Diabetesläkemedel. Regional kunskapsdatabas för Läkemedelskommittérna

Transkript

1 Diabetesläkemedel Regional kunskapsdatabas för Läkemedelskommittérna Förord DIAREG är beteckningen på ett nätverk av läkemedelskommittéernas expertgrupper för diabetes i följande landsting: Uppsala, Sörmland, Västmanland, Dalarna, Värmland och Örebro. Nätverket arbetar för att effektivisera och kvalitetssäkra expertgruppernas arbete bl a genom att ta fram ett gemensamt kunskaps- och beslutsunderlag för rekommendationsarbetet i respektive landsting. Kunskapssammanställningen har tagits fram i enlighet med gemensamt framtagna riktlinjer, godkända av regionens läkemedelskommittéer (Riktlinjer för regional kunskapsbas för landstingens terapigrupper gällande diabetesläkemedel, v 2.0). Kunskapssammanställningen innefattar följande ATC-grupper och har fastställts med sökning av vetenskapliga referenskällor t o m : Kap 1 A10A Insuliner och analoger sid 2-5 Kap 2 A10B A Biguanidderivat sid 6-8 Kap 3 A10B B Sulfonureider sid 9-11 Kap 4 A10B F Alfa-glukosidashämmare sid Kap 5 A10B G Tiazolidindioner sid Kap 6 A10 B H Dipeptidylpeptidas-4-hämmare sid A10 B X GLP-1-analoger Kap 7 A10B X Meglitinider sid Kap 8 Referenser sid I DIAREG-nätverket ingår följande personer: Vibeke Bergmark Läkemedelskommittén, Landstinget Sörmland Lena Bixo, Läkemedelskommittén, Landstinget Västmanland Per-Ola Carlsson, Läkemedelskommittén, Landstinget i Uppsala län Peter Hallgren, Läkemedelskommittén, Landstinget Dalarna Stefan Jansson, Läkemedelskommittén, Örebro läns landsting Johan Jendle, Läkemedelskommittén, Landstinget i Värmland Erik Schvarcz, Läkemedelskommittén, Örebro läns landsting Diabetesläkemedel Fastställt

2 1. ATC-grupp A10A - Insuliner Insuliner - sammanfattning av kunskaps- och beslutsunderlag Insulin är den enda och livräddande behandlingen vid typ 1 diabetes eller vid diabetes med fullständig insulinbrist av annat skäl. Insulinbehandling av typ 2 diabetes är indicerat som ett av flera alternativ när livsstilsförändringar och metformin inte räcker för att uppnå tillräcklig metabol kontroll. Insulinbehandling är mest effektivt av andrahandsmedlen, men kan leda till viktuppgång och en ökad risk för hypoglykemi. Bakgrundsbeskrivning av läkemedelsområdet Typ 1 diabetes är en insulinbristsjukdom och behandling innebär tillförsel av insulin på ett så nära fysiologiskt sätt som möjligt. Basal-boluskonceptet med multipla injektioner är det helt dominerande sättet att tillföra insulin vid typ 1 diabetes. Det innebär tillförsel av medel- alternativt långverkande insulin för att täcka basalbehovet under fasta med tillägg av bolus- ( måltids- ) doser till huvudmåltider. Basalinsulinerna utgörs av NPH-insulin och långverkande insulinanaloger. Bolus- ( måltids- ) insulin utgörs av antingen kortverkande humaninsuliner eller insulinanaloger. I vissa situationer, till äldre patienter, vid complianceproblem mm, kan en regim med en fix blandning av kortverkande och medellångverkande humaninsuliner alternativt insulinanaloger bli aktuell. Behandlingen kan också ske med enbart kortverkande insulinanalog som tillförs kontinuerligt med hjälp av en insulinpump. Vid typ 2 diabetes föreligger till en början ingen absolut insulinbrist. Insulinbehandling kan ändå bli aktuellt men på andra grunder än vid typ 1 diabetes. Insulinbehandling kan vara ett av flera alternativ när första linjens terapi med livsstilsförändringar och metformin inte är tillräcklig för att uppnå rekommenderade målvärden för HbA1c. Vid insulinbehandling av typ 2 diabetes är det ofta lämpligt att starta med ett medellångverkande insulin, som ges som en sen kvällsdos, för att uppnå ett bra fasteglukos. Vanligen kombineras detta med metformin och/eller andra perorala antidiabetika dagtid. Om behandlingsmålen ej uppnås behöver insulinbehandlingen intensifieras. Insulinbehandling medför en ökad risk för hypoglykemier. Risken ökar med sjunkande HbA1c. Generellt sett är risken betydligt större vid typ 1 diabetes än typ 2 diabetes. Värdering av risken för hypoglykemi i jämförande studier är svår på grund av skillnader i förekomst och definitioner av hypoglykemi. Publicerade råd och riktlinjer (guidelines) Socialstyrelsen (SoS) I nationella riktlinjer 2010 jämställs insulinbehandling med sulfonureider som andrahandsval efter metformin vid behandling av typ 2 diabetes. Man skriver att Vanligast är kombinationen av tablettbehandling och ett medellångverkande basalinsulin (NPH-insulin) före sänggåendet. Andra Diabetesläkemedel ATC-grupp A10A Insuliner Fastställt

