Behandling av infektioner med multiresistenta gramnegativer

Transkript

1 Behandling av infektioner med multiresistenta gramnegativer SILFs höstubildning Högberga gård Daniel Bremell och Thomas Tängdén

2 Handläggning av infektioner orsakade av ESBL-producerande Enterobacteriaceae och karba-r gramnegativa bakterier

3 Arbetsgrupp Thomas Tängdén, Akademiska Sjukhuset, Uppsala Daniel Bremell, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Christian Giske, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Charlotta Hellbacher, Universitetssjukhuset Örebro Gisela Otto, Skånes Universitetssjukhus, Lund Malin Vading, Danderyds sjukhus, Stockholm Andreas Winroth, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå

4 Betalaktamaserna Ambler-klassifikation ESBL Karbapenemaser Klass A TEM, SHV, CTX-M KPC Klass B MBL (NDM, VIM, IMP) Klass C AmpC Klass D OXA OXA-48 Europa: KPC, OXA-48, IMP, VIM USA: KPC Asien: IMP, VIM Indien, Pakistan, Bangladesh: NDM Afrika: OXA-48 (+?) I ökande utsträckning flera enzymer i samma stam/klon Tängdén JIM 2015

5 Fosfomycin Cellväggshämmare Tillgängligt på licens Doseras 3 g som singeldos vid cystit (alt tre doser dag 1, 3, 5) ESBL E. coli låg resistens (2%) Få moderna studier sannolikt effektmässigt likvärdigt med ciprofloxacin Graviditet begränsade data, inga teratogena effekter har setts Zykov Infect DIs 2016, The Medical Letter on Drugs and Therapeutics

6 Första hand: Behandling nedre UVI, ESBLproducerande E. coli Pivmecillinam 400 mg x 3, 7 dagar Nitrofurantoin, vanlig dos och behandlingstid Andra hand: Fosfomycin (po) 3g x 3 (okomplicerad, kvinnor) eller 3g 3 doser dag 1, 3 och 5 (övriga) Amoxicillin/klavulansyra 875/125 mg x d Behandla inte ABU med syfte att dekolonisera!

7 Risk för ESBL vid utlandsresa ca 25-30% av svenska utlandsresenärer koloniserade med ESBL-producerande E. coli under utlandsresa Indien 70-90% Asien (ej Indien) 30-50% Mellanöstern 30-50% Ökad risk för resenärer som varit magsjuka eller fått antibiotika på resan RESEARCH ARTICLE Extended-Spectrum β-lactamase- and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae Isolated from Egyptian Patients with Suspected Blood Stream Infection H. M. Abdallah 1,2 *, B. B. Wintermans 1, E. A. Reuland 1, A Koek 1, N. al Naiemi 1,3,4, A. M. Ammar 2, A. A. Mohamed 2, C. M. J. E. Vandenbroucke-Grauls 1 1 Medical Microbiology and Infection Control, VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands, 2 Department of Bacteriology, Mycology and Immunology, Faculty of Veterinary Medicine, Zagazig University, Zagazig, Egypt, 3 Laboratory for Medical Microbiology and Public Health, Hengelo, the Netherlands, 4 Microbiology and Infection Control, Ziekenhuisgroep Twente, Almelo, Amsterdam, the Netherlands Of the 94 Enterobacteriaceae isolates, 46 (48.93%) showed an ESBL phenotype

8 När ska vi täcka in ESBL hos utlandsresenärer? Risk för terapisvikt vs. för selektion av resistenta bakterier Bärartiden oftast kort (< 3 månader) Stammarna är ofta lågvirulenta och förekomsten av klinisk infektion okänd Ska man ta hänsyn vid t ex urologiska ingrepp? Ruppé E. Clin Infect Dis 2015;61(4):

9 Peroral uppföljning vid pyelonefrit och ESBL-bildande E. coli Ciprofloxacin Trim-sulfa Amoxicillin/klavulansyra? Pivmecillinam? Ceftibuten? Fosfomycin po? Nitrofurantoin? Antibiotikum S% Nitrofurantoin >90 Mecillinam >90 Ceftibuten 10 Ciprofloxacin 30 Amoxi/klav 25/50 Trimetoprim 35 Meropenem 99,9 Pip/tazo 70 Gentamicin 60 Amikacin >90 Källa: Folkhälsomyndigheten 13

