Graviditet och Inflammatorisk tarmsjukdom. Michael Eberhardson Karolinska Universitetssjukhuset Anna Sand Karolinska Universitetssjukhuset

Transkript

1 Graviditet och Inflammatorisk tarmsjukdom Michael Eberhardson Karolinska Universitetssjukhuset Anna Sand Karolinska Universitetssjukhuset

2 Lena 21 år - Bakgrund Crohns sjukdom vid 13 års ålder ffa högerkolon och fram till vänster flexur. 14 års ålder: Uttalad colit i colon från övre delen av descendens, hela vägen bort till ileocekalvalveln, terminala ileum ordentligt vid och stel i tarmväggen. Tarmen är generellt mkt inflammerad med helt utsuddad arkitektur, områden med kullerstensslh, kraftigt ödem, lättblödande och en hel del fibrin. Den sjuka delen av tarmen står som ett rör, helt dehaustrerad, helt stel i tarmväggen. MR tunntarm bekräftar inflammation upp i tunntarmen Under tonåren ökade besvär med inflammation även i terminala ileum, således ileokolisk Crohn. Fick Imurel förutom grundbehandling med 5-ASA. Ej svarat på Imurel. Fick Metotrexat vid16 åå. Mådde bättre på detta.

3 Lena 21 år Börjar röka i tonåren! Mår rel bra på Metotrexat och 5-ASA. Hela tiden calprotectin mellan 500 och Aldrig normalt 20 års ålder pat har slutat med metotrexat självmant. Vid 20 års ålder koloskopi måttlig inflammation i hela kolon inkl terminala ileum. Får Remicade i maj

4 Lena 21 år I augusti: Remicadebehandling med partiell respons Blir i september gravid (har inte använt någon form av kontraception). I slutet av oktober bra dalvärden på Remicade (16). Gravid vecka 6. Fortsätter med Remicade till v 26. Remiss till Spec-MVC, sätt in på Folacin.

5 Lena 21 år Pat kommer inte på planerad infusion i slutet av december. Pat är osäker på Remicade när hon är gravid i o m att hon inte svarat helt adekvat på behandlingen. Är det värt risken? Åter i slutet av december. Gravid v 14. Har låga Remicadevärden (1.6) Sigmoideoskopi: Distala sigmoideum inflammerad med aftösa sår och petekier i rektum, inflammerad framför allt distala delen av rektum. Pat går 7ggr per dag på toaletten, men inget blod.

6 Lena 21 år Ciproxin, 500 mg x 2 i fem dagar samt Prednisolon supp 1 st per dag. Får sista dosen Remicade vecka 15, dvs veckan efter i januari. Gravid v19: 7 lösa avföringar per dag utan blod. Hon har en lokalbehandling med Prednisolon supp 10 mg. Hon är väldigt tveksam till per oral behandling kortison. Har niferex. Hb runt 100. Slutar med suppar några veckor senare. Mår bättre spontant.

7 Lena 21 år I maj får pat Ferinject via MVC. Undertecknad förordar sectio men enligt patienten håller inte mödravården med om detta. Pat försämras i juni 8 avföringar per dag ibland med lite blod. Trött och påverkad. Planerad sectio efter midsommar. Sätter in Prednisolon 30mg med sedvanlig nedtrappning, står på 20mg när det är dags för sectio. Sectio 21 juni. Postoperativ infektion i sectioärr. Operation kolektomi i september samma år. Stomi.

8 Lena 21 år Nu gravid v 11 när jag träffar patienten igen i augusti. Mår utmärkt. Inga problem. Fråga 1: Blir gravid när pat får anti-inflammatoriskt läkemedel. Detta är en utmaning. Fråga 2: Vilken behandling ska ges under graviditeten? Fråga 3: Sectio eller inte?