3 insulinregimer får i de flesta fall lika hög prioritet (prioritet 3) med det undantaget att långverkande insulinanaloger enbart får det när NPH-insulin gett upprepade hypoglykemier (1). Läkemedelsverket (LV) Läkemedelsverket 2010 anger att det saknas dokumentation som visar fördelar för någon av de olika regimerna när det gäller att sänka HbA1c hos individer med typ 2 diabetes. Vissa skillnader kan finnas när det gäller viktuppgång och förekomst av hypoglykemier. NPH-insulin är förstahandsvalet vid otillfredsställande glukoskontroll med metformin med eller utan tillägg av sulfonureid. Långverkande insulinanaloger kan vara ett alternativ vid upprepade nattliga hypoglykemier. Vid otillräcklig glukoskontroll med NPH-insulin kan behandling med tvåfasinsulin eller flerdosregim vara möjliga alternativ. Blodglukosprofil över dygnet, patientens önskemål och livssituation samt behov av flexibilitet påverkar också valet av insulinregim (2). Läkemedelsverket skriver i sin kliniska värdering att det finns flera meta-analyser som jämför kortverkande insulinanaloger och humaninsulin samt långverkande insulinanaloger och NPH-insulin; den senaste publicerades i februari 2009 (3). I dessa meta-analyser har man vanligen undersökt effekten på HbA1c och förekomst av hypoglykemier samt sökt efter data angående livskvalitet, patienttillfredsställelse, diabeteskomplikationer och biverkningar. Analyserna har inte påvisat några skillnader mellan NPH-insulin och de långverkande analogerna när det gäller den HbA1c-sänkande effekten. Förekomsten av nattliga hypoglykemier är något lägre vid behandling med insulin glargin än med NPH-insulin, men ingen skillnad finns med avseende på allvarliga hypoglyke-mier. Incidensen av allvarliga och nattliga hypoglykemier vid behandling med insulin detemir är mindre studerad, men risken för nattliga hypoglykemier tycks vara mindre än med NPH-insulin. Tvåfas insulinanaloger i två- till tredos ger en större sänkning av HbA1c samt en högre incidens av hypoglykemier och viktuppgång jämfört med långverkande insulinanaloger. Svensk Förening för Diabetologi (SFD) Inga farmakologiska rekommendationer ges, utan enbart behandlingsmål finns publicerade 2007 (4). Läkemedelsboken 2009/2010 Läkemedelsboken 2009/2010 anger att indikation för insulinbehandling vid typ 2 diabetes föreligger främst vid otillfredsställande glukoskontroll. Studier har inte övertygande visat att någon modell är överlägsen, annat än att kombination med metformin ger lägre viktökning än övriga insulinregimer (5). Internationella diabetesorganisationer (IDF, ADA, EASD) I ett gemensamt konsensusdokument från EASD/ADA anges att insulin är det mest effektiva läkemedlet för att förbättra glukoskontrollen samt att insulin kan, vid adekvat dosering, reducera HbA1c till eller åtminstone nära det terapeutiska målet. Som initial åtgärd (steg 1) rekommenderas intervention av livsstilsfaktorer samtidigt med insättande av Metformin. Tillägg av basalinsulin (medel- eller långverkande) eller sulfonureid rekommenderas inom 2-3 månader om inledande behandling med förbättring av livsstilsfaktorer och metformin inte leder till att patienten uppnår uppsatt mål för HbA1c (steg 2). Som steg 3 i algoritmen rekommenderas intensifiering av insulinbehandling vilket innebär tillägg av kort- eller snabbverkande insulin till måltider för att reducera den postprandiella hyperglykemin (6). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10A Insuliner Fastställt

4 I riktlinjer från IDF 2005 anges att insulinbehandling bör startas vid typ 2 diabetes om optimal peroral glukossänkande behandling inte förmår hålla glukoskontroll i enlighet med uppställda mål (7). Publicerade systematiska översikter Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) Rapporten - Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes - utfördes på uppdrag av Socialstyrelsen såsom underlag för deras nationella riktlinjer för diabetessjukvården och kallades vid typ 1 diabetes för intensiv insulinbehandling (8). Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) TLV har vid genomgång av läkemedel vid diabetes beslutat att fr o m 1 mars 2010 begränsa användningen inom läkemedelsförmånen av de båda långverkande insulinanalogerna glargin (Lantus) och detemir (Levemir) till att vid typ 2 diabetes endast gälla patienter där annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Vid typ 1 diabetes ingår de i läkemedelsförmånen utan begränsning. Övriga insuliner behåller generell subvention (9). The Cochrane collaboration Long-acting insulin analogues versus NPH-insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus (2007) I en översikt från 2007 konkluderas att långverkande insulinanaloger inte skiljer sig från NPH-insulin vad gäller effekt på HbA1c. Det blir en statistiskt säkerställd skillnad i totala antalet nattliga hypoglykemier till insulinanalogernas fördel, men ingen skillnad vad gäller allvarliga hypoglykemier. Det finns inga data vad gäller långtidseffekt eller säkerhet (10). Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus (2006) I denna översikt konkluderas att direktverkande insulinanaloger enbart har en svag positiv effekt hos en majoritet av patienter med diabetes mellitus. Effekten på HbA1c är en reduktion på ca 0,1 % jämfört med användning av humant lösligt insulin till patienter med typ 1 diabetes, medan man vid typ 2 diabetes inte kunnat påvisa någon skillnad. Samma rapport anger en reduktion av medelantalet av alla hypoglykemier per patient och månad till -0,2 (95 % CI: -1,1 till 0,7) och -0,2 (95 % CI: -0,5 till 0,1) för typ 1 respektive typ 2 diabetes vid användning av insulinanalog jämfört med humant lösligt insulin. Studierna på patienter med typ 1 diabetes var dock starkt heterogena avseende antal patienter, uppföljningstid, definition av hypoglykemi mm. Det finns inga data vad gäller långtidseffekt eller säkerhet (11). Övriga systematiska översikter Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health har gett ut rekommendationen: Optimal Therapy Recommendations for the Prescribing and Use of Insulin Analogues. Sammanfattningsvis tycker man att NPH-insulin är förstahandsalternativ vid både typ 1 och typ 2 diabetes. Hos patienter med hypoglykemiproblematik med denna behandling kan långverkande insulinanaloger prövas. Diabetesläkemedel ATC-grupp A10A Insuliner Fastställt