10 Amoxi/klav vid pyelonefrit Två olika kliniska brytpunkter MIC 8 mg/l för systemiska infektioner MIC 32 mg/l för cystit E. coli utan ESBL ca 20% R (MIC 8 mg/l) ESBL E. coli 53% R (MIC 8 mg/l) Amoxicillin 1 g x 3 po ger T>MIC 40% vid MIC 1 mg/l Kliniska data saknas fo r pyelonefrit Högre dosen 875/126 mg x d kan övervägas Zykov Infect DIs 2016, EUCAST 2016

11 Pivmecillinam vid pyelonefrit >90% av ESBL E. coli ka nsliga (MIC 8 mg/l) Dosering 400 mg x 3 har beräknats ge T > MIC 20-40% vid MIC 0,5 mg/l In vitro data talar fo r inokulateffekt, dvs o kat MIC vid ho ga bakteriekoncentrationer Viss klinisk evidens fo r behandling av nedre UVI men effekten kan vara kopplad till MIC Kliniska data saknas fo r pyelonefrit/urosepsis Steinbakk AFA 2012, Jansåker JAC 2014, Søraas PLOS ONE 2014, Lampri JAC

12 MIC-distribution ej ESBL vs. ESBL Zykov Infect DIs

13 Slutsatser mecillinam för pyelonefrit Ej för empirisk behandling! Begär MIC-bestämning, om >1 mg/l överväg annat preparat Dosering (minst) 400 mg x 3, d? Kombination med amoxi/klav? Följ upp patienten Skarp, ECCMID 2017

14 Temocillin Penicillin med aktivitet mot Enterobacteriaceae Aktivt mot ca 90% av ESBL-prod och 50% av KPC-prod E. coli Används i t ex Belgien och USA för riktad behandling av urinvägsinfektioner och har ett smalt spektrum jämfört med andra alternativ Effekten vid behandling av allvarligare infektioner orsakade av ESBL-producerande bakterier är osäker Normal dosering 2 g x 3, alt 6 g kontinuerlig infusion Tillgängligt på licens, kan övervägas för uppföljning vid pyelonefrit orsakad av känsliga ESBL-producerande bakterier

15 Behandlingsalternativ ESBL Nedre UVI Pyelonefrit Pneumoni Bukinfektioner Svår sepsis/ septisk chock Nitrofurantoin, fosfomycin, pivmecillinam, amoxicillin/klavulansyra, trimetoprim, ciprofloxacin Piperacillin/tazobactam, amikacin, imipenem, meropenem, ertapenem, gentamicin, tobramycin, fosfomycin (iv)*, parenterala cefalosporiner*, ciprofloxacin, trim/sulfa, amoxicillin/klavulansyra*, pivmecillinam*, ceftibuten* Imipenem, meropenem, piperacillin/tazobaktam*, kinolon* Imipenem, meropenem, tigecyklin*, piperacillin/tazobaktam*, ciprofloxacin* Imipenem eller meropenem + amikacin, tobramycin eller gentamicin Fungerar empiriskt *osäker effekt, hög dos eller i kombination med annat preparat

16 När beakta resistenta bakterier vid empirisk behandling? Hög Risk för MDR gramnegativa bakterier Låg Standardterapi oftast tillräcklig Välj preparat beroende på trolig infektionslokal, patogen och resistensläge Överväg empirisk behandling som täcker MDR gramnegativa bakterier Välj preparat beroende på trolig infektionslokal, patogen och resistensläge Låg Allvarlighetsgrad Hög Tängdén J Intern Med 2015

17 Alternativ vid sva ra infektioner med karba-r gramnegativa bakterier? Kolistin Karbapenemer Aminoglykosider Tigecyklin (ej Pseudomonas) Fosfomycin iv (Enterobacteriaceae) Ampicillin/sulbaktam (Acinetobacter) Rifampicin (i kombination med kolistin) Om känslig stam: cipro, trim/sulfa

18 Känslighet karba-r Enterobacteriaceae Antibiotika E. coli K. pneumoniae S (%) I (%) R (%) S (%) I (%) R (%) Cefotaxim Ceftazidim Mecillinam Trimetoprim Nitrofurantoin Data saknas Meropenem Gentamicin Tobramycin Amikacin Piperacillin-tazobactam Temocillin Imipenem Ciprofloxacin Fosfomycin Källa: Folkhälsomyndigheten

19 Kolistin Har endast en plats vid allvarliga infektioner med karba-r gramnegativer Baktericid effekt, öppnar upp cellmembranet Proteinbindning ca 50% Halveringstid ca 14 h è laddningsdos Optimal dosering fortfarande oklar Njurtoxicitet (30-50%), kramper (ca 5%)

