Information från. Läkemedelsverket. Nya läkemedel. TLV informerar. Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes ny rekommendation

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 21 nummer 1 februari 2010 sid 10 Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes ny rekommendation Metformin är fortfarande förstahandsmedlet till patienter med typ 2-diabetes. De läkemedel som godkänts under senare år, t.ex. inkretiner och glitazoner, bör användas i begränsad omfattning och först i tredje hand eller när andra läkemedel inte kan användas. Detta konstateras i Läkemedelsverkets nya rekommendation för läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes. Rekommendationen är en del av ett samlat kunskapsunderlag för diabetesvården som Läkemedelsverket tagit fram i samverkan med SBU, Socialstyrelsen och TLV. sid 5 Sibutramin indraget tills vidare Sibutramin (Reductil) dras tills vidare in från marknaden efter att den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA konstaterat att riskerna överstiger nyttan med läkemedlet. sid 6 Varning för Super Slim på nätsajter Läkemedelsverket varnar konsumenter för bantningsmedlet Super Slim som visat sig innehålla höga halter av bland annat sibutramin. sid 5 Dextropropoxifen dras successivt in Läkemedel innehållande dextropropoxifen ska under en 15-månadersperiod dras bort från marknaden i Europa. I Sverige får dessa produkter säljas fram till och med mars sid 9 Tydligare regler för medicinteknik Den 21 mars träder nya föreskrifter i kraft gällande medicintekniska produkter. Bland annat ska det nu bli tydligare och striktare krav på klinisk utvärdering av produkterna. sid 50 Nya läkemedel sid 60 TLV informerar Pradaxa (dabigatranetexilat) Vigamox (moxifloxacin) Xarelto (rivaroxaban) approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisation transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability

2 LEDARSIDA Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet Välkomna till ett nytt år med Läkemedelsverket. En viktig ambition för oss under år 2010 är att komma närmare våra olika intressenter och kunder om jag får uttrycka mig så. Det betyder bland annat att vi eftersträvar en ökad dialog och kontakt för att bättre kunna nå ut med vår samlade kunskap om läkemedel till både er i vården och till allmänheten samt till andra viktiga grupper. Vi planerar till exempel, när det gäller den här skriften, att paketera och utveckla innehållet så att det blir mer lätttillgängligt och göra det möjligt att enkelt söka och sortera bland artiklarna och rekommendationerna. Vi kommer att göra förändringarna successivt och med varlig hand i dialog med er användare. Skriften finns också digitalt på vår hemsida under Om Läkemedelsverket/Publikationer/ Information från Läkemedelsverket. I det här första numret av Information från Läkemedelsverket 2010 har vi lagt fokus på en av de stora folksjukdomarna: diabetes. Vi berör också indragningar av läkemedel. Vi berättar om två aktuella avregistreringar (sibutramin och dextropropoxifen) och förklarar de vanligaste orsakerna till varför läkemedel dras in. Oftast är det inte säkerhetsproblem, som många tror, utan andra överväganden hos det producerande läkemedelsbolaget som är orsaken. När det gäller diabetes har Läkemedelsverket, SBU, Socialstyrelsen och TLV, inom respektive myndighets ansvarsområde, tagit fram var sitt kunskapsunderlag till hjälp för hälsooch sjukvården inom diabetesområdet. Syftet har varit att åstadkomma ett sammanhållet kunskapsunderlag och att ge en samlad bild av hur diabetesvården och diabetesbehandlingen bör utformas. I rekommendationen konstateras till exempel att metformin fortfarande är förstahandsmedlet till patienter med typ 2-diabetes. Men numera finns också andra godkända läkemedel som kan kombineras med metformin eller vara alternativ när metformin inte kan användas. Dock bör dessa läkemedel användas försiktigt. Läs mer om diabetesrekommendationen i tidningen. En annan viktig ambition för oss under 2010 är att bli ännu effektivare internt. Vi ska optimera våra arbetsprocesser så att vi alltid kan leverera kvalitet, effektivt regulatoriskt arbete och god tillsyn. Och det gäller naturligtvis också i allra högsta grad för hur vi når ut med vår information. Vi har en ny, effektivare organisation som nu sätts i drift, tydliga strategier och flera nya uppdrag. I samband med apoteksreformen bedriver vi t.ex., fr.o.m. den 4 januari i år, Läkemedelsupplysningen till allmänheten i egen regi. Regeringen har gett oss upplysningsuppdraget till allmänheten och vi ser det som en spännande möjlighet att öka våra kontaktytor och nå ut med vår kunskap till breda grupper i samhället. Vi vill uppmuntra allmänheten att kontakta oss. När vårdgivare, förskrivare, apotekare, patienter och allmänhet är välinformerade och kan ta till sig goda råd ja, då har vi nått ett viktigt mål med vår verksamhet. Hos Läkemedelsupplysningen finns nu en grupp erfarna farmacevter som svarar på telefonfrågor om läkemedel från allmänheten. Och självklart kan alla ni som arbetar i vården fortsätta att kontakta oss precis som vanligt om ni har frågor som rör läkemedel. Det är vår uppgift att hjälpa er på bästa sätt. Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Redaktion: Martina Tedenborg, Kristina Bergström, Christina Brandt och Christina Hambn. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN Tryck: Elanders Sverige AB, 2009 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket 1:2010

3 Innehåll Observanda Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes Avregistrerade läkemedel oftast på företagens begäran... 4 Dextropropoxifen dras bort från marknaden mars Sibutramin indraget tills vidare... 5 Bantningsmedlet Super Slim innehåller läkemedelssubstanser... 6 Läkemedelsupplysning på Läkemedelsverket... 6 Läkemedels effekt och säkerhet följs upp i EU-projekt... 6 Viktigt med nordiskt samarbete kring läkemedels miljöpåverkan... 7 Den nya influensan hitta information på lakemedelsverket.se... 7 Bristfällig kunskap om gällande regler vid tandtekniska laboratorier... 8 Förtydligat regelverk för medicintekniska Ny rekommendation Bakgrundsdokumentation Målvärden för glukoskontroll och intensivbehandling Insulin och insulinanaloger vid typ 2-diabetes Sulfonylurea, metformin, meglitinider, akarbos Inkretinbaserad terapi vid typ 2-diabetes Kliniska effekter av glitazonbehandling Tiazolidindioner biverkningsprofil Allmän kardiovaskulär prevention Läkemedelsmonografier produkter... 9 Pradaxa (dabigatranetexilat) Vigamox (moxifloxacin) Xarelto (rivaroxaban) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Information från Läkemedelsverket 1:2010 3

4 observanda Avregistrerade läkemedel oftast på företagens begäran Orsakerna till en avregistrering av ett läkemedel kan vara vitt skilda. Oftast är det företagen själva som tar initiativ till att avregistrera ett läkemedel. Att en produkt dras från marknaden på grund av säkerhetsproblem är mindre vanligt förekommande. I det här numret av Information från Läkemedelsverket berättar vi om två läkemedel, dextropropoxifen och sibutramin, som avregistreras på grund av säkerhetsproblem. Av nödvändighet får dessa fall stor uppmärksamhet, men faktum är att de flesta avregistreringar sker ganska obemärkt och att initiativet till indragningarna oftast kommer från företagen. Orsakerna till att ett företag vill avregistrera ett läkemedel kan vara dålig lönsamhet, produktionssvårigheter, brist på råvara, låg omsättning t.ex. på grund av ändrade behandlingsrekommendationer och nya terapitraditioner eller ändrad säkerhetsbedömning. Andra skäl till att rationalisera sortimentet förekommer också. Klinisk bedömning på Läkemedelsverket Ett företag som vill avregistrera ett läkemedel anmäler detta till Läkemedelsverket. En utredare med specialistkunskap inom det aktuella terapiområdet gör här en klinisk bedömning av konsekvenserna av avregistreringen. Om det inte finns likvärdiga preparat att tillgå, kan avregistreringen utgöra ett stort omställningsproblem för vissa patienter. En väl tilltagen övergångsperiod innan läkemedlet avregistreras kan då behövas, liksom noggrann information i god tid till berörda läkare och i vissa fall även till patienter. Företaget ska också lämna information om eventuell tillgång till generiska läkemedel eller alternativ läkemedelsbehandling på den svenska marknaden. Det ska också framgå om produkten fortfarande är tillgänglig i ett annat land, ifall licensförskrivning skulle bli aktuell. För att minimera effekterna av en avregistrering är det viktigt att anmälan om avregistrering skickas in till Läkemedelsverket i god tid före önskat avregistreringsdatum. Myndigheten har i samarbete med företagen kommit överens om att anmälan bör nå Läkemedelsverket tre till sex månader innan tänkt avregistrering. Det är företagets ansvar att nå ut till berörda parter inom hälso- och sjukvården samt apoteken, med den information som är nödvändig. I vissa fall går även Läkemedelsverket ut med kompletterande information på vår webbplats. Små möjligheter att påverka beslut I de fall Läkemedelsverket bedömer att läkemedlet fyller en viktig roll som behandlingsalternativ kontaktas företaget och en diskussion förs om möjligheten att låta produkten vara kvar på marknaden. Läkemedelsverket har ingen möjlighet att säga nej till en avregistrering. Vi kan erbjuda nedsättning av årsavgiften eller avgiftsbefrielse för produkten om det finns synnerliga skäl för det. Detta kan t.ex. vara fallet om ett läkemedel har eller förväntas ha stort värde för vården men samtidigt är svårt att få ekonomiskt lönsamt. Det är dock sällan som det har någon avgörande betydelse för företagets önskan om att avregistrera. När ett läkemedel avregistreras för att förskrivningen har varit låg kan det ändå innebära stora problem då det kan vara ett mycket viktigt preparat för liten patientgrupp. Det är också en oönskad situation när mångfalden och behandlingsalternativen krymper då äldre, beprövade och billiga läkemedel avregistreras till förmån för de nyare preparaten. Ett företag kan välja att avregistrera ett läkemedel som av tradition har använts mer i Sverige, som är en relativt liten marknad, än i andra länder. Detta kan ändra möjligheterna att bedriva en enligt beprövad erfarenhet välfungerande behandling utan att Läkemedelsverket kan påverka detta i någon större utsträckning. 4 Information från Läkemedelsverket 1:2010