5 När ett bolus- (= måltids) insulin krävs, rekommenderas antingen lösligt humaninsulin eller de snabbverkande insulinanalogerna (insulin aspart eller insulin lispro) till de flesta patienter med typ 1 diabetes. När ett bolusinsulin krävs för behandling av patienter med typ 2 diabetes, föreslås i första hand lösligt humaninsulin framför de snabbverkande insulinanalogerna. Om en snabbverkande insulinanlog används, rekommenderas antingen insulin aspart eller insulin lispro (12). Övriga kunskapskällor Randomiserade kontrollerade studier Långtidseffekten av insulinbehandling vid diabetes mellitus har utvärderats i två stora studier. I DCCT-studien studerades effekten av intensifierad insulinbehandling (pump eller flerdosbehandling) för att utveckla kärlkomplikationer vid typ 1 diabetes. En sänkning av HbA1c med i genomsnitt 1,9 % över sju år gav en signifikant minskning av risken för att utveckla eller förvärra mikrovaskulära diabeteskomplikationer. Ingen signifikant effekt sågs på makrovaskulära komplikationer (13). I UKPDS-studien som inkluderade patienter med nydebuterad typ 2 diabetes sågs en likvärdig effekt av insulinbehandling som med SU-preparat. En sänkning av HbA1c på i genomsnitt 0,9 % över tiden gav färre mikrovaskulära komplikationer, men ingen signifikant effekt sågs på risken att utveckla makrovaskulära komplikationer (14). I en 10-årsuppföljning av patienter som deltagit i interventionsstudien och behandlats med sulfonureid eller insulin kvarstod effekten av ett minskat antal mikrovaskulära händelser men man uppnådde även en signifikant reduktion av makrovaskulära händelser som hjärtinfarkt trots att grupperna inte skiljde sig åt avseende HbA1c under uppföljningen (15). I Steno-2-studien, där intensifierad glukoskontroll bara var en del av en multifaktoriell interventionsbehandling, sågs en minskning av makrovaskulär sjuklighet (16). I en uppföljningsstudie följdes patienterna i medeltal ytterligare 5,5 år. Under en sammanlagd medeluppföljningstid på 13,3 år sågs en signifikant reduktion i total mortalitet, lägre risk för död av kardiovaskulär orsak samt i antalet kardiovaskulära händelser i den intensivbehandlade gruppen (17). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10A Insuliner Fastställt

6 2. ATC-grupp A10B A - Biguanidderivat Biguanidderivat - sammanfattning av kunskaps- och beslutsunderlag Metformin utgör idag ett förstahandsmedel vid behandling av typ 2 diabetes där kost och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll. En sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation är laktatacidos. För att minska risken för denna bör associerade riskfaktorer noggrant minimeras och indikation/kontraindikation för metforminbehandling beaktas. Bakgrundsbeskrivning av läkemedelsområdet Det finns ett biguanidderivat registrerat i Sverige och det är metformin. Effekten består i att glukosnivån i plasma sänks, både den basala och postprandiala nivån. Det stimulerar inte insulinutsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi. Metformin verkar troligen via tre verkningsmekanismer: 1. Reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen. 2. Genom att öka insulinkänsligheten, förbättra perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen. 3. Fördröjning av intestinal glukosabsorption. Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av dess inverkan på blodglukosnivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska undersökningar. Metformin reducerar totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglyceridnivån. Meformin når Tmax inom 2,5 timmar och absorption av metformin är mättningsbar och ofullständig. Steady-state avseende plasmakoncentrationer nås inom 24 till 48 timmar. Metformin utsöndras oförändrat i urinen genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den terminala eliminationshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. Om njurfunktionen är nedsatt förlängs eliminationshalveringstiden, vilket leder till ökade metforminnivåer i plasma och därmed risk för laktatacidos, som är en sällsynt, men allvarlig metabolisk komplikation. För att minska risken av laktatacidos bör associerade riskfaktorer såsom dåligt kontrollerad diabetes, ketos, utdragen fasta, överdrivet alkoholintag, leverinsufficiens och andra samtida läkemedelsbehandlingar (NSAID, ACEhämmare) noggrant minimeras. Ett särskilt men uppmärksammat område utgörs av joderade kontrastmedel där det i Sverige idag på alla röntgenkliniker finns särskilda PM att följa. Metformin utgör idag ett förstahandsmedel vid behandling av typ 2 diabetes, speciellt hos överviktiga patienter där kost och motion inte ger tillräcklig metabolisk kontroll. Metformin kan ges som monoterapi eller i kombination med andra perorala diabetesmedel eller med insulin. I monoterapi sänks HbA1c med cirka mml/mol (1-1,5 %). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B A Biguanidderivat Fastställt

7 Publicerade råd och riktlinjer (guidelines) Socialstyrelsen (SoS) I nationella riktlinjer 2010 utgör metformin förstahandsval vid behandling av typ 2 diabetes. Man betonar vidare att patienter med kreatininstegring eller riskfaktorer för kreatininstegring också har risk att utveckla laktatacidos varför metformin bör utsättas. Patienter som behandlas med metformin har en ökad risk att utveckla låga nivåer av vitamin B12 och därför bör, vid långtidsbehandling med metformin, screening för brist på vitamin B12 göras vartannat år (1). Läkemedelsverket (LV) I behandlingsrekommendationerna 2010 utgör metformin förstahandsmedel till patienter med typ 2 diabetes och är det enda diabetesläkemedel som visat sig minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet (UKPDS-studien). Senare stora systematiska översikter har tonat ner betydelsen av denna studie, vars resultat inte kunnat bekräftas. Man tar också upp att behandlingen bör avbrytas om P- kreatinin överstiger 135 μmol/l för män och 110 μmol/l för kvinnor eller estimerat GFR (kreatininclearance) är lägre än 60 ml/minut. Man bör också beakta möjligheten av metforminutlöst laktatacidos, i synnerhet som användningen av metformin ökat och nu i högre utsträckning omfattar patienter med flera komplicerande tillstånd. Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatienter med cirkulationssvikt och hypoperfusion av levern men även vid njursvikt, hög ålder, leversjukdom, dehydrering eller överdrivet alkoholintag (2). Svensk Förening för Diabetologi (SFD) Inga farmakologiska rekommendationer ges, hänvisning till Socialstyrelsens nationella riktlinjer Läkemedelsboken 2009/2010 Metformin utgör ett förstahandsmedel (5). Internationella diabetesorganisationer (IDF, ADA, EASD) När patientens livsstilsåtgärder är otillräckliga för att hålla HbA1c < 48 mmol/mol (< 5,6 %) påbörjas i första hand metforminbehandling om inte njurfunktionen är nedsatt, enligt Internationella Diabetes Federationen, IDF (7). American Diabetes Association, ADA och European Association for the Study of Diabetes, EASD har givit ut ett gemensamt konsensusdokument och en algoritm för metabol kontroll. Denna algoritm uppdaterades i januari 2009 på grund av ny information angående tiazolidindionerna. Redan i steg ett föreslås livsstilsintervention plus metforminbehandling. Att läkemedelsbehandling kommer in tidigt motiverar man med att livsstilsåtgärder har en relativt kortvarig effekt (6). National Institute for Clinical Excellence (NICE) Våren 2009 gav myndigheten ut en algoritm som visade att om inte metabol kontroll med HbA1c < 48 mmol/mol (< 5,6 %) kan upprätthållas med enbart livsstilsåtgärder bör man starta med metformin (18). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B A Biguanidderivat Fastställt