20 Kombinationsbehandling eller inte? karba-r Enterobacteriaceae Flera retrospektiva studier visar bättre effekt med kombinationer, oftast med kolistin Aminoglykosider otillräcklig effekt vid allvarliga infektioner, undantag urosepsis Otillräcklig effekt även med övriga alternativ (kolistin, fosfomycin, tigecyklin) Bäst utläkning om karbapenem ingår i kombinationen förutsatt MIC < 8(-16) mg/l Monoterapi sannolikt ok vid mindre allvarliga infektioner Qureshi AAC 2012, Tumbarello CID 2012, Paul JAC

21 Tigecyklin Proteinsynteshämmare, bakteriostatisk effekt Aktivt mot Klebsiella (> 90%) och Acinetobacter (ca 70-90%), brytpunkter saknas fo r Acinetobacter Ingen effekt pa Pseudomonas (efflux) La ga koncentrationer i serum och urin Buk-, hud- och mjukdelsinfektioner när det saknas andra lämpliga alternativ Ho gre dosering (100 mg x 2) vid VAP De Pascale Crit care 2014, Karaiskos Exp Op Pharmacother

22 Tigecyklin Proteinsynteshämmare, bakteriostatisk effekt Aktivt mot Klebsiella (> 90%) och Acinetobacter (ca 70-90%), brytpunkter saknas fo r Acinetobacter P0*.".#L 0$$Q,0K&+ /'*%0$"%A!"" #$%% &'"()'*+*,- *,#.'/01*., #.' )./&%"1" +.2"3 40',*,-5 Ingen effekt pa Pseudomonas (efflux) R= ? 4: E=742:73 7?2=728 R471 %A#0,"$ 71=: ;9@E=?=79?3 4: 9> ;64:4;=6 7?4=63D %12 ;=<32 9> 84>>2?2:;2 9> NDTU HVOU," NDWX WDMI 1=3 :97 F22: 237=F643128D %A#0,"$ 319<68 F2?232?C28 >9? <32 4: 347<=749:3 R12: =672?:=74C2 7?2=7@2:73 =?2 :97 3<47=F62 6("" 7,3*)01*.,( 0,3 8(0-" 9:5;<= >0',*,-( 0,3?'")0$1*.,( 0,3 B3C"'(" D"0)1*.,( 9E5:<F5 La ga koncentrationer i serum och urin Buk-, hud- och mjukdelsinfektioner när det saknas andra lämpliga alternativ Ho gre dosering (100 mg x 2) vid VAP De Pascale Crit care 2014, Karaiskos Exp Op Pharmacother

23 Fosfomycin (iv) Registrerat i Sverige sedan 2017 Alternativ vid behandling av karba-r Enterobacteriaceae Ej effekt in vitro mot Acinetobacter, osäker effekt på Pseudomonas Cellva ggsha mmare, baktericid effekt Resistensutveckling under pågående behandling beskriven Synergi i kombination med karbapenemer, aminoglykosider, kolistin God vävnadspenetration, höga koncentrationer i urin, biofilmsaktivitet Falagas Clin Micro Rev

24 Fosfomycin (iv) Elimineras via urin Dosering g fördelat på 3-4 doser Reducerad dos vid nedsatt njurfunktion och hemodialys men inte vid CRRT GI biverkningar och elektrolytrubbningar (bör monitoreras) Begra nsade kliniska data Falagas Clin Micro Rev

25 Fosfomycin (iv) ny studie Patienter med cuti inkl pyelonefrit, urosepsis 465 patienter randomiserades till: Fosfomycin 6g x 3 Pip/taz 4g x 3 7 d / 14 d vid bakteriemi Overall success 65% (119/184 pat) vs. 55% (97/178 pat) Clinical cure 91% vs. 92% Non inferiority uppnådd EJ publicerad Zavante press release

26 Slutsatser fosfomycin (iv) Begränsat med kliniska data Sistahandsval i kombination med andra preparat vid allvarlig infektion med karba-r Enterobacteriaceae Alternativ som monoterapi för riktad behandling vid urinvägsfokus eftersom höga koncentrationer uppnås i urin?