9 Vilja ha, försöka och få barn vid inflammatorisk tarmsjukdom

10 Vad är min chans att bli gravid? Patienter med inaktiv IBD och aktiv ulcerös kolit har samma fekunditet som den friska populationen. Patienter med aktiv Crohns sjukdom har minskad fekunditet. 1 1, Van Assche G, et al. J Crohns Colitis 2010;4:

11 Fertilitet hos våra IBD-patienter N. Tavernier*, M. Fumery, L. Peyrin-Biroulet, J.-F. Colombel & C. Gower-Rousseau, APT, 2013

12 Kan min medicinering påverka mina möjligheter att bli gravid? Kvinnor: Få ner inflammatoriska aktiviteten är viktigast! Män: Sulfasalazin kan orsaka sämre spermiekvalitet (hjälper inte med folat). Två månaders uppehåll ger normal kvalitet igen. 1 Män: Metotrexat ger reversibel oligospermi. Fyra månaders uppehåll ger normal produktion igen. 2,3 1. Van Assche G, et al. J Crohns Colitis 2010;4: French AE, et al. Can Fam Physician 2003;49: Mahadevan U. Fertility and pregnancy in inflammatory bowel disease. In: Targan S, Shanahan F, Karp L, eds. Inflammatory Bowel Disease. 1 ed: Blackwell Publishing Ltd 2010:

13 Kommer mitt barn att få inflammatorisk tarmsjukdom? Upp till 9 av 10 patienter saknar heriditet. 1,2 Om en av föräldrarna har ulcerös kolit: Risk 2-6%. 3,4 Om en av föräldrarna har Crohns sjukdom: Risk 5-9%. 3,4 Om båda föräldrarna har IBD: Risk ca 35%. 5,6 1, Monsen U, et al. Scand J Gastroenterol 1987;22: Monsen U, et al. Scand J Gastroenterol 1991;26: Yang H, et al. Gut 1993;34: Orholm M, et al. Am J Gastroenterol 1999;94: Bennett RA, et al. Gastroenterology 1991;100: Laharie D, et al. Gastroenterology 2001;120:816 9.

14 Vad är risken att jag ska få ett skov under graviditeten? 100% Inflammatorisk tarmsjukdom 90% 80% 70% 2/3 förvärrad sjukdom 60% 50% 40% % aktiv sjd/försämring under graviditet % i remission under graviditet 30% 20% 10% 0% Remission vid konception Aktivitet vid konception Heetun ZS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:

15 Har jag större risk att få graviditetskomplikationer? Ökad risk för prematurbörd. 1-4 Barnen har lägre födelsevikt. 1-4 Viktigaste budskapet är att vid klinisk remission är gravditetsutfallet jämförbart med normalpopulationen. 5,6 1. Cornish J, et al. Gut 2007;56: Kornfeld D, et al. Am J Obstet Gynecol 1997;177: Dominitz JA, et al. Am J Gastroenterol 2002;97: Fonager K, et al. Am J Gastroenterol 1998;93: Van Assche G, et al. J Crohns Colitis 2010;4: Beaulieu DB, et al. World J Gastroenterol 2011;17:

16 Graviditet en effektiv antiinflammatorisk underhållsbehandling. Riis L, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:

17 Om HLA-II hos fostret är olikt mammans desto bättre anti-inflammatorisk effekt. Kane S, et al. Am J Gastroenterol 2004;99:

18 Mediciner och graviditet Känsligaste perioden vecka 5-10 Medicinerna tar sig oftast över placenta genom ospecifik diffusion. De flesta läkemedlen är <500Da och tar sig därför över placenta.

19

20 5-ASA är säkra Sulfasalazin, balsalazid, mesalazin och olsalazin är alla säkra. Sulfasalazin hämmar absorptionen av folat (viktigt för utvecklingen av neuralröret) man kan tänka sig att substituera med folat 2mg/dag. Observera att högre doser än 3g/dag mesalazin har ej studerats.

21 Kortikosteroider Alla kortikosteroider konverteras till mindre aktiva metaboliter av 11- hydroxygenas. Prednisolon bryts ner snabbare är betametason. Undvik betametason (intrauterin tillväxthämning). Steroidklysma ger högre systemiskt upptag än suppositorier. Budesonid har en förstapassagemetabolism på 80-90%. Anses säkert.