8 Publicerade systematiska översikter Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) - Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes - utfördes på uppdrag av Socialstyrelsen såsom underlag för deras nationella riktlinjer för diabetessjukvården och kallades vid typ 2 diabetes för intensiv glukossänkande behandling då flera olika typer av läkemedel användes (8). Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) TLV publicerade i början på 2010 en genomgång av diabetesläkemedel där användningen av biguanider fick behålla en generell subvention (9). The Cochrane collaboration En Cochrane review 2009 konkluderar att metformin kan vara ett förstahandsalternativ vid typ 2 diabetes om samtidig övervikt eller fetma råder. Bakgrunden är det kan förhindra vissa vaskulära komplikationer och död. Denna review var en uppdatering från 2003 med oförändrad konklusion (19). I en review 2010 gällande laktatacidos konstateras att det inte finns någon evidens från prospektivaeller kohortstudier att metformin är associerat med ökad risk för laktatacidos jämfört med andra glukossänkande läkemedel (20). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B A Biguanidderivat Fastställt

9 3. ATC-grupp A10B B - Sulfonureider Sulfonureider - sammanfattning av kunskaps- och beslutsunderlag Sulfonureider (SU) är insulinfrisättande diabetesläkemedel. Tillgängliga evidens talar för att SU är minst lika effektivt som andra och dyrare perorala antidiabetika och därför - näst efter metformin - kan utgöra ett andrahandsval ensamt eller i kombination med metformin. Deras viktigaste biverkningar är hypoglykemi och viktuppgång. Bland SU bör preparatgrupperna glipizid och glimepirid väljas på grund av lägre hypoglykemirisk än glibenklamid (subventionsbeslut). Dosen SU bör inledningsvis vara låg. Bakgrundsbeskrivning av läkemedelsområdet Sulfonureider (SU) utgör tillsammans med besläktade meglitinider (A10B X) insulinfrisättande läkemedel. För närvarande är preparaten glipizid, glimepirid och glibenklamid registerade. De olika preparaten skiljer sig avseende farmakokinetik (tillslagshastighet och duration). Snabbast absorberas glimepirid, därnäst glipizid och långsammast glibenklamid. SU verkar genom bindning till en receptor på betacellen, vilket orsakar stängning av K + -kanaler och påföljande insulinfrisättning. SU har även affinitet till receptorer i hjärta och kärl och kan stänga K + - kanaler i dessa vävnader. SU minskar blodglukos såvida tillräcklig kvarstående insulinsekretionsförmåga finns. SU metaboliseras och metaboliter kan vara aktiva (glibenklamid). SU har flera biverkningar. Lindrig hypoglykemi är vanligt, men även allvarlig hypoglykemi förekommer. Dessa hypoglykemier kan vara långdragna och kräva flera dygns sjukhusvård. SU har indikationen typ 2 diabetes när kost- och motionsbehandling är otillräcklig. Samtliga SU-preparat kan ges som engångsdos på morgonen i samband med måltid. Publicerade råd och riktlinjer (guidelines) Socialstyrelsen (SoS) I nationella riktlinjer 2010 fastslås att SU bör rekommenderas som ett andrahandsval i monoterapi efter metformin när kostbehandling ej räcker. I underlaget finner man a) att SU har en HbA1csänkande effekt jämförbar med metformin, b) att SU i monoterapi ger ökad risk för hypoglykemi och viktuppgång jämfört med metformin, samt c) att risken för allvarlig hypoglykemi är något mindre med glimepirid eller glipizid jämfört med glibenklamid (1). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B B Sulfonureider Fastställt

10 SU rekommenderas även som tillägg vid otillräcklig effekt med metformin. I underlaget finner man att a) tillägg av SU ger större HbA1c-sänkning än metformin i monoterapi, b) SU i kombination med metformin ger lika stor HbA1c-sänkning som andra kombinationer, c) kombinationen SU med metformin ger ökad risk för hypoglykemi jämfört med metformin i monoterapi eller i kombination med glitazon, men att d) underlaget är otillräckligt för att bedöma kombinationen metformin och SU vad gäller morbiditet, mortalitet och livskvalitet. Läkemedelsverket (LV) I behandlingsrekommendationen för 2010 konstateras att SU sänker HbA1c i likartad grad som metformin, men att SU uppvisar en flack dos-responskurva. Högre doser (dos högre än halv maxdos) bör undvikas pga risk för hypoglykemier, vilket är särskilt allvarligt hos äldre (kan kräva sjukhusvård). Glibenklamid har aktiva metaboliter vilket kan bidra till större hypoglykemirisk jämfört med glimepirid eller glipizid. Läkemedelsverket rekommenderar SU som ett förstahandsalternativ både när metformin inte kan användas och som tillägg till metformin vid otillräcklig effekt. Eftersom det inte finns avgörande skillnader i effekt eller pris mellan SU-preparaten rekommenderas glipizid eller glimepirid i första hand pga mindre risk för hypoglykemier (2). Svensk Förening för Diabetologi (SFD) SFD utger inga egna rekommendationer avseende SU utan hänvisar till Nationella Riktlinjer 2010 på sin hemsida. Internationella diabetesorganisationer (IDF, ADA, EASD) European Association for the Study of Diabetes (EASD) har utgivit rekommendationer tillsammans med ADA, där rekommenderas SU som ett av två andrahandsalternativ och då som tilläggsterapi till förstahandsterapin (livsstilsintervention och metformin). Om HbA1c är > 53 mmol/mol (6,1 %) med metformin rekommenderas tillägg av basalinsulin eller SU, där basalinsulin bör föredras vid HbA1c > 70 mmol/mol (7,7 %) eller vid hyperglykemiska symtom (6). Vid bakomliggande evidensgenomgång konstateras att sulfonureiderna sänker HbA1c ca 17 mmol/ mol (~1,5 %), att den vanligaste biverkningen är hypoglykemi (allvarlig hypoglykemi är ovanligt men kan förekomma framför allt bland äldre) och att viktuppgång ca 2 kg är vanlig. Sammanfattningsvis placerar ADA-EASD sulfonureiderna som ett andrahands-/tilläggspreparat. Publicerade systematiska översikter Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) - Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes - utfördes på uppdrag av Socialstyrelsen såsom underlag för deras nationella riktlinjer för diabetessjukvården och kallades vid typ 2 diabetes för intensiv glukossänkande behandling då flera olika typer av läkemedel användes (8). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B B Sulfonureider Fastställt

