhöriga. Vid behandling av abstinenssymtom kan vissa läkemedel användas. För att nå optimal effekt är det viktigt att behandlaren har kunskap om kognitiva funktioner och förmåga att identifiera kognitiv funktionsnedsättning. Genom kartläggning av det drogrelaterade episodiska minnet kan man ge patienten ett underlag för självkännedom som är en viktig del i behandlingen när det gäller att utveckla strategier för att stärka patientens självkänsla. Forskning pågår för att ta fram nya läkemedel och strategier för farmakologisk behandling. Rapporter om behandlingsutfall när det gäller cannabisberoende hos vuxna visar att beteendeinriktad öppenvårdsbehandling är effektiv när det gäller att minska såväl fortsatt konsumtion som abstinens. Både kognitiv beteendeterapi (KBT) och motivationsstödjande insatser, som visar sig vara

18 Kapitel_15.docx, sida 18 av 21, 12/10/13 8:34 AM effektiva när det gäller behandling av alkoholberoende, tycks fungera bra i detta sammanhang. KBT för cannabisberoende ges i form av sessioner för enskild individ eller i grupp. Behandlingen fokuserar på att lära sig tankemässiga grepp för att undvika cannabis och samtidigt undvika problem som är relaterade till missbruket och försvårar utfallet av försök att avstå från drogen. Tankegreppen inkluderar analys av själva droganvändningen och drogsuget samt försök att utveckla egna tankemässiga grepp och planer för att undvika eller kunna hantera faktorer som utlöser ett drogintag. De samtalssessioner som man deltar i kan gå ut på att diskutera och analysera nyligen upplevda situationer av drogsug och användning av cannabis. Det kan handla om både rollspel och interaktiva övningar. Sessionerna med KBT brukar omfatta sex till fjorton tillfällen. Motiverande samtal (MET; motivation enhancement therapy, se kapitel 10 Utredning och behandling av alkoholberoende, faktaruta 10.9), är en intervention som är mindre riktad på själva drogen och mer på att hjälpa individen att komma förbi ambivalens och stärka motivationen att åstadkomma en förändring. I denna terapi använder man sig av ett interaktionsförfarande som går ut på att leda individen till beslut och handling för att förändra sin livsstil. Viktiga komponenter i behandlingen är uttryck av empati, reflexion, summering, bekräftelse av sin egen förmåga och utvärdering av för- och nackdelar med droganvändningen. En annan viktig del är att individen ska arbeta fram en målinriktad plan. En motivationsbehandling kan pågå vid ett till fyra olika tillfällen om cirka minuter per gång. Flera randomiserade och kontrollerade studier har visat att både KBT och motiverande samtal har effekt på återfall i cannabismissbruk hos THCberoende individer. Det har också konstaterats att om man kombinerar KBT och MET med förutbestämda belöningar om patienten uppnått drogfrihet (exempelvis för varje drogfritt urinprov) så kan man ytterligare förbättra utfallet av behandlingen. Enligt studier som har gjorts i USA förefaller det sistnämnda vara den för närvarande mest effektiva behandlingen av cannabisberoende (s.k. contingency management).

19 Kapitel_15.docx, sida 19 av 21, 12/10/13 8:34 AM När det gäller möjligheterna till farmakologisk behandling av cannabisberoende riktar man in sig på läkemedel som kan dämpa abstinensen. Flera försök har gjorts att ta fram effektiva läkemedel framför allt för att behandla cannabisabstinensen. Däribland finns bupropion, divalproex och nefazodon varav de två förstnämnda inte gav de förväntade effekterna. Däremot visade de sig kunna dämpa flera symtom som ångest och muskelvärk men inte alla abstinenssymtom. Peroral administrering av den syntetiska CB 1 -receptoragonisten THC (dronabinol) har i försök dämpat många symtom som uppträder under abstinensen och visar sig även kunna dämpa drogsuget. Slutsatsen från försöken är att peroralt THC kan fungera bra som en medicin för att dämpa abstinensen hos cannabisberoende individer. I Sverige framhålls vikten av att behandling av cannabispatienter utförs under ansvar av personer med specialiserad kompetens, huvudsakligen i öppen vård. Patienter som inte klarar detta rekommenderas att bli inlagda på vårdinrättning. De som drabbas av svåra psykiatriska symtom som komplicerade ångesttillstånd eller cannabispsykos får behandling inom slutenvården. Vid blandmissbruk kan heldygnsvård också bli ett alternativ. Den psykoterapeutiska behandlingsstrategi som fått gehör i Sverige är Lundamodellen, introducerad av forskare vid Rådgivningsbyrån i Narkotikafrågor vid Lunds universitetssjukhus (Lundquist-Ericsson). Deras förfarande riktar in sig på patientens abstinens och kognitiva funktionsnedsättning. Modellen är indelad i tre steg. 1 Terapeuten möter patienten i ett skede då abstinensen utvecklas och kan övervakas och den farmakologiska effekten av drogen hanteras genom samtal och eventuell medicinering om så behövs. Besvär som kan behöva behandlas är ofta sömnstörning och ångest, och man ger då i första hand antihistaminer (alimemazin eller propiomazin). Även bensodiazepiner (till exempel nitrazepam) kan tillgripas om sömnbesvären blir svåra. 2 I ett andra steg, efter ett par veckor till slutet av den tredje drogfria veckan, tillgriper behandlaren psykologiska verktyg för att hjälpa