5 observanda Dextropropoxifen dras bort från marknaden mars 2011 Produkter som innehåller dextropropoxifen ska under 15 månader successivt dras bort från marknaden i samtliga länder inom EU. Utfasningen ska anpassas till nationella förhållanden och Läkemedelsverket har beslutat att produkterna får säljas i Sverige fram till och med mars En utredning av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har visat att dextropropoxifen har en begränsad effekt vid behandling av smärta och att kombinationspreparaten innehållande dextropropoxifen inte är bättre än rena paracetamolprodukter. Problemet är att även måttliga överdoser av dextropropoxifen kan vara dödliga. Såväl avsiktlig överdos som sådan som sker av misstag har tidigare uppmärksammats. I vissa länder har preparaten redan dragits in, i andra finns de kvar. Dextropropoxifen har funnits på marknaden i omkring 40 år. Substansen har även ingått i kombinationspreparat, oftast med paracetamol. I Sverige avregistrerades kombinationspreparaten 2005 och kvar finns nu två läkemedel, Doloxen och Dexofen. Läkemedelsverket har vid flera tillfällen informerat om riskerna med dextropropoxifen och de åtgärder som vidtagits för att minska risken vid användning av läkemedlet. Såväl försäljningen som dödsfall relaterade till substansen har minskat kraftigt i Sverige under 2000-talet. Den europeiska kommissionen har nu beslutat att alla produkter med dextropropoxifen ska dras bort från marknaden under en 15-månadersperiod. I Sverige kommer produkterna att försvinna från marknaden i mars Förskrivande läkare uppmanas att successivt föra över patienter som behandlas med dextropropoxifen till andra behandlingsalternativ. Nyinsättning av läkemedlen rekommenderas inte. Patienter som behandlas med dextropropoxifen bör i samband med nästa kontakt med sjukvården diskutera alternativ behandling. Sibutramin indraget tills vidare Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) rekommenderar att marknadsföringstillståndet för sibutramin tills vidare dras tillbaka. Detta efter att ha konstaterat att riskerna med läkemedlet överstiger nyttan. Sibutramin (Reductil) är indicerat för att minska kroppsvikten hos obesa patienter (BMI 30 kg/m 2 ) eller överviktiga (BMI 27 kg/m 2 ) som också har ytterligare riskfaktorer, t.ex. diabetes typ 2. Efter att ha värderat en ny studie (SCOUT) bedömer EMAs expertkommitté (CHMP) att det föreligger en ökad risk för hjärtinfarkt och stroke hos sibutraminbehandlade patienter med känd hjärt-kärlsjukdom eller hög risk för sådan sjukdom. Därmed överstiger riskerna nyttan med läkemedlet och man har beslutat att rekommendera att marknadsföringstillståndet dras in tills vidare. Tillverkaren har i brev till förskrivare informerat om indragningen. Läkemedelsverket rekommenderar nu att sibutramin inte längre förskrivs och att behandlingen för de patienter som för närvarande tar läkemedlet ses över. Recept på sibutramin bör inte längre expedieras på apotek. Patienter som nu behandlas med läkemedlet uppmanas att beställa tid för återbesök hos sin läkare för att diskutera alternativa metoder för viktminskning, inkluderande bland annat kost- och motionsprogram. SCOUT var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som krävts av CHMP. I studien deltog cirka obesa/överviktiga patienter med känd kardiovaskulär sjukdom eller med hög risk att utveckla sådan sjukdom. Syftet var att utvärdera hur viktminskning med sibutramin i den här patientgruppen påverkade risken att drabbas av kardiovaskulära komplikationer efter längre tids användning av sibutramin. Deltagarna följdes i upp till sex år och resultaten visade att de som behandlats med sibutramin löpte en signifikant högre risk att drabbas av hjärtdöd, hjärtinfarkt eller stroke jämfört med dem som fick placebo. De patienter som behandlades med sibutramin löpte 16 % högre risk för ett primärutfall med icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke, hjärtstillestånd med återupplivning eller kardiovaskulär död (561/4906, 11,4 %) jämfört med placebobehandlade patienter (490/4 898, 10,0 %) (riskförhållande 1,161 [95 % konfidensintervall 1,029, 1,311]; p = 0,016). Den viktigaste bidragande orsaken till resultat var en ökad incidens av icke-dödlig hjärtinfarkt och stroke. Studien visar även att nyttan med behandlingen i form av viktnedgång är mycket måttlig vid användning över lång tid. Studien gjordes på patienter som normalt sett inte ska behandlas med sibutramin eftersom hjärt-kärlsjukdom är kontraindicerat vid sibutraminbehandling. CHMPs bedömning är att användningen i klinisk praxis innebär att riskerna med behandlingen överskrider nyttan eftersom överviktiga patienter och patienter med överviktsrelaterade riskfaktorer såsom diabetes och dyslipidemi, generellt sett också har en högre risk för hjärt-kärlsjukdom. Information från Läkemedelsverket 1:2010 5

6 observanda Bantningsmedlet Super Slim innehåller läkemedelssubstanser Bantningsmedlet Super Slim som säljs på flera nätsajter innehåller höga halter av läkemedelssubstanserna sibutramin och fenolftalein. Super Slim är inget godkänt läkemedel och Läkemedelsverket varnar konsumenter för att använda produkten. Läkemedelsverket har fått rapporter från flera konsumenter om oväntade reaktioner efter intag av bantningsmedlet Super Slim, som säljs på flera sajter på nätet. Tachykardi, muntorrhet, sömnsvårigheter och yrsel har varit vanliga reaktioner efter intag av preparatet. Laboratorieanalyser har påvisat innehåll av både läkemedelssubstansen sibutramin och fenolftalein. Detta innehåll har inte deklarerats på förpackningen och Super Slim är inte ett godkänt, kontrollerat läkemedel. Mängden sibutramin i Super Slim är 2,5 gånger högre än i begynnelsedosen för läkemedlet Reductil med samma verksamma ämne. Sibutramin har flera kontraindikationer och ska bland annat inte användas av personer med känd kardiovaskulär sjukdom. På grund av riskerna med sibutramin kommer marknadsföringstillståndet för Reductil inom kort att dras tillbaka i Europa. Mer om detta finns att läsa i artikeln på sid 5. Den andra läkemedelssubstansen som återfunnits i Superslim, fenolftalein, användes som laxermedel under större delen av 1900-talet, men användningen av denna substans har försvunnit i sådana produkter på grund av misstänkt cancerframkallande effekt. Eftersom Super Slim inte är godkänt för försäljning som läkemedel har Läkemedelsverket polisanmält två företag som säljer Super Slim för eventuellt brott mot läkemedelslagen (1992:859). Samarbete pågår med polismyndigheterna i Örebro och Göteborg. Läkemedelsupplysning på Läkemedelsverket Till följd av apoteksreformen fick Läkemedelsverket den 1 juli ansvaret för läkmedelsupplysningen till allmänheten. Under en övergångsperiod har verksamheten hanterats av Apoteket AB, men är sedan den 4 januari på plats i Läkemedelsverkets lokaler i Uppsala. Läkemedelsupplysningen är en telefonitjänst som erbjuder oberoende och kvalitetssäkrad information om läkemedel till allmänheten. I dagsläget arbetar 13 farmacevter med att besvara inkommande frågor. De svarar på generella läkemedelsfrågor, men får inte ge individuella behandlingsråd, vare sig till människa eller till djurägare. Apoteken kommer som tidigare att ha ansvar för att informera om sin verksamhet och ge personlig rådgivning och läkemedelsinformation till sina kunder. Läkemedelsupplysningen är öppen alla vardagar och nås på telefonnummer Läkemedels effekt och säkerhet följs upp i EU-projekt Läkemedelsverket leder under 2010 ett projekt för att förbättra kunskapsspridningen kring läkemedels effekter i klinisk vardag inom EU. Detta uppdrag från Socialdepartementet innebär att Läkemedelsverket ska stödja några kliniska nätverk inom EU som framgångsrikt arbetar inom området drug effectiveness. Läkemedelsverket kommer att leda en kommitté som ska förmedla kunskaper från nätverkens arbete genom informationsspridning på internet och möten. Avsikten är att förbättra insamling och spridning av data om läkemedels effekt och säkerhet i klinisk vardag till nytta för patienter, sjukvård, myndigheter, akademi och företag. Detta projekt har sin grund i konferensen Assessing Drug Effectiveness Common Opportunities and Challenges for Europe som Socialdepartementet, tillsammans med TLV och Läkemedelsverket, genomförde under det svenska EU-ordförandeskapet sommaren Mer information finns på 6 Information från Läkemedelsverket 1:2010