11 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) TLV beslutade 2010 att Daonil förlorar sin subvention och att Glibenklamid Recip inte subventioneras vid nyinsättning. Däremot behöll Mindiab (glipizid), Amaryl och generiskt glimepirid sin generella subvention (9). The Cochrane collaboration Kompletterande frågeställningar och evidens (enskilda studier eller systematiska reviews). Generell review av Cochrane över SU vid behandling av typ 2 diabetes saknas. Reviews behandlar dock följande tillstånd: SU vid LADA SU vid LADA har ifrågasatts. I en systematisk review av Cochrane finner man få studier men SU gav lika eller sämre HbA1c-kontroll än insulin och med SU fanns indikation på att insulinberoende uppträdde snabbare. Man konkluderar att det tycks finnas indikation på att SU inte bör vara förstahandsterapi vid antikroppspositiv diabetes (21). SU vid hjärtsjukdom I en Cochrane-review av antidiabetisk behandling hos patienter med hjärtsvikt studerades effekten av antidiabetika (perorala och insulin) på morbiditet och mortalitet hos patienter med hjärtsvikt. SU hade testats endast i en studie (n=8145) och man fann där ingen påverkan på mortaliteten. SU användes som jämförande terapi i en rad andra studier och man fann där ingen ökad mortalitet vid jämförelse med andra insulinsekretagoger, metformin, tiazolidindioner eller insulin (22). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B B Sulfonureider Fastställt

12 4. ATC-grupp A10B F Alfa-glukosidashämmare Alfa-glukosidashämmare - sammanfattning av kunskaps- och beslutsunderlag Alfa-glukosidashämmare har effekt genom ett förlångsammat och minskat glukosupptag i tunntarmen vilket ger en lägre glukosstegring efter måltid. De ger ingen hypoglykemi i monoterapi. Användningen begränsas främst av de gastrointestinala biverkningarna. Inga långtidsstudier finns på morbiditet och mortalitet vid diabetes. Bakgrundsbeskrivning av läkemedelsområdet Det finns för närvarande ett läkemedel tillgängligt i gruppen alfa-glukosidashämmare, akarbos. Akarbos förlångsammar upptaget av glukos i tunntarmen genom att specifikt hämma disackaridaser i tunntarmen. Detta leder till långsammare och minskat glukosupptag och lägre blodsockerstegring efter måltid. Effekten på fasteblodsocker är marginell. Den glukossänkande effekten av akarbos är lägre än för övriga glukossänkande läkemedel, HbA1c sänks vid akarbosbehandling i monoterapi med 7-10 mmol/mol (0,5 0,8 %). Akarbos ger inte hypoglykemi vid monoterapi, men denna risk måste beaktas vid kombinationsbehandling.vid behandling av hypoglykemi behandlas denna i första hand med ren glukos, även peroralt p g a läkemedlets verkningsmekanism. Mycket små mängder resorberas systemiskt (1 2 %). Metaboliterna i tarm är inaktiva, resorberas i högre grad och utsöndras renalt. Gastrointestinala biverkningar är vanliga men tolerabiliteten ökar vid mycket långsam titrering av läkemedlet. Biverkningarna minskar med reducerat intag av kolhydrater. Akarbos har indikationen typ 2 diabetes där enbart kostbehandling ej medför tillfredsställande kontroll. Akarbos kan beskrivas ha en antabuslik effekt vid högt kolhydratintag. Akarbos kan kombineras med sulfonureid, metformin och insulin. Akarbos är kontraindicerat vid kroniska tarmsjukdomar och njursvikt (GFR < 25 ml/minut). Kontroll av leverprover rekommenderas efter 4 8 veckor och därefter periodiskt under det första behandlingsåret. Publicerade råd och riktlinjer (guidelines) Socialstyrelsen (SoS) Akarbos ger i sig en HbA1c-sänkning på 7-10 mmol/mol (0,5 0,8 %) oavsett om det används som monoterapi eller i kombinationsbehandling. Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B F Alfa-glukosidashämmare Fastställt

13 I Socialstyrelsens nationella riktlinjer 2010 får behandling med akarbos i kombination med metformin prioritet 9, i kombination med sulfonureid prioritet 9 och som förstahandspreparat prioritet 10 (1). Läkemedelsverket (LV) Den HbA1c-sänkande effekten av akarbos är 7-10 mmol/mol (0,5 0,8 %) vilket är mindre jämfört med metformin och sulfonureid. Användningen av akarbos begränsas ofta av gastrointestinala biverkningar och i kliniska prövningar har % av deltagarna avbrutit behandlingen på grund av dessa. Akarbos är ett av flera tredjehandsalternativ. Om metformin, sulfonureid och insulin inte är lämpligt eller tillräckligt kan akarbos prövas (2). National Institute for Clinical Excellence (NICE) Akarbos ger inte bättre effekt än andra blodsockersänkande läkemedel. Användningen begränsas av biverkningarna. Akarbos kan övervägas till personer som ej kan använda andra perorala antidiabetika (23). Internationella diabetesorganisationer (IDF, ADA, EASD) Akarbos ger en mindre blodsockersänkande effekt än metformin och SU 7-12 mmol/mol (0,5 1 %) och användningen begränsas av biverkningar. I behandlingsalgoritmen från American Diabetes Association, ADA ingår akarbos ej i första- och andrahandsalternativen men kan vara aktuell behandling i utvalda fall (6). Publicerade systematiska översikter/reviews Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) - Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes - utfördes på uppdrag av Socialstyrelsen såsom underlag för deras nationella riktlinjer för diabetessjukvården och kallades vid typ 2 diabetes för intensiv glukossänkande behandling då flera olika typer av läkemedel användes (8). Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) Subventionen av akarbos begränsas till patienter som först har provat metformin, sulfonureid eller insulin, eller där dessa inte är lämpliga (9). The Cochrane collaboration Genomgången innefattar studier vilka behandlar akarbos i monoterapi mot placebo, mot sulfonureid och metformin. Akarbos minskar HbA1c med 0,8 procentenheter, fasteblodsocker med 1,1 mmol/l, postprandiellt glukos med 2,3 mmol/l. Insulinnivåer pre- och postprandiellt sjunker. Behovet av långtidsstudier framhålls (24). Övriga systematiska reviews Inga ytterligare relevanta systematiska översikter funna vid sökning PubMed Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B F Alfa-glukosidashämmare Fastställt