27 Behandling karba-r Enterobacteriaceae Fynd av CPE Kontakta vårdhygien/smittskydd, tillämpa adekvata vårdhygieniska rutiner ja Klinisk infektion nej Karbapenem MIC 8 mg/l? Endast bärarskap ja Använd kombination med karbapenem, t ex meropenem nej Troligen ingen effekt av karbapenem Om möjligt kombination med minst 2 antibiotika med in vitro aktivitet mot bakterien, t ex kolistin + meropenem, kolistin + meropenem + tigecyklin, kolistin + tigecyklin, meropenem + aminoglykosid eller kolistin + aminoglykosid. Överväg ceftazidim/avibaktam om känslig stam Behandla inte. Undvik onödig antibiotikabehandling som kan selektera fram resistenta bakterier.

28 Behandling karba-r Enterobacteriaceae Fynd av CPE Kontakta vårdhygien/smittskydd, tillämpa adekvata vårdhygieniska rutiner Ta ha nsyn till infektionsfokus Klinisk infektion Aminoglykosider mindre ja effektiva om ej nej urinva gsfokus Tigecyklin sa mre vid HAP/VAP, använd högre dos (100 mg x 2) Karbapenem MIC 8 mg/l? Endast bärarskap O verva g tilla gg inhalationsbehandling med kolistin eller ja nej aminoglykosid vid VAP i tillägg till intravenös terapi Använd kombination med karbapenem, t ex meropenem Troligen ingen effekt av karbapenem Om möjligt kombination med minst 2 antibiotika med in vitro aktivitet mot bakterien, t ex kolistin + meropenem, kolistin + meropenem + tigecyklin, kolistin + tigecyklin, meropenem + aminoglykosid eller kolistin + aminoglykosid. Överväg ceftazidim/avibaktam om känslig stam Behandla inte. Undvik onödig antibiotikabehandling som kan selektera fram resistenta bakterier.

29 Ceftazidim/avibactam (Zavicefta ) Tillgängligt sedan maj 2017 Aktivt mot Enterobacteriaceae, Pseudomonas, inkl ESBL och ESBL CARBA typ KPC och OXA-48 Ingen effekt pa ESBL CARBA som bildar metallobetalaktamaser (NDM, IMP, VIM), ingen effekt på Acinetobacter van Duin CID

30 Ceftazidim/avibactam (Zavicefta ) FoHM

31 Ceftazidim/avibactam (Zavicefta ) Doseras 2/0,5 g x 3 (3 h infusion) Reducerad dos om CrCl < 50 ml/min Sa mre effekt hos patienter med CrCl ml/min, troligen pga underdosering Plats i terapin Indikationer/registreringsstudier cuti, ciai I praktiken Behandling av CRE Behandling av MDR-Pseudomonas van Duin CID 2016, Falcone JAC

32 Ceftazidim/avibactam (Zavicefta ) Begränsat med studier avseende behandling av CRE Prospektiv observationsstudie CAZ/AVI vs. kolistin för behandling av CRE-infektioner 38 patienter CAZ/AVI 99 patienter kolistin 97% K. pneumoniae (varav 96% KPC-prod) 46% bakteriemi, 22% pneumoni Majoriteten fick kombinationsbehandling 30-day all-cause mortality: CAZ/AVI 9% Kolistin 32% van Duin CID

33 Ceftazidim/avibactam (Zavicefta ) Resistensutveckling under behandling? TABLE 1 K. pneumoniae isolates recovered from patients treated with ceftazidime-avibactam a Patientisolate ID Days from admission to culture (source) Ceftazidime-avibactam exposure at time of culture (days) MIC ( g/ml) b Ceftazidimeavibactam Ceftazidime Meropenem Ertapenem 1-A 6 (sputum) 0 2 (S) B 20 (sputum) (S) 1 1-C 42 (sputum) (S) 2 2-A 7 (abscess) 0 4 (S) B 48 (urine) C 48 (urine) D 78 (urine) 19 4 (S) A 6 (BALF) 0 2 (S) B 64 (BALF) (S) 1 3-C 82 (BALF) (S) 0.5 a BALF, bronchoalveolar lavage fluid; S, susceptible, based on CLSI interpretive criteria (susceptibility breakpoints: ceftazidim Shields AAC

34 Ceftazidim/avibactam + aztreonam? Teoretiskt tilltalande Fas 2/3-studie på aztreonam/avibactam pågår Fallrapporter Letter to the Editor Ceftazidim/avibactam 2g x 3 + Aztreonam 2g x 3 Verkligen off label Davido AAC