7 observanda Viktigt med nordiskt samarbete kring läkemedels miljöpåverkan Användningen av läkemedel som kan innebära en miljörisk är mycket snarlik mellan de nordiska länderna, vilket är ett viktigt argument för fortsatt samarbete när det gäller forskning kring läkemedels miljöpåverkan. Det är den viktigaste slutsatsen i en nyligen genomförd studie av läkemedelsanvändning och miljörisker i Norden. Svenska miljöinstitutet IVL har tillsammans med nordiska myndigheter undersökt hur läkemedelskonsumtionen i de nordiska länderna sett ut under perioden De läkemedel som tros kunna påverka vattenlevande organismer redan vid låga koncentrationer och som samtidigt visade på hög försäljning, bedömdes som möjliga miljöriskläkemedel. Konsumtionsmönstret i de olika länderna var slående snarlik. Listorna över de 30 mest försålda läkemedlen var i stort sett densamma i alla nordiska länder. Detsamma gällde listan över de läkemedel som förväntas ha störst miljörisk. Dessa likheter visar att det finns stora samordningsvinster när det gäller fortsatt arbete med frågeställningar kring läkemedels miljöpåverkan. Den nya influensan hitta information på lakemedelsverket.se Än pågår vaccineringen mot den nya influensan A (H1N1)v och på Läkmedelsverkets webbplats läggs ny information kontinuerligt ut. Sammanställningar av inrapporterade biverkningar av vaccinet Pandemrix och antivirala läkemedel har regelbundet publicerats på webbplatsen. Förutom dessa sammanställningar finner du bland annat följande artiklar: Pandemrix kan ges samtidigt med vaccin mot säsongsinfluensa (20 november 2009) Läkemedelsverket har bedömt preliminära resultat från en klinisk studie i Sverige, där Pandemrix givits samtidigt med ett säsongsinfluensavaccin. Studieresultaten leder till slutsatsen att vaccination mot säsongsinfluensa och pandemiinfluensa kan ske samtidigt. Vanligt med feber efter andra dosen Pandemrix hos de yngsta barnen (2 december 2009) Studiedata och erfarenheter från den svenska vaccinationskampanjen visar att det är vanligare att de yngsta barnen får hög feber efter andra dosen Pandemrix jämfört med den första. Viktigt att patienter som organtransplanterats har adekvat immunsuppressiv behandling vid vaccination med Pandemrix (3 december 2009) Läkemedelsverket vill upprepa tidigare rekommendation att patienter som organtransplanterats ska vara adekvat immunsupprimerade inför vaccinationen. Du hittar dessa och tidigare publicerade artiklar i fulltext på Information från Läkemedelsverket 1:2010 7

8 observanda Bristfällig kunskap om gällande regler vid tandtekniska laboratorier När Läkemedelsverket inspekterade 16 tandtekniska laboratorier i Sverige under 2008 framkom att kunskaperna om det medicintekniska regelverket brister. Flera oklarheter förelåg om den tandtekniska verksamhetens tillverkaransvar och ansvarsförhållanden mellan tandläkare och tandtekniker. Den riskhantering som laboratorierna själva ska ansvara för bedöms vara otillfredsställande. Tandteknisk verksamhet innefattar allt ifrån produkter för tandreglering, bettskenor, snarkskenor, tandskydd, kronor och broar, fasta och avtagbara proteser m.m. Enligt branschorganisationen Sveriges Tandteknikerförbund hade de tandtekniska laboratorierna under 2008 en omsättning på uppskattningsvis 1,5 2 miljarder SEK. Importerat material stod för cirka 330 miljoner SEK. I Sverige finns cirka 600 tandtekniska laboratorier registrerade. Syftet med inspektionerna var att kontrollera hur man följde de delar av det medicintekniska regelverket som gäller tillverkare av specialanpassade medicintekniska produkter. Liknande inspektioner gjordes år 2000 i Norrbotten, med ett ganska nedslående resultat. Inspektionerna visade på en stor yrkesskicklighet, men att kunskapen om regelverket i de flesta fallen fortfarande är bristfällig. Innebörden av laboratoriets ansvar som tillverkare och vad det medför var dåligt känd. Laboratoriet har god praktisk nytta av att känna till och följa regelverket eftersom det är viktigt att tandvård håller god kvalitet i alla led, och i slutänden gagnar patienternas intresse och säkerhet. Import av arbeten från underleverantörer i länder utanför EU ökar. Detta medför att alla delar i kedjan inte lyder under samma regelverk, vilket gör att laboratoriet som är ytterst ansvarig tillverkare kan ha svårare att garantera säkerhet på ingående material och spårbarhet. Läkemedelsverket har kontaktats av patienter som velat ta del av dokumentation för sina proteser och implantat, men som inte lyckats få ut denna från vare sig tandläkare eller tandtekniskt laboratorium. Detta har lett till onödiga konflikter och oro för patienter. Rapporten Läkemedelsverkets granskning av tandtekniska laboratorier 2008 finns att läsa på Läkemedelsverkets webbplats och presenterades i november på Odontologiska Riksstämman i Älvsjö, Stockholm. Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket 8 Information från Läkemedelsverket 1:2010

9 observanda Förtydligat regelverk för medicintekniska produkter Den 21 mars träder nya föreskrifter gällande medicintekniska produkter ikraft. Syftet med förändringarna har varit att förtydliga tidigare oklarheter till exempel när det gäller kraven på klinisk utvärdering av medicintekniska produkter. En utvärdering som gjordes av EU-kommissionen i början av 2000-talet visade att det medicintekniska regelverket ger en god grund för utveckling av säkra produkter, men att det finns oklarheter som gör att reglerna missförstås och tolkas olika. Ett nytt direktiv antogs därför av EU-parlamentet 2005 och från den 21 mars i år införlivas de nya föreskrifterna i svensk lagstiftning. Nya krav på klinisk utvärdering Brister i den kliniska utvärderingen av medicintekniska produkter har tillsammans med bristande konstruktionskontroll och marknadskontroll tillhört de områden som gett upphov till mest kritik mot gällande regelverk. I det nya regelverket finns nu ett förtydligat krav på att tillverkaren måste genomföra en klinisk utvärdering även av så kallade lågriskprodukter. Det tillförs även krav på ett ökat och systematiskt utbyte av information om kliniska prövningar. Hänsyn ska tas till vårdmiljö och användare Tillverkare av medicintekniska produkter får nu också högre krav på sig att beakta den miljö där produkten ska användas och ta hänsyn till användarens medicinska och fysiska tillstånd, så att konstruktionen så långt det är möjligt ska minska risken för felanvändning. Ett stort antal medicintekniska produkter används av icke utbildad personal för provtagning eller behandling av sig själv eller en närstående person. Det handlar till exempel om hjälpmedel för funktionshindrade, men också om produkter som används inom hemsjukvården. En hemmiljö är inte lika kontrollerad som sjukhusmiljön och personerna som hanterar produkterna saknar ofta sjukvårdsutbildning och förmåga att hantera akuta situationer som kan uppstå då produkterna inte fungerar på avsett sätt. Produkter som riktar sig till personer med funktionsnedsättningar eller för hemsjukvård ska vara konstruerade med detta som utgångspunkt. Större fokus på farliga material/ämnen Under senare år har flera material/ämnen kommit att ifrågasättas sedan det presenterats studier som påvisat att de kan förorsaka allvarliga skador på människor och miljö. I det nya regelverket framhålls vikten av att tillverkaren uppmärksammar dessa risker, speciellt när det gäller ämnen/material som kan vara cancerframkallande, mutagena eller reproduktionstoxiska. Är produkterna avsedda att lagra eller överföra läkemedel in i kroppen är detta särskilt viktigt. Behovet av ökad försiktighet understryks ytterligare då produkterna kan komma att användas vid behandling av barn eller kvinnor som ammar eller är gravida. Tydligare regler för programvara Många programvaror som används i sjukvården är medicintekniska produkter och ska vara CE-märkta. I de nya föreskrifterna blir det tydligare att dessa produkter omfattas av det medicintekniska regelverket. Det införs också en ny regel som anger att fristående programvara ska behandlas som en aktiv medicinteknisk produkt vid bestämning av dess klasstillhörighet. Det finns också krav på att programvara, oavsett om den ingår i en annan produkt eller om den är fristående, ska valideras utifrån all tillgänglig kunskap. De nya föreskrifterna innehåller även nya krav när det gäller teknisk dokumentation, de anmälda organens verksamhet, konstruktionskontroll och hantering av engångsprodukter. Du hittar de nya föreskrifterna och fördjupad information på Läkemedelsverkets webbplats, Medicinteknik/Kommande-andringar-av-LVFS/. Information från Läkemedelsverket 1:2010 9