20 Kapitel_15.docx, sida 20 av 21, 12/10/13 8:34 AM patienten att hantera känslor av oro, olust och ensamhet som nu gör sig särskilt påminda. I detta steg måste terapeuten ha täta samtal med patienten för att under den tid då närminnesstörningen gör sig särskilt påmind stärka individens motivation att förbli drogfri. Här kan bilder snarare än verbala förklaringsmodeller hjälpa patienten att få förståelse för komplicerade sammanhang. 3 Ett tredje steg är att komma till rätta med patientens oklara bild av verkligheten. Det sker genom att behandlaren tillgriper verktyg med tyngdpunkt på sociala aspekter. Sammanfattningsvis kan det framhållas att många behandlingar mot cannabisberoende har varit inriktade på att söka minska abstinensen, de subjektiva och förstärkande upplevelserna av drogen samt risken för återfall. Inom beteendeterapin fokuserar behandlaren på missbrukets negativa effekter på tankefunktion och motivation. Referenser Célérier E, Ahdepil T, Wikander H, Berrendero F, Nyberg F, Maldonado R. Influence of the anabolic-androgenic steroid nandrolone on cannabinoid dependence.neuropharmacology 2006 Jun;50(7): D Souza DC. Cannabinoids and psychosis. Int Rev Neurobiol 2007;78: Elikottil J, Gupta P, Gupta K. The analgesic potential of cannabinoids. J Opioid Manag 2009 Nov Dec;5(6): Elkashef A, Vocci F, Huestis M, Haney M, Budney A, Gruber A, El- Guebaly N. Marijuana neurobiology and treatment. Subst Abuse 2008;29(3): Fattore L, Fadda P, Spano MS, Pistis M, Fratta W. Neurobiological mechanisms of cannabinoid addiction. Mol Cell Endocrinol 2008 Apr 16;286(1 2 Suppl 1):S97 S107. Grotenhermen F.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003;42(4): Review.

21 Kapitel_15.docx, sida 21 av 21, 12/10/13 8:34 AM Grotenhermen F.The toxicology of cannabis and cannabis prohibition. Chem Biodivers 2007 Aug;4(8): Review. Laumon B, Gadegbeku B, Martin JL, Biecheler MB; SAM Group. Cannabis intoxication and fatal road crashes in France: population based casecontrol study. BMJ 2005 Dec 10;331(7529):1371. Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Garcia A, Lutz B, Maldonado R, Ozaita A. Cannabinoid modulation of hippocampal long-term memory is mediated by mtor signaling. Nat Neurosci 2009 Sep;12(9): Reece AS. Chronic toxicology of cannabis.clin Toxicol (Phila) 2009 Jul;47(6): Review. Robledo P, Berrendero F, Ozaita A, Maldonado R. Advances in the field of cannabinoid-opioid cross-talk. Addict Biol 2008 Jun;13(2): Review. Sewell RA, Poling J, Sofuoglu M.The effect of cannabis compared with alcohol on driving. Am J Addict May Jun;18(3): Review. United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC), UNODC World. Drug Report. drug report 2006.html. Whyte LS, Ryberg E, Sims NA, Ridge SA, Mackie K, Greasley PJ, Ross RA, Rogers MJ. The putative cannabinoid receptor GPR55 affects osteoclast function in vitro and bone mass in vivo. Proc Natl Acad Sci USA Sep 22;106(38): Epub 2009 Sep 3.