14 5. ATC-grupp A10B G - Tiazolidindioner Tiazolidindioner - sammanfattning av kunskaps- och beslutsunderlag Tiazolidindioner är PPAR-gammaagonister som utövar sin effekt genom att minska insulinresistensen framför allt i fettväven. Bieffekter i form av riskökning för makulaödem, benfrakturer och hjärtsvikt föreligger. Preparatet bör förskrivas med försiktighet och utgör ett tredjehandsalternativ vid behandling. Bakgrundsbeskrivning av läkemedelsområdet Pioglitazon är ett oralt antidiabetikum och en selektiv PPAR-gammaagonist (peroxisom proliferator activated nuclear receptor gamma). PPAR-gamma tillhör den nukleära receptorfamiljen av ligandaktiverade transkriptionsfaktorer och är involverad i adipocytdifferentiering och reglering av insulinoch glukosmetabolism. Hos människa är PPAR-gamma huvudsakligen uttryckt i fettväv, men uttrycks i lägre grad också i lever, grovtarm, skelettmuskulatur och vävnadsmakrofager. Mekanismen genom vilken aktiveringen av PPAR-gamma påverkar den glykemiska kontrollen är inte helt klarlagd. PPAR-gamma aktivering förändrar mönstret av genexpressionen i målvävnaderna som antingen direkt eller indirekt påverkar hur dessa vävnader svarar på insulin vid typ 2 diabetes. Insulinresistensen i fettvävnader, skelettmuskler och lever minskar vilket leder till att glukosnivåerna sänks. Preparatet sänker HbA1c med cirka mmol/mol (0,8-1,5 %). Effekt och säkerhet vid monoterapi med pioglitazon bedöms för närvarande vara begränsad men med en kliniskt relevant tilläggseffekt i kombination med sulfonureid eller metformin. Pioglitazon är godkänd som monoterapi till patienter med typ 2 diabetes, speciellt överviktiga patienter där kost och motion gett otillräcklig kontroll och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans. Pioglitazon också godkänd som kombinationsbehandling med antingen metformin eller en sulfonureid, där man inte uppnått glykemisk kontroll med rekommenderad maximal dos av dessa preparat eller i kombination med båda. Pioglitazon är även indicerat som kombinationsbehandling med insulin till patienter med typ 2 diabetes vid otillräcklig glykemisk kontroll av insulinbehandling och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans. Kontraindikation är nedsatt leverfunktion (ALAT > 2,5 gånger övre gränsen för normalt). Leverenzymer skall kontrolleras hos alla patienter innan behandling inleds och med periodisk uppföljning baserad på klinisk bedömning. Kontraindikation är även hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (NYHA klass I IV) och ketoacidos. Det föreligger risk för biverkningar som vätskeretention, hjärtsvikt, ödem, viktuppgång, reduktion av hemoglobin och makulaödem. Det finns en dosrelaterad risk för hypoglykemi då preparatet kombineras med en sulfonureid och även vid kombination med insulin. Hos kvinnor ses en riskökning för benfrakturer (fot, hand, arm). I september 2010 beslutade den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) vetenskapliga kommitté (CHMP) att rosiglitazon skulle dras in tillfälligt i hela EU. Orsaken var att rosiglitazon kunde ge en Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B G Tizolidindioner Fastställt

15 ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar. Myndigheten konstaterade att fördelarna med rosiglitazon inte längre uppvägde riskerna med substansen. Publicerade råd och riktlinjer (guidelines) Socialstyrelsen (SoS) I nationella riktlinjer 2010 prioriterades pioglitazon lågt d v s substansen kan vara ett alternativ när andra farmakologiska alternativ ej passar. Behandling i monoterapi ger samma sänkning av HbA1c som metformin och sulfonureider och tycks i monoterapi ge lägre risk för död, akut hjärtinfarkt och stroke. Dock ökar i monoterapi risken för ödem, men inte för hypoglykemi och det finns en risk för viktökning (1). Läkemedelsverket (LV) I behandlingsrekommendationerna från 2010 kan pioglitazon utgöra ett tredjehandsalternativ när målet för glukoskontroll ej uppnåtts med maximalt tolererbar dos av metformin och/eller sulfonureid. På grund av biverkningsprofilen är dock behandlingsutrymmet begränsat (2). Svensk Förening för Diabetologi (SFD) Inga farmakologiska rekommendationer ges, hänvisning till nationella riktlinjer. Läkemedelsboken 2009/2010 Behandling med glitazoner kan övervägas för utvalda grupper (5). Internationella diabetesorganisationer (IDF, ADA, EASD) När patientens livsstilsåtgärder är otillräckliga för att hålla HbA1c < 48 mmol/mol (< 5,6 %) påbörjas i första hand metforminbehandling om inte njurfunktion är nedsatt enligt International Diabetes Federationen, IDF. Glitazoner kan användas enligt IDF när målvärdet för glukos inte kan uppnås. Man lägger då till dessa preparat till metformin som ett alternativ till sulfonureid eller till sulfonureid när metformin inte tolereras eller till kombinationen metformin och sulfonureid (7). American Diabetes Association, ADA och European Association for the Study of Diabetes, EASD har givit ut ett gemensamt konsensusdokument och en algoritm för metabol kontroll. Denna algoritm uppdaterades i januari 2009 på grund av ny information angående glitazonerna och det innebar att man uppmanade förskrivare till större försiktighet vid användandet av dessa läkemedel (6). Publicerade systematiska översikter Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) - Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes - utfördes på uppdrag av Socialstyrelsen såsom underlag för deras nationella riktlinjer för diabetessjukvården och kallades vid typ 2 diabetes för intensiv glukossänkande behandling då flera olika typer av läkemedel användes (8). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B G Tizolidindioner Fastställt