10 ny rekommendation Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes ny rekommendation Myndighetssamverkan inom diabetesområdet Läkemedelsverket (LV), Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU), Socialstyrelsen (SoS) och Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) har var och en inom sitt område, tagit fram var sitt kunskapsdokument om diabetes. Syftet har varit att förse hälso- och sjukvården med en samlad bild av hur diabetesvården och diabetesbehandlingen bör utformas för att motsvara högt ställda krav. I detta arbete har myndigheterna samverkat med varandra. För ytterligare information om behandling av diabetes och om diabetesläkemedel, inklusive subventioner, hänvisas till respektive myndighets dokument, nationella riktlinjerna för diabetesvård från SoS, rapporter från SBU och TLVs genomgång av diabetesläkemedel. Inledning Det vetenskapliga stödet är starkt för att intensiv blodglukossänkande behandling vid typ 2-diabetes minskar risken för mikrovaskulära komplikationer. Den preventiva effekten av intensiv glukossänkning när det gäller dödlighet i hjärtkärlsjukdom vid typ 2-diabetes har däremot inte säkert kunnat påvisas i randomiserade kontrollerade studier (Turnbull, et al. Diabetologia 2009;52: ). I den observationella långtidsstudien av UKPDS med tio års uppföljning var metforminbehandling vid samtidig övervikt associerad med ökad överlevnad liksom intensiv glukossänkande behandling. En metaanalys av de randomiserade studierna (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT) följda över i medeltal 4,4 år visade en 9 % minskning av större hjärtkärlhändelser, främst på grund av en 15 % minskning av hjärtinfarkter (Turnbull, et al. Diabetologia 2009;52: ). I genomgången fanns en icke signifikant trend mot ökad risk för kardiovaskulär död främst driven av de två studier som åstadkom störst minskning i HbA 1c. Denna observation och en ökad risk för allvarlig hypoglykemi styrker att målen vid glukossänkande behandling skall vara individualiserade. Resultaten från UKPDS och studier som inkluderat patienter med längre diabetesduration, talar för att intensiv glukossänkande behandling bör inledas vid diagnostillfället för att långsiktigt förhindra utvecklingen av diabeteskomplikationer. För att minska risken för makrovaskulära komplikationer är behandling av övriga kardiovaskulära riskfaktorer också av yttersta vikt. Målvärden för glukoskontroll Det råder internationell konsensus om att målet med glukossänkande behandling bör ligga vid en HbA 1c -nivå på 6,0 % (MonoS-metod). Målet kan vara lägre eller högre i det individuella fallet och bör grunda sig på en klinisk bedömning samt den välinformerade patientens önskemål. Faktorer som motiverar lägre målvärden är kort diabetesduration, avsaknad av hjärt-kärlsjukdom, ringa risk för hypoglykemier eller andra biverkningar av behandlingen som påverkar livskvaliteten, samt lång återstående livslängd. Målvärdet kan behöva höjas vid kort återstående livslängd, avancerade mikro- eller makrovaskulära komplikationer eller annan samsjuklighet (se Faktaruta 1). Alltför snabb korrektion av hyperglykemi hos patienter med ovan nämnda risker bör undvikas. Målvärden och behandling bör anpassas hos mycket gamla patienter (förslagsvis HbA 1c < 8 %), med syfte att uppnå symtomfrihet. Nyttan kontra risken av en alltför stark inriktning på måluppfyllelse måste utvärderas hos varje enskild patient. En alltför intensiv behandling kan i sig medföra risker. Farmakologisk behandling i blodglukossänkande syfte Ett stort antal behandlingsalternativ finns, både perorala och i injektionsform. Metformin är förstahandsmedel till patienter med typ 2-diabetes och är det diabetesläkemedel för vilket den starkaste evidensen för minskad kardiovaskulär Faktaruta 1. Riktvärden för HbA 1c -mål är < 6,0 %. Målet bör utformas utifrån en individuell bedömning av nytta/risk. Följande faktorer kan innebära att målnivån för HbA 1c bör höjas frekventa svåra hypoglykemier svåra mikro- eller makrovaskulära komplikationer annan svårare sjukdom begränsad återstående livslängd. Följande faktorer kan innebära att en lägre målnivå för HbA 1c bör eftersträvas nydiagnostiserad diabetes debut i lägre ålder låg risk för oupptäckt hjärt-kärlsjukdom. 10 Information från Läkemedelsverket 1:2010

11 ny rekommendation morbiditet och mortalitet föreligger. Det finns numera ett flertal läkemedel, som kan kombineras med metformin eller utgöra alternativ behandling när metformin inte kan användas på grund av intolerans eller kontraindikationer. Metformin Verkningsmekanism Metformin är en biguanid vars blodglukossänkande effekter främst åstadkoms genom minskad glukosnybildning i levern via aktivering av AMP-aktiverat proteinkinas men till en viss del även genom ett ökat glukosupptag i muskulatur. Däremot stimulerar metformin inte insulinsekretion och orsakar därför inte hypoglykemi i monoterapi. Klinisk värdering Metformin som monoterapi sänker HbA 1c med cirka 1 1,5 procentenhet vilket är likvärdigt med effekterna av sulfonylurea, glitazoner och GLP-1-analoger men mer än för akarbos och DPP-4-hämmare. Metformin ger mer gastrointestinala biverkningar än många andra perorala diabetesläkemedel, men tolereras för övrigt generellt väl och anses vara väsentligen viktneutralt. En ovanlig, men mycket allvarlig komplikation är laktacidos, som kan uppträda på grund av metforminackumulation. Laktacidos har framför allt uppträtt hos diabetespatienter med njursvikt, hög ålder, leversjukdom, dehydrering eller överdrivet alkoholintag. Metformin utsöndras genom njurarna och njurfunktionsnedsättning är en kontraindikation för metformin. Rekommendationer och praktiska synpunkter Den glukossänkande effekten av metformin uppvisar ett linjärt dos-responsförhållande varför dygnsdoser på upp till mg per dygn bör eftersträvas. För att minska förekomsten av gastrointestinala biverkningar bör läkemedlet intas tillsammans med mat och dosen titreras upp successivt (se Faktaruta 2). Metformin kan doseras två gånger per dag men vid gastrointestinala besvär kan tredosregim prövas. Faktaruta 2. Titreringsschema för metformin. Börja med låg dos (500 mg) en eller två gånger dagligen tillsammans med måltider (frukost och/ eller middag). Om inga gastrointestinala biverkningar uppträder, öka dosen efter 5 7 dagar till 850 mg 2 eller mg 2 (tillsammans med frukost och middag). Om gastrointestinala biverkningar uppträder vid ökad dos, minska till föregående dos och pröva att åter öka dosen vid ett senare tillfälle. Maximal effektiv dos är mg dagligen. Högre doser ger ökad risk för biverkningar och endast marginellt bättre effekt. Metformin interfererar med absorptionen av vitamin B 12, något som dock mycket sällan leder till anemi och verkar ha liten klinisk betydelse. Serumkobalamin bör dock kontrolleras vid behandlingsstart och regelbundet därefter för att förhindra utveckling av myelo- eller neuropati. Metformin är kontraindicerat redan vid lätt sänkt njurfunktion. Vid behandlingsstart bör därför i första hand GFR beräknas, alternativt kan P-kreatinin bestämmas men detta är ett sämre alternativ. GFR bör därefter följas regelbundet. Vid ett beräknat GFR < 60 ml/min, alternativt P-kreatininvärden över 135 µmol/l för män och 110 µmol/l för kvinnor, bör behandlingen med metformin avbrytas. Endast under förutsättning att patienten är väl informerad, känner ett eget ansvar för behandlingen samt är införstådd både med riskerna och lämpliga åtgärder att motverka dessa, kan man i utvalda fall överväga att fortsätta med metforminbehandlingen. Patienten måste dessutom följas regelbundet med avseende på njurfunktionen. Försiktighet bör också iakttas vid samtidig behandling med ACE-hämmare och NSAID. Patienten ska informeras om att göra uppehåll med metforminbehandling vid kräkningar, diarré och vid andra tillstånd då det finns risk för intorkning. Eftersom röntgenundersökningar med intravaskulärt tillfört kontrastmedel kan leda till försämrad njurfunktion bör metforminbehandling avbrytas i samband med sådan undersökning. Därefter ska behandlingen med metformin inte återupptas förrän tidigast två dygn efter undersökningen och först sedan njurfunktionen kontrollerats och befunnits vara normal. En akut undersökning kan genomföras men bara under förutsättning att patienten är väl hydrerad både före och efter undersökningen. Även i dessa fall ska njurfunktionen följas efter undersökningen. Beräkning av GFR kan göras med Cockcroft-Gault s formel, som är baserad på P-kreatinin, vikt, ålder och kön. (Beräkningshjälp finns på: kreatinin.jsp.) Det finns ytterligare metoder för att beräkna GFR, t.ex. MDRD eller genom cystatin-c-bestämning i plasma, vilken metod som används får avgöras av lokala rutiner. Sulfonylurea och meglitinider Verkningsmekanismer Sulfonylurea ökar insulinsekretionen genom att stimulera receptorer på betacellerna i endokrina pankreas. Effekten bestäms därför till stor del av betacellernas kvarstående kapacitet att producera insulin. Eftersom läkemedel ur sulfonylureagruppen ökar insulinfrisättningen kan de orsaka hypoglykemier, som i sällsynta fall kan vara livshotande. Meglitinider tillhör inte sulfonylureagruppen men stimulerar insulinsekretionen på ett likartat sätt som sulfonylurea genom att binda till en annan del av sulfonylureareceptorn och har utvecklats för att ha kort verkningstid och intas till måltiderna för att därmed förstärka det fysiologiska insulinsvaret vid födointag. Klinisk värdering Sulfonylurea i monoterapi har en HbA 1c -sänkande effekt jämförbar med metforminets men uppvisar en flack dos-responskurva vid högre doser. Den maximala glukossänkande effekten inträder vid relativt låga doser medan högre doser kan leda till biverkningar utan bättre effekt. Höga doser bör därför undvikas. Sulfonylureas viktigaste biverkning är hypoglykemi. Allvarliga hypoglykemier är vanligast hos äldre Information från Läkemedelsverket 1:

12 ny rekommendation och kräver alltid sjukhusvård. Av de tre sulfonylureapreparaten som är tillgängliga i Sverige har glibenklamid aktiva metaboliter som utsöndras via njurarna vilket kan bidra till att detta läkemedel har högre hypoglykemirisk jämfört med glipizid och glimepirid. Viktuppgång förekommer vid sulfonylureabehandling. Den är till stor del ett resultat av förbättrad glukoskontroll och är av samma storleksordning som viktuppgången vid insulinbehandling. Meglitinider erbjuder inga avgörande fördelar jämfört med sulfonylurea annat än möjligen en något lägre frekvens av hypoglykemier, dock till priset av flera doseringstillfällen och en högre kostnad. Viktuppgången är likvärdig jämfört med den med sulfonylurea. Av de två meglitiniderna, repaglinid och nateglinid, har repaglinid störst HbA 1c -sänkande effekt. Rekommendationer och praktiska synpunkter Sulfonylurea utgör ett av förstahandsmedlen vid kontraindikation eller intolerans mot metformin. Sulfonylurea är även, liksom insulin, ett av förstahandsvalen som tillägg till metforminbehandling. Läkemedlet kan med fördel doseras en gång per dag och den maximalt effektiva dosen uppnås vanligtvis redan vid drygt halva maxdosen vilken för glipizid är 10 mg, för glimepirid 4 mg och för glibenklamid 7 mg. Eftersom det inte finns någon avgörande skillnad avseende glukossänkande effekt eller pris mellan de tre sulfonylureapreparaten bör glipizid eller glimepirid väljas på grund av deras lägre frekvens av hypoglykemier. Meglitinider är inte förstahandspreparat och det är inte meningsfullt att byta från sulfonylurea till meglitinider vid otillräcklig effekt. I enstaka fall där metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt kan meglitinider prövas. Glimepirid, glipizid och meglitinider kan användas med försiktighet vid nedsatt njurfunktion. Alfa-glukosidashämmare Verkningsmekanism Akarbos hämmar det enzym, alfaglukosidas, som katalyserar nedbrytningen av polysackarider till absorberbara monosackarider i proximala tunntarmen. Akarbosintag före måltid leder därför till ett förlångsammat och minskat glukosupptag och därmed lägre blodglukosnivåer efter måltid. Klinisk värdering Den HbA 1c -sänkande effekten av akarbos är 0,5 0,8 procentenhet vilket är mindre jämfört med metformin och sulfonylurea. Användningen av akarbos begränsas ofta av gastrointestinala biverkningar och i kliniska prövningar har % av deltagarna avbrutit behandlingen på grund av dessa. Rekommendationer och praktiska synpunkter Akarbos är inte ett förstahandspreparat. Om metformin, sulfonylurea och insulin inte är lämpligt eller tillräckligt kan akarbos prövas. För att motverka de gastrointestinala biverkningarna bör man starta med en låg dos som därefter långsamt ökas. Vid svår njursvikt (beräknat GFR < ml/ min) är akarbos kontraindicerat. Insulin och insulinanaloger De farmakokinetiska egenskaperna av subkutant administrerat humaninsulin är sådana att behandlingen har svårt att efterlikna mönstret för basal och postprandiell sekretion av endogent insulin. Eftersom insulinanalogerna är modifierade humaninsuliner med delvis andra egenskaper var förväntningarna stora, men de har inte uppfyllts fullt ut. Faktaruta 3. Olika behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll efter kostbehandling. Metformin i monoterapi medför minskad risk för mikro- och makroangiopatier (måttlig evidensstyrka) minskad risk för död jämfört med sulfonylurea eller insulin (måttlig evidensstyrka) en HbA -sänkning likvärdig med sulfonylurea, repaglinid och glitazon (måttlig till hög evidensstyrka) 1c mer gastrointestinala biverkningar och mindre viktuppgång än många andra perorala antidiabetika (hög evidensstyrka). Sulfonylurea i monoterapi medför en HbA -sänkande effekt jämförbar med metformin (måttlig till hög evidensstyrka) 1c en ökad risk för hypoglykemier och viktuppgång jämfört med metformin (måttlig evidensstyrka) att risken för allvarliga hypoglykemier är något mindre vid behandling med glimepirid och glipizid jämfört med glibenklamid (låg evidensstyrka). Meglitinider i monoterapi medför en sänkning av HbA med upp till cirka en procentenhet (måttlig evidensstyrka). 1c Akarbos i monoterapi medför en sänkning av HbA med 0,5 0,8 procentenheter jämfört med placebo. Vid intention-to-treat-analys är sänkningen 1c 0,2 procentenheter (måttlig evidensstyrka) ingen påverkan på vikten (måttlig evidensstyrka) gastrointestinala biverkningar (måttlig evidensstyrka). 12 Information från Läkemedelsverket 1:2010

13 ny rekommendation Klinisk värdering Det finns flera meta-analyser som jämför kortverkande insulinanaloger och humaninsulin samt långverkande insulinanaloger och NPH-insulin; den senaste publicerades i februari 2009 av Cameron och medarbetare (CMAJ 2009;180: ). I dessa meta-analyser har man vanligen undersökt effekten på HbA1c och förekomst av hypoglykemier samt sökt efter data angående livskvalitet, patienttillfredsställelse, diabeteskomplikationer och biverkningar. Analyserna har inte påvisat några skillnader mellan NPH-insulin och de långverkande analogerna när det gäller den HbA1c-sänkande effekten. Förekomsten av nattliga hypoglykemier är något lägre vid behandling med insulin glargin än med NPH-insulin, men ingen skillnad finns med avseende på allvarliga hypoglykemier. Incidensen av allvarliga och nattliga hypoglykemier vid behandling med insulin detemir är mindre studerad, men risken för nattliga hypoglykemier tycks vara mindre än med NPHinsulin. Tvåfas insulinanaloger i två- till tredos ger en större sänkning av HbA 1c samt en högre incidens av hypoglykemier och viktuppgång jämfört med långverkande insulinanaloger. Tidigare rapporter om ökad risk för bröstcancer vid behandling med insulin glargin jämfört andra insuliner har inte bekräftats. Det finns därför ännu ingen anledning till förändrad klinisk praxis, men utvecklingen följs noga av regulatoriska myndigheter. Rekommendationer och praktiska synpunkter Vanligt förekommande insulinregimer är: basinsulin en gång per dygn tvåfas-insulinanalog två till tre gånger per dygn flerdosregimer, det vill säga basinsulin kombinerat med måltidsinsulin. Dessa regimer är väsentligen likvärdiga när det gäller effekten på glukoskontrollen. Vissa skillnader kan finnas när det gäller viktuppgång och förekomst av hypoglykemier. Patientens önskemål och livssituation samt behov av flexibilitet påverkar valet (Holman, et al. N Engl J Med 2009;361: ). NPH-insulin är förstahandsvalet vid otillfredsställande glukoskontroll med metformin med eller utan tillägg av sulfonylurea. Långverkande insulinanaloger kan vara ett alternativ vid upprepade nattliga hypoglykemier. En annan situation där långverkande insulinanaloger kan vara motiverade är i hemsjukvården där assistans för injektion krävs och där långverkande insulinanaloger medför behov av färre hembesök än behandling med NPH-insulin. Vid otillräcklig glukoskontroll med NPH-insulin kan behandling med tvåfasinsuliner eller flerdosregimer vara möjliga alternativ. Inkretinbaserad behandling GLP-1-analoger (exenatid, liraglutid) Verkningsmekanism Dessa läkemedel liknar kroppseget GLP-1 (glucagon-likepeptide-1), ett tarmhormon med metabola effekter som insöndras i blodbanan från tunntarmens L-celler efter intag av föda, varefter det stimulerar insulinproduktionen enbart vid hyperglykemi. GLP-1 hämmar glukagonproduktionen i α-cellerna i endokrina pankreas, vilket medför en minskning av glukosnybildningen i levern. Dessutom bromsas magsäckstömningen. Klinisk värdering Dessa läkemedel är för närvarande endast indicerade för behandling av typ 2-diabetes i kombination med metformin och/eller sulfonylurea (eller glitazon för liraglutid) hos patienter som inte uppnått målet för glukoskontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa läkemedel. I en systematisk översikt av Monami et al. (Eur J Endocrinolgy 2009;160: ) visades att GLP-1-analogerna sänkte HbA 1c med ungefär en procentenhet jämfört med placebo och att kroppsvikten minskade signifikant. Hypoglykemier förekommer nästan uteslutande i kombination med sulfonylurea. Aptitlöshet och/eller illamående är mycket vanliga biverkningar vid behandling med GLP-1- analoger. I allmänhet är dessa biverkningar dock kortvariga Faktaruta 4. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll trots adekvat peroral behandling kan insulin i monoterapi ha sämre effekt på HbA jämfört med insulin i kombination med sulfonylurea eller metformin 1c medför snabbverkande insulinanalog till måltid som tillägg till sulfonylurea och metformin större risk för viktökning och hypoglykemier jämfört med tillägg av såväl basinsulin som tvåfasinsulin (måttlig evidensstyrka) medför flerdosinsulin och tvåfasinsulin som tillägg till sulfonylurea och metformin likvärdig effekt på HbA1c (låg till måttlig evidensstyrka) medför tillägg av eller byte till tvåfasinsulin i 2 3-dos ökad frekvens hypoglykemier och större viktökning än tillägg av eller byte till långverkande insulinanalog i endos (måttlig evidensstyrka) ger behandling med NPH-insulin samma effekt på HbA som insulin glargin eller insulin detemir (måttlig evidensstyrka) men möjligen en högre förekomst av nattliga hypoglykemier 1c tycks allvarliga hypoglykemier vara lika vanliga med insulin glargin som med NPH-insulin (låg evidensstyrka). Faktaruta 5. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll medför exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling en sänkning av HbA och fastande blodglukos 1c (hög evidensstyrka) medför exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling en viktminskning (hög evidensstyrka) är underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter av exenatid och liraglutid som tillägg till peroral behandling på glukoskontroll, vikt, biverkningar, livskvalitet, diabeteskomplikationer och död. Information från Läkemedelsverket 1:

14 ny rekommendation och inträffar oftast strax efter injektionen. De lindras av mat, och går i allmänhet över på några dagar. Andra bukbesvär, som smärtor, uppspändhet eller diarré är också relativt ofta förekommande. Ett fåtal fall av pankreatit har rapporterats. Symtom på pankreatit ska därför tas på stort allvar. DPP-4-hämmare (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin) Verkningsmekanism Dessa läkemedel verkar genom att hämma enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidas-4), vilket medför att plasmakoncentrationen av kroppseget GLP-1 ökar. Detta medför i sin tur likartade effekter med avseende på blodglukos som för GLP-1- analogerna. Preparaten tas oralt en eller två gånger per dag. Klinisk värdering Sitagliptin, vildagliptin och saxagliptin har för närvarande följande godkända indikationer för behandling av typ 2- diabetes i kombination med metformin, till patienter med otillräcklig glukoskontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi sulfonylurea, till patienter med otillräcklig glukoskontroll trots maximal tolererbar dos av en sulfonylurea och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans glitazon, till patienter med otillräcklig glukoskontroll där sådan behandling kan vara lämplig. Sitagliptin har även följande indikationer monoterapi i de fall där enbart kost och motion inte ger tillfredsställande glukoskontroll och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans. trippelkombination sulfonylurea tillsammans med metformin i de fall där kost och motion och dessa två läkemedel inte ger tillfredsställande glukoskontroll glitazon och metformin i de fall där en glitazon är lämplig och där kost och motion tillsammans med dessa två läkemedel inte ger tillfredsställande blodglukoskontroll. Sitagliptin är också indicerat som tillägg till insulin (med eller utan metformin) i de fall där kost och motion tillsammans med en stabil insulindosering inte ger tillfredsställande glykoskontroll. En systematisk översikt från år 2008 av Richter och medarbetare (Vasc Health and Risk Management 2008;4:753 68) och en Cochraneöversikt av samma författare (Cochrane Database of Systematic Rewievs 2008, issue 2, CD006739) visade att behandling med DPP-4-hämmare sänker HbA 1c med cirka 0,7 procentenheter. Vid behandling med DPP-4- hämmare ses jämfört med placebo i genomsnitt en viktuppgång på 0,5 kg. Hypoglykemier förekommer nästan uteslutande i kombination med sulfonylurea. Sällsynta fall av leverdysfunktion (inklusive hepatit) har rapporterats vid behandling med vildagliptin, men höjningarna av aminotransferaserna var i allmänhet asymtomatiska, av icke-progressiv natur och inte förknippade med kolestas eller gulsot. Fall av pankreatit har associerats med sitagliptinbehandling. Faktaruta 6. Vid typ 2-diabetes med otillräcklig glukoskontroll ger DPP-4-hämmare som tillägg till peroral behandling en sänkning av HbA 1c och fastande blodglukos (hög evidensstyrka) är underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter av DPP-4-hämmare som tillägg till peroral behandling vad gäller glukoskontroll, vikt, biverkningar, livskvalitet, diabeteskomplikationer och död. Rekommendationer och praktiska synpunkter Varken GLP-1-analoger eller DPP-4-hämmare är förstahandsval vid behandling av typ 2-diabetes. Orsaken är den begränsade erfarenheten av dessa läkemedel. GLP-1-analoger kan prövas till patienter med otillräcklig glukoskontroll vid behandling med metformin i kombination med ett eller flera andra preparat, i synnerhet vid fetma där ytterligare viktökning kan innebära en medicinsk risk. DPP-4-hämmare kan också prövas till patienter med otillräcklig glukoskontroll vid behandling med metformin i kombination med ett eller flera andra preparat, eller där injektionsbehandling inte är genomförbar. Glitazoner Verkningsmekanism Glitazoner är agonister till PPARγ-receptorn (peroxisome proliferator activated receptor gamma), som finns i många vävnader men framför allt i fettväv. Aktivering av PPARγreceptorer ökar insulinkänsligheten. Eftersom PPARγreceptorer finns så utbrett kan glitazoner leda till andra effekter som är svårförutsägbara. I gruppen finns två läkemedel, rosiglitazon och pioglitazon. Klinisk värdering I monoterapi reducerar glitazonerna HbA 1c med 0,8 till 1,5 procentenheter vilket är i samma storleksordning som den sänkning som ses vid behandling med sulfonylurea och metformin. Effekten av glitazoner inträder gradvis under fyra till åtta veckor. De två glitazonernas effekter med avseende på glukoskontroll förefaller vara likartade. Glitazoner i monoterapi ger inte hypoglykemi. Rosiglitazon höjer LDL-kolesterol mer och HDL-kolesterol mindre än vad pioglitazon gör. Pioglitazon reducerar dessutom triglyceridnivåerna mer än rosiglitazon, som har en tendens att höja dessa. Ett eventuellt samband mellan behandling med glitazoner, framför allt rosiglitazon, och risk för ischemisk hjärtsjukdom har diskuterats ingående och utretts noga efter publiceringen av en meta-analys från Nissen et al. (N Engl J Med 2007;356: ). Den nyligen avslutade RECORD- 14 Information från Läkemedelsverket 1:2010

15 ny rekommendation studien visade att behandling med rosiglitazon inte ökade risken för sjukhusvård på grund av kardiovaskulär sjukdom jämfört med sulfonylurea och metformin. Risken för kardiovaskulär död ökade inte heller (Home, et al. Lancet 2009;373: ). Resultaten ska tolkas med försiktighet då antalet patienter som avbröt studien var relativt högt samtidigt som färre patienter än förväntat drabbades av de studerade kardiovaskulära händelserna. I PROactive-studien jämfördes effekterna av pioglitazon mot placebo hos patienter med makrovaskulär sjukdom. För det sammansatta primära effektmåttet sågs ingen signifikant skillnad mellan grupperna, men resultaten för det sekundära effektmåttet död, slaganfall och hjärtinfarkt visade en gynnsam effekt för pioglitazonbehandling. Viktökning med 1 5 kg är en biverkning associerad med glitazonbehandling. Denna beror delvis på vätskeretention, delvis på ökning av antalet fettceller. Vätskeretention orsakar perifera ödem, något som rapporterats hos cirka 3 5 % av patienterna. Ödemen är reversibla om behandlingen utsätts eller dosen minskas. Risken för hjärtsvikt ökar hos patienter med riskfaktorer för detta tillstånd, hos dem med nedsatt njurfunktion samt hos äldre patienter. En dosberoende ökad risk för hjärtsvikt har också rapporterats när glitazoner kombineras med sulfonylurea men framför allt i kombination med insulin. Den ökade risken för hjärtsvikt sammanhänger sannolikt med vätskeretentionen. Glitazoner är därför kontraindicerade vid hjärtsvikt. En ökad risk för frakturer har rapporterats hos kvinnor behandlade med glitazoner. Dessa uppträdde efter cirka ett års behandling. Klinisk uppföljning tyder på att den ökade frakturrisken kan finnas även hos män efter längre tids behandling. Enstaka fall av reversibla makulaödem har också rapporterats. På grund av ett fåtal rapporterade fall av förhöjda aminotransferaser och nedsatt leverfunktion rekommenderas att leverenzymerna kontrolleras före och under behandlingen. Rekommendationer och praktiska synpunkter Behandling med glitazoner kan utgöra ett behandlingsalternativ till patienter som inte uppnår målet för glukoskontroll med maximalt tolererbar dos av metformin och/eller sulfonylurea. Glitazoner är även godkända som monoterapi till patienter (speciellt överviktiga patienter) där kost och motion gett otillräcklig kontroll och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans. På grund av biverkningsprofilen är dock utrymmet för behandling med glitazoner begränsat. Glitazonerna bör användas med försiktighet och i första hand till patienter utan riskfaktorer för ischemisk hjärtsjukdom eller hjärtsvikt, men kan vara av värde för behandling av framför allt överviktiga patienter med uttalad insulinresistens. Farmakologisk primärprevention av kardiovaskulär sjukdom vid diabetes Området har avgränsats till enbart farmakologisk intervention för primärprevention av hjärt-kärlsjukdom vid diabetes. För sekundärprevention gäller andra rekommendationer och riktlinjer. De aktuella behandlingsområdena är läkemedel vid rökavvänjning, hypertoni, dyslipidemi samt behandling med ASA. Faktaruta 7. Vid typ 2-diabetes ger glitazoner som tillägg till peroral behandling en måttlig sänkning av HbA 1c och fastande blodglukos (hög evidensstyrka) ger behandling med glitazoner ökad risk för vätskeretention med risk för hjärtsvikt hos individer med riskfaktorer för detta tillstånd (hög evidensstyrka) ger behandling med glitazoner ökad risk för frakturer (låg evidensstyrka). Rökavvänjning Rökavvänjning måste ingå i den långsiktiga behandlingen för varje rökande diabetespatient och ju tidigare och intensivare insats, desto bättre blir resultaten. Sluta-röka-linjen är ett utmärkt hjälpmedel både i motiverande syfte och för uppföljning. Rådgivning är således den första åtgärden och den bör vid behov kombineras med: Nikotinersättningsmedel Dessa är förstahandsmedel vid rökavvänjning. Nikotinläkemedel ökar möjligheten att bli bestående rökfri jämfört med placebo. Bupropion Bupropion är en selektiv återupptagshämmare av noradrenalin och dopamin med endast begränsad effekt på återupptaget av serotonin och utgör ett andrahandsmedel vid rökavvänjning. Bupropion sänker kramptröskeln och ska inte ges till gravida. Vareniklin Vareniklin är en nikotinagonist/-antagonist som verkar på centrala nikotinreceptorer och utgör ett andrahandsmedel. Gravida och personer med grav njursvikt ska inte behandlas med läkemedlet. Uppföljning är viktigt. Den kan bestå i telefonrådgivning (använd t.ex. Sluta-röka-linjen ), olika typer av lokala uppföljningsprogram för att förstärka följsamhet till rökstopp och läkemedelsbruk. Behandling av hypertoni och dyslipidemi, behandling med ASA Gällande riktvärden för behandling har varit ett blodtryck < 130/80 mm Hg. Enligt nya riktlinjer från European Society of Hypertension (J of Hypertension 2009;27: ) ska blodtryckssänkande behandling inledas hos patienter med diabetes när blodtrycket är högre än 140/90 mm Hg. Man menar att eftersom det inte finns stöd i form av randomiserade kontrollerade studier för ett generellt blodtrycksmål, < 130/80 mm Hg, kan det vara rimligt för många patienter utan särskilda skäl (t.ex. nefropati) att sträva mot ett blodtryck i den lägre nivån av intervallet /80 85 mm Hg. Information från Läkemedelsverket 1:

16 ny rekommendation Detta synsätt täcks här in genom rekommendationen att blodtrycksmålet bör utformas efter en individuell bedömning av nytta risk och tolerans. Hos äldre kan användningen av många läkemedel öka risken för biverkningar, t.ex. ortostatiska besvär (Faktaruta 8). En utvärdering av antihypertensiv behandling vid diabetes i en stor meta-analys visade att den relativa riskreduktionen var 19 % för hjärtinfarkt, 18 % för stroke och 15 % för total död. Resultaten talar för att de fem stora läkemedelsgrupperna, ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare, betareceptorblockerare, kalciumantagonister (dihydropyridiner) och tiazider i princip är likvärdiga med avseende på preventiv effekt på kardiovaskulär mortalitet/morbiditet. För majoriteten av personer med diabetes krävs vanligtvis kombinationsbehandling för att uppnå blodtrycksmålet; hos vissa patienter med svårare hypertoni kan sådan behandling vara indicerad redan från start. Behandling med beta-receptorblockerare, framför allt i kombination med högre doser av tiazid, kan påverka glukoskontrollen negativt. Någon ökning av kardiovaskulära händelser har emellertid inte konstaterats. Riktvärdet för LDL-kolesterol, vilket kan behöva modifieras beroende på individuell bedömning, är 2,5 mmol/l. Lipidsänkande behandling med statin har värderats i en metaanalys av tidigare hjärtfriska individer med diabetes där den relativa riskreduktionen uppgick till 27 % avseende alla kardiovaskulära händelser. Sammanfattningsvis är rökavvänjning, antihypertensiv behandling oavsett vilken läkemedelsgrupp man använder samt lipidsänkande behandling med statiner bevisat effektiva för primärprevention av kardiovaskulära händelser vid typ 2-diabetes, medan ASA inte har visat någon säkerställd primärpreventiv effekt på denna patientgrupp. Dessa behandlingsprinciper förstärker varandra. I den danska Steno-2-studien utvärderades effekten av multifaktoriell farmakologisk intervention med avseende på glukoskontroll, blodtryck, blodlipider och ASA. Den absoluta riskreduktionen avseende kardiovaskulär sjukdom uppgick till 20 % och vid en senare uppföljning till 29 % absolut riskreduktion. Den absoluta reduktionen av totalmortalitet uppgick till 20 %. Faktaruta 8. Riktvärden för behandlingen (se även, Kommentar rörande målvärden ). Rökstopp Målet är rökstopp! Blodtrycksmål < 130/80 mm Hg (individuell bedömning) Målvärde för LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l (i första hand väljs generiskt simvastatin) Målvärde för HbA 1c < 6,0 % (individuell bedömning, se också Faktaruta 1) Figur 1. Typ 2-diabetes, en behandlingsalgoritm. Hyperglykemi Hypertoni Dyslipidemi Livsstilsåtgärder, rökstopp Metformin Monoterapi ACE-i/ARB/BB/CBB/HTC** Statin* SU eller insulin NPH till natten måltidsinsulin tvåfasinsulin måltids- + NPH-insulin Kombinationsbehandling Vidare utredningar *** Akarbos DPP-4-hämmare GLP-1-analog analogt basinsulin Glitazoner Meglitinider * I första hand generiskt simvastatin **Läkemedelsvalet styrs bland annat av kontraindikationer, njurfunktion, hjärtsjukdom och förmån/rabatter. I vissa fall kan kombinationsbehandling vara indicerad redan från start. *** Dessa läkemedel ska betraktas som alternativa möjligheter när glukoskontroll inte uppnåtts med andra medel. Läkemedlen står således inte i någon inbördes rangordning. 16 Information från Läkemedelsverket 1:2010

17 ny rekommendation Kommentarer rörande målvärden De angivna behandlingsmålen är i väsentliga delar konsensusbaserade och i överensstämmelse med internationella riktlinjer. Det finns bara ett fåtal studier där resultat beträffande sjuklighet och dödlighet har utvärderats mot olika målnivåer. Det innebär att nya vetenskapliga analyser av underlaget beträffande mål för HbA 1c, LDL-kolesterol och blodtryck, liksom nya möjligheter till behandling, kan medföra att målnivåerna omvärderas, något som för övrigt redan skett ett antal gånger. Det är viktigt att nyttan av en hög ambition beträffande måluppfyllelse vägs mot riskerna med en alltför intensiv behandling. Evidensgradering enligt GRADE Hög = Det är mycket osannolikt att ytterligare forskning kommer att ändra vår tillit till skattningen av effekten. Måttlig = Det är sannolikt att ytterligare forskning kommer att på ett betydelsefullt sätt påverka vår tillit till skattningen av effekten och kan även ändra själva effektstorleken. Låg = Det är mycket sannolikt att ytterligare forskning på ett betydelsefullt sätt kommer att påverka vår tillit till skattningen av effekten och sannolikt även ändra själva effektstorleken. Mycket låg = Skattning av effekten är mycket osäker. Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, Docent, överläkare Eva Andersén-Karlsson VO Internmedicin Södersjukhuset AB Stockholm Professor, överläkare Christian Berne Institutionen för Medicinska vetenskaper Akademiska sjukhuset Uppsala Överläkare Bodil Eckert Trelleborgs lasarett Trelleborg Specialistläkare Björn Eliasson Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg Överläkare Mats Eliasson Sunderby sjukhus Luleå Med dr Lennart Forslund Läkemedelsverket Box Uppsala Distriktsläkare Kjell Gunnarsson Vårdcentralen Åby Åby Assistent Malika Hadrati Läkemedelsverket Box Uppsala Distriktsläkare Stefan Jansson Brickebackens vårdcentral Örebro Apotekare Malin Johansson Läkemedelsverket Box Uppsala Överläkare Lena Landstedt-Hallin Medicinkliniken Danderyds sjukhus Stockholm Docent Hans Liedholm Möllevångsvägen Lund Med dr Bengt Ljungberg Läkemedelsverket Box Uppsala Information från Läkemedelsverket 1:

18 ny rekommendation Professor, överläkare Peter M Nilsson Institutionen för kliniska vetenskaper Universitetssjukhuset MAS Malmö Forskare Margareta Norberg Epidemiologi och Folkhälsovetenskap Norrlands universitetssjukhus Umeå Med dr Annika Ekbom Schnell Läkemedelsverket Box Uppsala Distriktsläkare Jan Stålhammar Eriksbergs vårdcentral Uppsala Docent, överläkare Alexandre Wajngot Centrum för allmänmedicin Karolinska universitetssjukhuset/huddinge Stockholm Docent Per Wändell Centrum för allmänmedicin Karolinska universitetssjukhuset/huddinge Stockholm Professor, överläkare Claes Göran Östensson Kliniken för endokrinologi, metabolism och diabetes Karolinska universitetssjukhuset/solna Stockholm Docent Carl Johan Östgren Vårdcentralen Ödeshög Ödeshög Medicinsk utredare Björn Södergård Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket Box Solna Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på 18 Information från Läkemedelsverket 1:2010