35 Ceftolozan/tazobactam (Zerbaxa ) Registrerat 2015 (MSD) Aktivitet mot Pseudomonas, E. coli, Klebsiella, Proteus Mer stabilt mot hyperproduktion av AmpC och porinförlust hos Pseudomonas a n andra alternativ 60-80% av Pseudomonas med nedsatt känslighet för meropenem och ceftazidim är känsliga för ceftolozan/tazobactam Ej aktivt mot ESBL CARBA -producerande Enterobacteriaceae eller Acinetobacter van Duin CID

36 Ceftolozan/tazobactam (Zerbaxa ) Brytpunkter 1 mg/l för Enterobacteriaceae 4 mg/l för Pseudomonas Dosering 1g/0,5g x 3 (2g/1g x 3) Dosjustering vid ClCr <50ml/min Plats i terapin Indikationer/registreringsstudier cuti, ciai I praktiken Behandling av MDR-Pseudomonas van Duin CID

37 Ceftolozan/tazobactam (Zerbaxa ) Studier behandling av MDR Pseudomonas Retrospektiv studie 21 patienter 9 transplanterade 18 pneumoni, 3 bakteriemi 16 fick kombinationsbehandling 30-dagars mortalitet 10% (5% attributable) 90-dagars mortalitet 48% (19% attributable) 3 (14%) patienter (isolat) utvecklade resistens under/efter behandling Haidar CID

38 Kombinationsbehandling eller inte? Pseudomonas och Acinetobacter Motiverat empiriskt till kritiskt sjuka för att bredda spektrum Tidigare studier visade nytta vid Pseudomonasinfektion men komparator till stor del aminoglykosid Vid känslighet mot betalaktam sannolikt ingen nytta med kombination, första dagarna? Minskad resistensutveckling endast visat in vitro, inte i kliniska studier Safdar Lancet Inf Dis 2004 Kumar Crit Care Med 2010 Traugott Pharmacother

39 Alternativ karba-r Pseudomonas och Acinetobacter Pseudomonas Ceftazidim, piperacillin/tazobaktam, meropenem, aminoglykosid, kinolon, kolistin, ceftolozan/tazobactam, ceftazidim/avibactam Acinetobacter Karbapenem, aminoglykosid, kolistin, ampicillin/sulbaktam, rifampicin, tigecyklin O verva g inhalationsbehandling vid VAP I desperata fall kolistin + meropenem + rifampicin synergitestning?

40 Betalaktamerna vs. betalaktamaserna Enzym ESBL KPC MBL (NDM, VIM, IMP) OXA-48 Ambler-klass A, C, D A B D Meropenem X Ceftolozan/ tazobactam Ceftazidim/ avibactam X X X - X Aztreonam - - X - Aztreonam/ avibactam X X X X

41 Ortopediska infektioner Vad göra när kinoloner inte fungerar? Meropenem: om MIC 8 mg/l Kolistin: ofta suboptimal koncentration i skelett, använd kombination med andra preparat och hög dos Fosfomycin (iv): god penetrans, biofilmsaktivitet men begränsat med data, hög risk för resistensutveckling och ges i kombination med t ex kolistin Rifampicin i kombination med kolistin +/- meropenem? Bra penetrans och biofilmsaktivtet men endast in vitro data Tigecyklin saknar indikation osteit men har använts i vissa fall Aminoglykosider har låg vävnadspenetration och låg aktivitet i sur miljö Ceftazidim/avibactam och ceftolozan/tazobactam?

42 CNS-infektioner Kombinationsbehandling av minst två aktiva antibiotika (om möjligt) Överväg TDM Överväg intraventrikulär behandling (kolistin och aminoglykosid) med kontroll av likvorkoncentrationer Ny likvorodling efter 4-5 dygn för kontroll av behandlingseffekt Minst 21 d behandlingstid

43 CNS-infektioner Använd vanliga preparat om känslig stam Meropenem: om MIC < 8 mg/l? Kolistin och aminoglykosider: dålig CNS-penetration è överväg tillägg intraventrikulärt Tigecyklin: osäker CNS-penetration, enstaka fallrapporter finns med hög dos och i kombination Fosfomycin (iv): god penetrans, i hög dos och i kombination om karba-r Enterobacteriaceae? Rifampicin i kombination med kolistin +/- meropenem? God penetrans till CNS Ampicillin/sulbactam: osäker penetrans, endast i hög dos och i kombination om känslig Acinetobacter Ceftazidim/avibactam och ceftolozan/tazobactam?