16 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) TLV publicerade i början på 2010 en genomgång av diabetesläkemedel där användningen av pioglitazon i monoterapi eller i kombination med metformin (Competact) begränsades till patienter som först har provat metformin, sulfonureid eller insulin, eller där dessa inte är lämpliga (9). The Cochrane collaboration En Cochranereview 2009 (review var en uppdatering från 2006 med oförändrad konklusion) gällande pioglitazon konkluderade att risk-nytto kvot var oklar och att de terapeutiska indikationerna bör klargöras för att minska osäkerheten kring preparatet (25). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B G Tizolidindioner Fastställt

17 6. ATC-grupp A10B H - Dipeptidylpeptidas-4- hämmare (DPP-4-hämmare) och ATC-grupp A10B X - GLP-1-analoger DPP-4-hämmare - sammanfattning av kunskaps- och beslutsunderlag Dessa läkemedel verkar genom att hämma enzymet DPP-4 vilket medför att plasmakoncentrationen av kroppseget GLP-1 ökar. Detta medför i sin tur likartade effekter avseende plasmaglukos som för GLP-1-analogerna. Biverkningsprofilen är gynnsam. Långtidsdata avseende säkerhet saknas. GLP-1-analoger - sammanfattning av kunskaps- och beslutsunderlag Dessa läkemedel liknar kroppseget GLP-1 som normalt insöndras i blodbanan från tunntarmens L-celler efter matintag och stimulerar insulinfrisättning samt hämmar insöndring av glukagon. Båda dessa effekter leder till en sänkning av plasmaglukos. Vidare bromsas magsäckstömningen och aptiten avtar. Gastrointestinala biverkningar med framför allt illamående är vanligt men dessa är oftast av övergående art. Bakgrundsbeskrivning av läkemedelsområdet Inkretinterapi På 1960-talet publicerades studier som visade att oralt tillfört glukos gav en insulinsekretion som var 2 3 gånger högre än vid motsvarande plasmaglukosstegring efter intravenöst givet glukos hos friska (26). Fenomenet betecknades inkretineffekt och såväl neuronala som humorala mekanismer har påvisats. För närvarande anses inkretineffekten förmedlad av tarmhormoner och GLP-1 (glucagonlike peptide 1) och GIP (glucose-dependent insulinotrophic peptide) är de viktigaste hormonerna i inkretinsystemet (27). Fortsatta studier har visat att inkretineffekten inte enbart utgörs av insulinfrisättning (betacellseffekt) utan vad gäller GLP-1 men ej GIP - även hämning av glukagon (alfacellseffekt), förlångsammad ventrikeltömning och mättnadskänsla (såväl CNS-effekt som lokal påverkan av ventrikeln). Patofysiologiskt har såväl försämrad som oförändrad inkretinfrisättning visats vid typ 2 diabetes men den etiologiska betydelsen av detta är fortfarande oklar. Tillförsel intravenöst av GLP-1 leder till reduktion av plasmaglukos både pre- och postprandiellt. Det har lett till utveckling av läkemedel, syftande till ökad GLP-1-effekt, och som allmänt betecknas inkretinterapi. Effekten av inkretinläkemedel är glukosberoende (finns endast vid glukosförhöjning). Därför är hypoglykemirisken med inkretinläkemedel låg. Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B H Dipeptidylpeptidas-4-hämmare Fastställt Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B X GLP-1-analgoer 17

18 Den farmakologiska utvecklingen har styrts av att halveringstiden för GLP-1 i cirkulationen är kort (T1/2 = 2 min) genom nedbrytning via enzymet dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4). Utvecklingen går enligt två huvudlinjer, (a) framtagning av DPP-4-hämmare som ökar plasmahalten av endogent GLP-1 samt (b) framtagning av substanser med GLP-1-effekt vilka ej nedbryts av DPP-4. De senare betecknas GLP-1-analoger eller GLP-1-receptoragonister (28). Ett antal substanser av båda typerna av inkretinterapi finns framtagna, varav följande för närvarande finns på marknaden: A. DPP-4-hämmare 1. Sitagliptin Januvia /Janumet (kombination med metformin) 2. Vildagliptin Galvus / Eucras (kombination med metformin) 3. Saxagliptin Onglyza B. GLP-1-analoger 1. Exenatid Byetta 2. Liraglutid Victoza DPP-4-hämmare Dessa läkemedel är godkända för behandling av typ 2 diabetes som peroral kombinationsbehandling med metformin till patienter med otillräcklig glukoskontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi. I kombination med sulfonureid till patienter med otillräcklig glukoskontroll trots maximal tolererbar dos av en sulfonureid och till patienter där metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans. I kombination med en glitazon, till patienter med otillräcklig glukoskontroll och för vilka glitazon är lämpligt. Sitagliptin är också indicerat som tilläggsbehandling till insulin (med eller utan metformin) i de fall där kost och motion tillsammans med en stabil insulindosering inte ger tillfredsställande glykemisk kontroll. En systematisk översikt och metaanalys visade att DPP-4-hämmare sänker HbA1c med 7,7 mmol/mol (0,74 %) (29). DPP-4 hämmare anses vara viktneutrala. Risken för hypoglykemi är låg och förekommer nästan uteslutande i kombination med sulfonureid eller insulin. Sällsynta fall av leverdysfunktion (inklusive hepatit) har rapporterats vid behandling med vildagliptin, i allmänhet var dessa asymtomatiska och ej progressiva. Läkemedlen ges i tablettform och sitagliptin, saxagliptin doseras en gång dagligen emedan vildagliptin ges två gånger dagligen. DPP-4-hämmarna utgör ett tredjehandsalternativ vid behandling av patienter med typ 2 diabetes. Det saknas långtidsdata på effekt, säkerhet eller påverkan på utvecklingen av diabeteskomplikationer. GLP-1-analoger För närvarande finns två GLP-1-analoger tillgängliga, exenatid och liraglutid. Exenatid är godkänt för behandling av typ 2 diabetes i kombination med metformin och/eller sulfonureid hos patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling av högsta tolererbara dos av dessa läkemedel. Studier i upp till ett år har visat en HbA1c-sänkning med 10,1 mmol/mol (0,97 %) och en viktnedgång på i genomsnitt 1,4 kg jämfört med placebo och -4,8 kg jämfört med insulin (30). Ett fåtal fall av pankreatit har rapporterats under behandling med exenatid men ingen koppling till läkemedel har kunnat påvisats. Risken för hypoglykemi är låg vid behandling med exenatid, men samtidig behand- Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B H Dipeptidylpeptidas-4-hämmare Fastställt Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B X GLP-1-analgoer 18