22 Tiopuriner Inkorporeras som falska byggstenar i DNA. Framför allt transplanterade patienter och RA-patienter i studier: Påverkar inte fertiliteten. Ger ej prematurbörd. Ger ej missbildningar. Även IBD-studier finns som bekräftar ovanstående: 1. Alstead EM, et al. Gastroenterology 1990;99: Francella A, et al. Gastroenterology 2003;124: Zlatanic J, et al. J Clin Gastroenterol 2003;36: Norgard B, et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;17: Angelberger S, et al. J Crohns Colitis 2011;5: Dejaco C, et al. Gastroenterology 2005;128:(Suppl 2):A Mahadevan U, et al. Abstract 865, DDW Casanova MJ, et al. Am J Gastroenterology 2013; 108:

23 Problemet är att patienterna läser FASS Kategori D* Under graviditet, speciellt under den första trimestern, ska IMUREL ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Azatioprin och dess metaboliter passerar placenta. Som med all cytotoxisk kemoterapi ska adekvata preventivmedel användas när någon av parterna behandlas med IMUREL. *Baseras på enstaka äldre rapporter om hög missbildningsfrekvens, till exempel: Nicholson HO. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1968;75:

24 Varför ger då inte tiopuriner missbildningar när det hämmar DNAkopiering? Fostrets lever saknar enzymet Under tidig graviditet Biotillgängligheten för Tiopuriner är låg

25 Behåll tiopuriner under graviditeten Om patienten är välinställd på tiopuriner sätt inte ut den! Undvik dock att sätta in tiopuriner under graviditet då den fjärdedel som inte tolererar tiopurinerna kan uppvisa biverkningar som kan vara potentiellt farliga för fostret.

26 Metotrexat Starkt teratogent! Om kvinnan planerar graviditet ska wash-out vara 3-6 månader. Ingen teratogen effekt om mannen har MTX - dock sämre spermatogenes. Kan bidra till infertilitet. Om kvinnan upptäcker att hon är gravid. Seponera MTX omedelbart. Högdos folatsubstituering. Diskutera abort.

27 Anti-TNF = IgG 1 -antikroppar Malek A, et al. Am J Reprod Immunol 1996;36:

28 Flera publicerade studier: 2004: IFX Safety Database: 96 TNF-exponerade graviditeter 2011: Leuven: 42 TNF-exponerade graviditeter 2011: GETAID: 130 TNF-exponerade graviditeter 2012: PIANO: 426 TNF (161) och/eller AZA-exponerade (324) graviditeter* 2013: Spain: 253 TNF (66) och/eller AZA-exponerade (187) graviditeter Graviditetsutfallet skilde sig inte från icke biologiskt behandlad IBD-population. *Ev högre risk för infektioner månad 9-12 hos barnet när modern fått kombobehandling under graviditeten. Fler studier behövs! Konsensus: Anti-TNF-preparat innebär lågt risk för fostret och att bibehålla remission överväger eventuella risker.

29 Försiktighetsprincipen. För att undvika påverkan på det nyfödda barnet: Behandla fram till 26 graviditetsveckor i okomplicerade fall MEN sedan juli-18 är Humira kategori A = Adalimumab ska endast användas under graviditet om det finns ett uttalat behov. Anti-TNF finns hos barnet upp till 11 månader post partum. Inga ökade infektionssiffror och de har svarat på rutinvaccinationer: El Mourabet M, et al. Curr Drug Targets 2010;11: Mahadevan U. Med Clin North Am 2010;94: Zelinkova Z, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:

30 Barn som exponerats för anti-tnf Följ ordinarie vaccinationsprogram i Sverige. Undvik vaccinering med levande vaccin första 12 (?) månaderna: 1. Rotavirusvaccin 2. Oralt poliovaccin 3. BCG-vaccination 4. Morbilli, parotit och rubella-vaccinering (levande) enl vaccinationsprogrammet, dvs vid 18 månaders ålder.

31 Elin grav, 0 para Autoimmun hepatit och primär skleroserande kolangit sedan 11 åå Ulcerös kolit Kolektomi med ileostomi vid 21 åå Nedläggning av stomi och rekonstruktion med ileorektal anastomos vid 22 åå Proktit

32 Gravid! Akt med: Prednisolon Tilltagande besvär med proktit fr o m v 23 Pentasa utan effekt Lokalbehandling med Prednisolon Kraftiga smärtor och vattniga diarréer 30-40/dag, rikligt med blod i avf

33 v 26+6 Svårt försörja sig po, Inläggning på Gastroenterologen med TPN, extra vätska, tillsatt kalium pga ökad förlust Endoskopi kraftigt inflammerad slemhinna, svårt identifiera anastomosen, trångt Betapred i högdos Lab CRP 90, LPK lågt

34 Infektionskonsult Avföringsodlingar och virologi neg Biopsi från inflammerat område med frågeställning CMV neg Buksmärta -> Gastroskopi ua Perianala smärtor analfissur CT-buk 22 cm inflammation från rektum till anastomos, inflammerad tunntarm - bild som vid Mb Crohn!

