KAD-associerad UVI hos 70-årig man med prostatacancer.

Transkript

1 Oskar Ekelund

2 KAD-associerad UVI hos 70-årig man med prostatacancer. Urinodling: Escherichia coli > 10 8 / ml Ampicillin R Ciprofloxacin R Cefadroxil R Gentamycin R Cefotaxim R Tobramycin R Ceftazidim I Trimsulfa R Ertapenem S Meropenem S OBS! Stammen bildar ESBL

3 Kvinna med gallvägscancer, galldrän pga avflödeshinder. Odling på dränsekret: Växt av Enterobacter cloacae Cefotaxim R Ciprofloxacin R Ceftazidim S Gentamycin R Pip/tazo S Tobramycin R Ertapenem S Trimsulfa R Meropenem S Undvik monoterapi med cefalosporiner och piperacillin/tazobactam då risk finns för resistensutveckling under behandling

4 Kvinna med gallvägscancer, galldrän pga avflödeshinder. Odling på dränsekret: Växt av Enterobacter cloacae Cefotaxim R Ciprofloxacin R Ceftazidim S Gentamycin R Pip/tazo S Tobramycin R Ertapenem S Trimsulfa R Meropenem S Undvik monoterapi med cefalosporiner och piperacillin/tazobactam då risk finns för resistensutveckling under behandling ESBL?

5 65-årig man. Öppen buk med VAC-behandling efter nekrotiserande pancreatit. Vårdad inneliggande 4 månader. Behandlas för närvarande med meropenem. Odling från bukhåla i samband med VAC-omläggning: Växt av Pseudomonas aeruginosa Ceftazidim R Gentamycin R Pip/tazo S Tobramycin S Imipenem R Ciprofloxacin R Meropenem R

6 65-årig man. Öppen buk med VAC-behandling efter nekrotiserande pancreatit. Vårdad inneliggande 4 månader. Behandlas för närvarande med meropenem. Odling från bukhåla i samband med VAC-omläggning: Växt av Pseudomonas aeruginosa Ceftazidim R Gentamycin R Pip/tazo S Tobramycin S Imipenem R Ciprofloxacin R Meropenem R ESBLcarba?

7 ESBL KPC tet NDM IMP qnr AmpC VIM TEM MBL aac-6 -Ib

8 Resistensmekanismer viktigt att veta eller inte? AmpC, ESBL A, ESBL M och ESBL CARBA Co-resistens Fitness cost

9 Resistensmekanismer Gramnegativ cellvägg Antibiotikamolekyl Porinkanal Yttermembran Periplasmatiska rummet med peptidoglykan Betalaktamas PBP Cytoplasmamembran Effluxpump Ribosom, DNA-gyras

10 1. Minskat upptag av antibiotika 2. Aktiv efflux 3. Enzymatisk inaktivering 4. Förändring, amplifiering eller skyddande av målmolekylen Hos enterobacteriacae är enzymatisk inaktivering av läkemedlet den huvudsakliga mekanismen bakom betalaktamresistens.

11 Ambler A: Penicillinaser B: Metallobetalaktamaser (MBL) C: Cefalosporinaser D: Oxacillinaser B beroende av zinkjoner A, C, D beroende av serinrester Bush-Jacoby-Medeiros group 1 : cefalosporinaser / ingen inhibition av klavulansyra (class C)) group 2 : betalaktamaser som hämmas av klav.syra (class A and D)) 2a: penicillinaser hos staf 2b: förvärvade penicillinaser 2be: ESBLs 2br: inhibitorresistant TEM 2c: carbenicillinaser 2d: oxacillinaser 2e: cefuroximaser 2f: carbapenemaser group 3 : metallobetalaktamaser / hämmas av EDTA (mol.klass B)) group 4 : penicillinaser som inte hämmas av klavulansyra

12 Naturlig Naturligt förekommande i arten Bensylpenicillin E. coli Ampicillin K. pneumoniae Cefotaxim P. aeruginosa Förvärvad Resistens bortom vad som förväntas hos arten = Icke-vildtyp Att identifiera förvärvad resistens = målet med resistensbestämningen