19 bakgrundsdokumentation Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Målvärden för glukoskontroll och intensivbehandling Christian Berne, Mikael Rydén, Patrik Löfgren, Bo Freyschuss Sammanfattning Det vetenskapliga stödet är starkt för att intensiv glukossänkande behandling vid både typ 1-diabetes och typ 2-diabetes minskar risken för mikrovaskulära komplikationer. Effektstorleken av behandlingen är betydligt större vid typ 1-diabetes, men det gäller också den absoluta risken för allvarliga hypoglykemier, medan viktuppgång komplicerar behandlingen vid både typ 1- och typ 2-diabetes, där det dock starkt påverkats av valet av specifika läkemedel. Effekt av intensivbehandling på hjärt-kärlsjukdom vid typ 1- och typ 2-diabetes har inte kunnat påvisas i randomiserade kontrollerade studier utan först i observationella långtidsstudier av behandlingskohorterna och i en meta-analys har noterats en modest reduktion av kardiovaskulära händelser främst på grund av minskad risk för hjärtinfarkt. En studie, ACCORD, avbröts på grund av ökad totalmortalitet i intensivgruppen. Orsaken är oklar men kan ha berott på hypoglykemier på grund av snabb initiering av glukossänkning hos patienter med hjärt-kärlsjukdom, bieffekter av läkemedel eller interaktioner med i samma kohort pågående läkemedelsstudier. I de nya studierna har patienterna också behandlats med annan hjärt-kärlprotektion, som kraftfull blodtrycksbehandling, statiner och ASA, vilket kan antyda att i den behandlingsmiljön blir glukoskontrollens effekter på komplikationer, särskilt om den startar sent i förloppet, relativt marginell. Resultaten, särskilt från UKPDS, talar för att intensiv glukossänkande behandling skall inledas vid diagnostillfället för att långsiktigt påverka utvecklingen av diabeteskomplikationer. Det råder internationell konsensus om att målet med glukossänkande behandling bör ligga på ett HbA 1c (MonoS-metod) på 5,6 6,1 %. Målet kan vara lägre eller högre i det individuella fallet och ta hänsyn till en klinisk bedömning och den välinformerade patientens egen önskan. Faktorer som kan motivera lågt satta mål är kort diabetesduration, ingen hjärt-kärlsjukdom, ringa risk för hypoglykemier eller andra biverkningar till behandlingen som påverkar livskvaliteten och lång återstående livslängd. Målen för den individen kan behöva modifieras uppåt vid kort återstående livslängd, avancerade mikro- eller makrovaskulära komplikationer eller annan komorbiditet. Introduktion Under 2008 publicerades resultaten av fyra stora behandlingsstudier som utvärderat betydelsen av glukoskontroll vid typ 2-diabetes. Resultaten var komplexa och delvis motsägelsefulla och en studie, ACCORD, avbröts i förtid sedan man funnit en ökad totalmortalitet i den intensivbehandlade gruppen (1). Två studier, VADT och ADVANCE, fann att intensivbehandling inte minskade risken för hjärt-kärlsjukdom den ledande dödsorsaken vid typ 2-diabetes (2,3). En långtidsuppföljning, med kohortdesign, av de patienter som ingått i den randomiserade kontrollerade studien UKPDS, visade att hjärt-kärlsjukligheten, som när studien avslutades inte var signifikant lägre i intensivgruppen (p < 0,052), på sikt minskade efter studiens avslut, kallad legacy effect (4). Denna komplexa bild har lett till många tolkningar och idéer om hur de nya resultaten skall kunna användas som en grund för behandlingsrekommendationer (5 9). Intensiv glukoskontrollerande behandling Betydelsen av intensiv glukoskontrollerande behandling vid diabetes fick sitt stora genombrott 1993 med DCCT som visade behandlingseffekter på mikrovaskulära komplikationer (retinopati som var primärt effektmått, nefropati och neuropati) som motsvarade cirka 25 % relativ riskreduktion per procentenhet minskning av HbA 1c (10). I den första rapporten påvisades ingen signifikant reduktion av hjärt-kärlsjukdom i denna unga population mellan 13 och 39 år och med en låg Information från Läkemedelsverket 1:

20 bakgrundsdokumentation medelålder vid studiestart (27 år) (11). Studien bekräftade sambandet mellan glukoskontroll och risken för komplikationer (12) och stöddes bland annat av Stockholmsstudien vars positiva delresultat publicerats redan 1989 (13). I SBUs rapport, Intensiv glukossänkande behandling och dess effekter på komplikationer vid typ 1- och typ 2- diabetes har gjorts en systematisk översikt av litteraturen och genomgång av studiekvaliteten hos det fåtal studier som utvärderat patientrelaterade effektmått (14). Slutsatserna bygger i huvudsak på DCCT, Stockholmsstudien och i vissa delar, två mindre studier. Sammanfattningsvis finns ett starkt vetenskapligt underlag för att intensiv insulinbehandling vid typ 1-diabetes minskar risken för komplikationer från ögon, njurar och nerver (mikrovaskulär sjukdom). Den absoluta effektstorleken för mikrovaskulär sjukdom är stor och uppgår till cirka två till tre färre fall per tio patienter under sju års behandlingstid. Det finns dessutom ett begränsat vetenskapligt underlag för att intensivbehandling minskar risken för hjärt-kärlsjukdom på lång sikt. Den senare slutsatsen vilar främst på den icke randomiserade observationsstudien, EDIC, som följer upp patienterna från DCCT upp till 18 år (15). Intensivbehandlingen medför en stor riskökning för svår hypoglykemi (cirka tre gånger) och betydande viktuppgång (10). Livskvaliteten, uppföljd över sex år, påverkades inte. Slutsatserna av denna systematiska översikt från SBU är i linje med tidigare liknande genomgångar, vars resultat har präglat många behandlingsrekommendationer för typ 1-diabetes. Studier av intensivbehandling vid typ 2-diabetes Intensivbehandling vid typ 2-diabetes skiljer sig i flera avseenden från den vid typ 1-diabetes. Patienterna är äldre och behandlingen läggs idag ovanpå en många gånger omfattande farmakologisk behandling av blodtryck och blodlipider. ASA och även behandling för åldersrelaterade sjukdomar kan öka risken för komplexa läkemedelsinteraktioner. Vid typ 1-diabetes handlar det om att låta egenkontroll och livsstilsanpassning styra insulinbehandlingen med stöd av egenmätning av blodglukos. Vid typ 2-diabetes kan flera glukossänkande läkemedel behöva kombineras och ofta är insulintillägg nödvändigt för att uppnå målen. Hypoglykemi och kraftig viktuppgång komplicerar inte sällan behandlingen. Tidigare har hypoglykemirisken vid typ 2-diabetes tonats ned men vid intensivbehandling som inkluderar insulin och där man närmar sig normala eller bara lätt förhöjda nivåer av HbA 1c kan risken närma sig den vid typ 1-diabetes, vilket nyligen visats i en engelsk prospektiv studie (16). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), som publicerades 1998 och löpte mellan åren 1977 och 1997, var en stor randomiserad studie vid 23 centra i Storbritannien (Tabell I) (17). Syftet var att avgöra om intensiv glukossänkande behandling har positiva effekter på hjärt-kärlsjukdom och mikrovaskulära komplikationer samt om det fanns skillnader i effekter mellan de olika farmakologiska terapier för att sänka blodglukos som var aktuella Upplägget är komplicerat eftersom flera olika behandlingar användes i intensivgrupperna. En studiearm av överviktiga patienter randomiserades separat till metformin eller inte metformin. Totalt ingick personer med nydiagnostiserad typ 2-diabetes som stratifierades efter vikt. Patienterna följdes i genomsnitt under tio år. I UKPDS 33 randomiserades patienter till antingen konventionell eller intensiv behandling med sulfonureider (SU) eller insulin. I UKPDS 34 randomiserades 342 överviktiga patienter till metformin (18). I UKPDS-publikationen 33 rapporterades om en relativt liten skillnad i HbA 1c mellan grupperna (0,9 %), som dessutom parallellt ökade sitt HbA 1c under studiens gång (Tabell II). Det var ingen signifikant skillnad i diabetesrelaterad eller total mortalitet mellan den intensivbehandlade gruppen och standardgruppen. Intensivgruppen hade 12 % minskning av risken för diabetesrelaterade händelser, ett kombinerat effektmått som bestod av mer än tio enskilda effektmått av mycket varierande allvarlighetsgrad, där resultatet drevs av 25 % riskreduktion av mikrovaskulära komplikationer, framför allt färre patienter som erhållit fotokoagulation och/eller kataraktextraktion. Man fann en nära signifikant minskad risk för hjärtinfarkt i intensivgruppen (P = 0,052), ett senare mycket omdiskuterat utfall. Behandling med SU eller insulin resulterade i en signifikant högre incidens av hypoglykemier och viktuppgång (cirka 2,9 kg) jämfört med kontrollgruppen (17). I UKPDS 34 (metformin) såg man en 36 % minskad risk för död och 42 % minskad risk för diabetesrelaterad död. Dessutom minskade risken för hjärtinfarkt 39 % (18). Tabell I. Populationskarakteristika. Mått UKPDS ACCORD ADVANCE VADT n Uppföljningstid (år) 10 3,4 4,9 5,6 Ålder vid inklusion DM duration Nyupptäckt BMI (kg/m 2 ) HbA 1c vid studiestart (%) 7,1 8,3 7,5 9,4 Makroangiopati (%) Mikroangiopati (%) 1, Information från Läkemedelsverket 1:2010