35 v 27+5 Tillväxt u-ljud ua, CTG ua Prednisolon 60 mg, Flagyl Smärtpåverkad, diffust öm i buken, subfebril CRP 90, E coli i urin kortisonbehandlingen maskerar en övre UVI, sätts in på Cedax Remicade-behandling? Avstår pga liten chans till effekt och risk för ytterligare immunosuppression

36 v 28+1 Beslut om sectio och avlastande ileostomi Fragmin, Flagyl, Prednisolon Fortsatta blödningar rektalt Sjunkande Hb Endoskopi visar Crohns sjukdom Förbättras successivt 3 mån post partum - mor och barn mår bra

37 Ny graviditet? Intensiv lokal behandling! Proktektomi? Minska risken för komplikationer under graviditeten Kirurgi i lilla bäckenet ökar risken för infertilitet Bäckenreservoir? Ej vid Crohn Avvakta nedläggning av stomin så länge pat har önskan om fler barn Skärpa diagnostiken Crohn?

38 Ellinor -81 IBD sedan 7åå (initialt misstänkt UC men konstaterad Mb Crohn) Proktokolektomerad Haft bäckenreservoir, har ileostomi sedan 10 åå Laparotomerad x 5, op perianalabscess x flera Spec-MVC IVF-gravid v 19 Med: B12, folacin och järn Hb 95 Ferrinject

39 v 20 Buksmärtor av och till samt diarré Subileus x flera Söker akut, kateter i stomin Ileoskopi 25 cm, sedan trångt Förlossningssätt? Planeras för: 1. Spontan vaginal förlossning 2. Ej induktion (pga ökad risk för akut sectio) 3. Vid tecken på graviditetskomplikation -> elektivt sectio

40 v 25 U-ljud tillväxt +8% v 29 subileus, inneliggande 10 d, Betapred ges CT-buk tunntarmsileus med uterus som bidragande orsak till ihopklämning av tarm Tarmsond appliceras, god effekt Rekommenderas flytande kost v 32 subileus, inneliggande 1 v TPN Morfinkrävande smärta Uppgiven, kuratorskontakt Beslut om elektivt sectio v 35+0

41 Sectio tillsammans med kolorektalkirurg i EDA och generell narkos Sedvanligt sectio, komplikationsfritt Ärrigt i bukväggen, inga adherenser i buken Brid avlägsnas, tarm detorkveras och stomirevision görs Postop läckage från stomin, rektala blödningar 6 mån post partum stomiflytt Pat mår bra, besvärsfri

42 Handläggning Välbehandlad IBD vid konception Vid bukbesvär under graviditeten uteslut annan genes (förstoppning, reflux, gastroenterit, gallsten allt är inte IBD!) Lab-värden inte lika pålitliga under graviditet Endoskopi och rtg vid behov

43 Förlossningssätt Vaginal förlossning förstahandsval Electivt sectio Obstetrisk indikation Perianal Crohns sjukdom Vissa patienter med bäckenreservoir pga risk för sfinkterskada

44 Post partum Tänk på att barn som utsatts för biologisk behandling, framför allt anti-tnf (Remicade, Inflectra, Remsima, Humira, Simponi) ska vänta upp till ett år innan levande vaccin kan ges Det går att kontrollera nivån av biologiska läkemedel hos barnet genom koncentrationsanalys som utförs av Karolinska Universitetssjukhuset (anti-tnf, vedolizumab och ustekinumab) Amning är kategoriserat som grupp II för Humira och följaktligen kan Humira användas under amning Övriga anti-tnf är kategoriserade som grupp IVa

45 Slutsats Störst risk för graviditeten aktiv sjukdom, inte medicinerna Samma indikationer för kirurgi som för icke-gravid Om möjligt inte sluta med pågående behandling under graviditeten Kom ihåg Metotrexat är kontraindicerat vid graviditet och amning NSAID kan utlösa skov IBD - riskfaktor för trombos