13

14 Kromosomal Mutationer i gener som kodar för målmolekylen Förändrat uttryck av naturligt förekommande gener Mobila genetiska element Horisontell genöverföring Plasmider, transformation, transduktion Introduktion av resistensgener från andra arter Co-resistens vanlig

15 Kromosomala AmpC betalaktamas Plasmidburna Extended spectrum betalaktamaser (ESBL-A) Förvärvat ampc-betalaktamas (ESBL-M) Karbapenemaser (ESBLcarba)

16 Finns som kromosomal gen hos många gramnegativer Betalaktamasaktivitet (bensylpenicillin, E. coli) Ökat uttryck hydrolys av cefalosporiner Har affinitet även för karbapenemer men hydrolystakten är låg Hos vissa arter är uttrycket inducerbart Porin Periplasmatic space, peptidoglycan Betalactam ase

17 Inducerbart ampc Inducerande substans, t.ex. antibiotika Mutation i regulator-gen (ampd eller ampr) AmpC Inducerat AmpC Hyperinducerat AmpC (ökad transkription) (kraftigt ökad transkription) Hydrolyserar: Bensyl-pc Bensyl-pc Bensyl-pc Ampicillin Ampicillin Cefuroxim Cefuroxim Cefotaxim Ceftazidim Pip/tazo (?)

18 Har kromosomalt ampc: Enterobacter spp Citrobacter freundii Serratia marcescens Morganella morganii Har inte kromosomalt ampc: Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Salmonella spp. m.fl. Pseudomonas aeruginosa** Acinetobacter baumanii ** E.coli * m.fl. *ej inducerbart uttryck **stegvis inducerbart

19 Resistens mot tredje, men vanligen inte fjärde generationens cefalosporiner Om kombinerat med porinförlust lägre inflöde i periplasmatiska rummet nedsatt känslighet för karbapenemer Ertapenem faller som regel först av karbapenemerna Att påvisa hyperinducerat ampc: Behövs för SIR-klassificering? Nej! MIC avgör S, I eller R. Behövs av vårdhygieniska skäl? Nej! Sjukhusutbrott är ovanliga. Sällan framgångsrika kloner. Behövs av smittskyddsskäl? Nej!

20 Kromosomala AmpC betalaktamas Plasmidburna Extended spectrum betalaktamaser (ESBL-A) Förvärvat ampc-betalaktamas (ESBL-M) Karbapenemaser (ESBLcarba)

21 Plasmidburna betalaktamaser som medför resistens mot tredje och fjärde generationens cefalosporiner Som regel känsliga för cefamyciner (cefoxitin) CTX-M-gruppen dominerar globalt och i Sverige ESBL-A hämmas av klavulansyra (de flesta är Ambler A) Att påvisa ESBL-A: Behövs för SIR-klassificering? Nej! MIC avgör S, I eller R. Behövs av vårdhygieniska skäl? JA! Sjukhusutbrott är vanliga. Framgångsrika kloner! Behövs av smittskyddsskäl? JA!

22

23 Klebsiella pneumoniae: percentage (%) of invasive isolates with resistance to third-generation cephalosporins, by country, EU and EEA countries, 2012

24

25

26

27 Kromosomala AmpC betalaktamas Plasmidburna Extended spectrum betalaktamaser (ESBL-A) Förvärvat ampc-betalaktamas (ESBL-M) Karbapenemaser (ESBLcarba)

28 Plasmidburet ampc-betalaktamas som medför resistens mot tredje (men vanligen inte fjärde) generationens cefalosporiner. Cefoxitinresistens = fenotypisk indikator Ses huvudsakligen hos E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis and Salmonella Hämmas inte av klavulansyra (Ambler C), men in vitro av oxacillin. Att påvisa ESBL-M: Behövs för SIR-klassificering? Nej! MIC avgör S, I eller R. Behövs av vårdhygieniska skäl? JA! Sjukhusutbrott är vanliga. Framgångsrika kloner! Behövs av smittskyddsskäl? JA!