19 ling med sulfonureid ökar risken för hypoglykemi. Exenatid ges som subkutana injektioner två gånger dagligen. Liraglutid är godkänd för behandling av typ 2 diabetes i kombination med metformin eller en sulfonureid till patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa läkemedel i monoterapi. Liraglutid är även godkänt i kombination med metformin och en sulfonureid eller metformin och en glitazon för patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots behandling med två preparat. Liraglutid ges som subkutan injektion en gång dagligen. I en direkt jämförande 26-veckorsstudie mellan liraglutid och exenatid sänktes HbA1c med 11,7 mmol/mol (1,12 %) i liraglutidgruppen mot 8,3 mmol/mol (0,79 %) i exenatidgruppen, en signifikant skillnad. Vikten gick ned med cirka 3 kg i båda grupperna. Båda preparaten tolererades väl, men signifikant färre liraglutidbehandlade patienter upplevde ihållande illamående och hade färre episoder med lindriga hypoglykemier jämfört med exenatidbehandlade patienter (31). Publicerade råd och riktlinjer (guidelines) Socialstyrelsen (SoS) I de nationella riktlinjerna 2010 konkluderar man att DPP-4-hämmare som tilläggsbehandling till annan peroral behandling ger en sänkning av HbA1c och fastande plasmaglukos men att underlaget är otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter (som tillägg till annan peroral behandling) på glukoskontroll, vikt, biverkningar, livskvalitet, diabeteskomplikationer och död. I de nationella riktlinjerna 2010 kan exenatid ges i kombination med metformin och/eller sulfonureid och utgör ett tredjehandsval (1). (Liraglutid godkändes först efter publicering av riktlinjerna). Läkemedelsverket (LV) I Läkemedelsverkets behandlingsalgoritm, steg 3, framgår att DPP-4-hämmare skall betraktas som alternativa möjligheter när glukoskontroll inte uppnåtts med metformin och sulfonureid. Vid typ 2 diabetes med otillräcklig glukoskontroll ger DPP-4-hämmare som tillägg till peroral behandling en sänkning av HbA1c och fastande blodglukos. Vidare bedöms underlaget otillräckligt för att bedöma långsiktiga effekter av DPP-4-hämmare som tillägg till peroral behandling vad gäller glukoskontroll, vikt, biverkningar, livskvalitet, diabeteskomplikationer och död (2). Svensk Förening för Diabetologi (SFD) SFD 2007 lämnar inga rekommendationer om diabetesläkemedel, utan enbart om behandlingsmål vid typ 2 diabetes (HbA1c mmol/mol (5 6 % enligt Mono-S)). Internationella diabetesorganisationer (IDF, ADA, EASD) I januari 2009 uppdaterade ADA och EASD sitt förslag till behandlingsalgoritm för behandling av typ 2 diabetes. Denna överensstämmer till största delar med de svenska behandlingsrekommendationerna. DPP-4-hämmare nämns inte som ett tänkbart behandlingsalternativ, på grund av den HbA1csänkande effekten (som är sämre eller lika bra som de läkemedel som ingår i behandlingstrappan), begränsade tillgängliga kliniska data samt kostnader (6). Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B H Dipeptidylpeptidas-4-hämmare Fastställt Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B X GLP-1-analgoer 19

20 NICE DPP-4-hämmare kan övervägas i andra hand efter sulfonureid som tillägg till metformin hos personer känsliga för eller med hög risk för hypoglykemi (äldre eller ensamboende människor respektive vissa yrkesutövare) eller som tillägg till sulfonureid om metformin ej kan användas eller i stället för glitazoner om viktuppgång måste undvikas eller till patienter där glitazoner anses olämplig av andra skäl. Behandlingen skall utvärderas och dras tillbaka om man ej uppnått minskning av HbA1c på minst 5,2 mmol/mol (0,5 %) efter 6 månader. För GLP-1-behandling anges i NICE riktlinjer att exenatid är ett tredjehandsalternativ i kombination med metformin och sulfonureid vid samtidig övervikt (BMI 35) eller vid BMI < 35 om insulinbehandling utgör ett signifikant hinder för patientens yrkesutövning (32). Publicerade systematiska översikter Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) Inga relevanta rapporter vid sökning ( Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) I TLVs genomgång av terapiområdet diabetes 2009 framgår att för alla GLP-1-analoger och DPP-4- hämmare samt kombinationsläkemedel innehållande dessa substanser gäller subventionen endast för de patienter som först har provat metformin, sulfonureid eller insulin, eller där dessa inte är lämpliga (9). The Cochrane collaboration För DPP-4-hämmare föreligger vissa teoretiska fördelar framför andra perorala läkemedel. Det finns inga långtidssäkerhetsdata angående mortalitet, diabeteskomplikationer, kostnader eller data angående livskvalitet. Behandling med DPP-4-hämmare bör därför begränsas till vissa patienter (33). För GLP-1-receptoragonister finns ännu inga systematiska översikter utan för närvarande endast enstaka studier. Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B H Dipeptidylpeptidas-4-hämmare Fastställt Diabetesläkemedel ATC-grupp A10B X GLP-1-analgoer 20