29 29

30 Kromosomala AmpC betalaktamas Plasmidburna Extended spectrum betalaktamaser (ESBL-A) Förvärvat ampc-betalaktamas (ESBL-M) Karbapenemaser (ESBLcarba)

31 Överförbara betalaktamaser som hydrolyserar penicilliner, I de flesta fall cefalosporiner samt I olika grad karbapenemer Tillhör olika molekylära klasser: Ambler A: KPC Inhibitor: borsyra (PBA) Ambler B: VIM, IMP, NDM-1 Inhibitor: dipikolinsyra (DPA) Ambler D: OXA-48 Inhibitor? Ingen (men temocillin R) Att påvisa ESBLcarba: Behövs för SIR-klassificering? Nej! MIC avgör S, I eller R. Behövs av vårdhygieniska skäl? JA! Sjukhusutbrott är vanliga. Framgångsrika kloner! Behövs av smittskyddsskäl? JA!

32

33 När misstänka ESBLcarba hos enterobacteriacae?

34

35 Miljöbakterie Inducerbara betalaktamaser (bl.a. ampc), effluxpumpar, nedreglering av poriner Karbapenemresistens beror som regel på en kombination av dessa mekanismer Misstänk ESBLcarba bara om R mot samtliga av: imipenem, karbapenem, pip/tazo och ceftazidim Alla ESBLcarba hos P.aeruginosa är av metallotyp (OBS! Sydamerika) -> kan som regel uteslutas med fenotypiska tester (EDTA el. dipikolinsyra)

36 MIC avgör SIR-klassificering report as tested! Att identifiera resistensmekanismen är av stor vikt för vårdhygien och smittskydd. Resistens mot 3:e gen cefalosporiner är ett anmärkningsvärt fynd hos E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis samt Salmonella/Shigella. Klinisk brytpunkt = screeningbrytpunkt Resistens mot karbapenemer är ett anmärkningsvärt fynd hos alla enterobacteriacae. Även isolat som är meropenem S men nära brytpunkten bör undersökas (< 25 mm)

37 KAD-associerad UVI hos 70-årig man med prostatacancer. Urinodling: Escherichia coli > 10 8 / ml Ampicillin R Ciprofloxacin R Cefadroxil R Gentamycin R Cefotaxim R Tobramycin R Ceftazidim I Trimsulfa R Ertapenem S Meropenem S OBS! Stammen bildar ESBL

38 Kvinna med gallvägscancer, galldrän pga avflödeshinder. Odling på dränsekret: Växt av Enterobacter cloacae Cefotaxim R Ciprofloxacin R Ceftazidim S Gentamycin R Pip/tazo S Tobramycin R Ertapenem S Trimsulfa R Meropenem S Undvik monoterapi med cefalosporiner och piperacillin/tazobactam då risk finns för resistensutveckling under behandling

39 Kvinna med gallvägscancer, galldrän pga avflödeshinder. Odling på dränsekret: Växt av Enterobacter cloacae Cefotaxim R Ciprofloxacin R Ceftazidim S Gentamycin R Pip/tazo S Tobramycin R Ertapenem S Trimsulfa R Meropenem S Undvik monoterapi med cefalosporiner och piperacillin/tazobactam då risk finns för resistensutveckling under behandling ESBL?

40 65-årig man. Öppen buk med VAC-behandling efter nekrotiserande pancreatit. Vårdad inneliggande 4 månader. Behandlas för närvarande med meropenem. Odling från bukhåla i samband med VAC-omläggning: Växt av Pseudomonas aeruginosa Ceftazidim R Gentamycin R Pip/tazo S Tobramycin S Imipenem R Ciprofloxacin R Meropenem R

41 65-årig man. Öppen buk med VAC-behandling efter nekrotiserande pancreatit. Vårdad inneliggande 4 månader. Behandlas för närvarande med meropenem. Odling från bukhåla i samband med VAC-omläggning: Växt av Pseudomonas aeruginosa Ceftazidim R Gentamycin R Pip/tazo S Tobramycin S Imipenem R Ciprofloxacin R Meropenem R ESBLcarba?