Farmaka vid psykos. Håkan Jarbin BUP Halland

Farmaka vid psykos Håkan Jarbin BUP Halland 2013 hakan.jarbin@lthalland.se

Psykosmedel till unga God effekt inom flera områden Schizofreni (modest för atypiska; god för klozapin) Mani (mycket god) Aggressivitet vid låg IQ (god) vid normal IQ (modest) Beteendestörning vid autism (god) Tourette (god) De nya atypiska psykosmedlen lättare att använda pga mindre EPS och kortsiktigt trevligare jmf med äldre Stor (Större) viktökning Stor (Större) metabol påverkan

Kliniska riktlinjer för schizofreni Psykosmedel är grunden i behandlingen jämte psykosocial intervention Psykopedagogik o överenskommelse Starta psykosmedel när du är rimligt säker på diagnos och hunnit informera om effekt o biverkningar Utgångsvärden Målsymtom (hur mäta?) Biverkningar (motorik, längd, vikt, midja, lab) adekvat dos i minst 4-6 veckor Adekvat utvärdering Symtom, % av utgångsvärdet; Biverkningar Underhållsbehandling 1-2 år eller mer AACAP 2001

Risperidon (risperdal ) 1a handsmedel Lång erfarenhet även till unga, många RCT Effektivt vid mani, psykos, aggressivitet, Tourette Besvärlig viktökning, risk EPS (vid dos > 2 mg), sederande (=allt till natt), ortostatism initialt (=gradvis titrering o kanske x2/dag i början), prolaktinstegring med amenorre o erektionsstörn (vänta, reducera, byt, ari) startdos 0,5 mg med mål 2 (-3) mg på (1-) 2 veckor, undvik >4 mg! Farmakodynamik Blockerar mest 5HT2A men vid ökande dos mer o mer på D2 (är mest atypisk i låg dos o blir typisk dvs D2 medicin vid högre dos) samt även block på alfa2adrenerg, histamin (-psykos, BT, aptit) m fl!! Farmakokinetik T1/2 24 timmar dvs kan ges x1, fluoxetin ökar nivån (CYP2D6) Tips Stenkoll på det metabola Koll på prolaktinrelaterade biverkningar Koll på dyskinesier o akatisi, försiktig dosökning pga risk dystoni Finns som tabl, oral lsg, frystorkad o depotinj

2a-3e handsmedel Olanzapin (zyprexa ) God effekt o i svåra fall ibl skarpare än övriga atypiska (vuxenstudier) Tolereras intialt bättre än risp vad gäller EPS o ortostatism Kolossalt besvärlig viktökning o metabol störning, risk EPS vid högre doser, ganska sederande (=allt till natt), mild prolaktinstegring, startdos 2,5 (-10) mg med mål 10 (-15) mg på 1(-2) veckor, max 25-30 mg Farmakodynamik Blockerar mest 5HT2C o Hist1 som både kan ge ökad aptit men också effekt på ångest o dep men blockerar även på D2 o 5HT2A m fl!! Farmakokinetik T1/2 33 timmar dvs bör ges x1 Tips Undvik olanzapin i långtidsbehandling alt Stenkoll på det metabola o bör ges med metformin i hög beredskap! Hög risk för metabol störning!! Bra i akutläge med frystorkad tablett o god sedation med låg risk för dystoni Finns som tabl, frystorkad (bra akut vid mani!), akutinjektion o depotinj

Quetiapin (seroquel ) 1a (- 2a) handsmedel Mjukt o minst risk för EPS o perfekt sömnmedel Ger sällan depression, dysfori eller prolaktinstörningar Besvärlig viktökning o metabol störning, ibl sedation men detta undviks om kortverkande, depot ger ofta besvärande sedation Inte lika skarpt i effekt som ola/risp, inte så effektivt vid ilska startdos 25-50 (-100 mg=sömn!) med mål 300 (-500) mg på 1-2 veckor med obs på ortostatism, tolereras väl o doser -800 mg eller mer kan provas Farmakodynamik Blockerar mest alfaadrenerg o 5HT2A men även histamin som ger aptit, sedation o sänkt ångest och svagare D2 block (liknar här mest klozapin) samt blockerar NETtransport =möjlig antidep effekt Farmakokinetik T1/2 =7 timmar dvs funkar bra som sömnmedel men max dagseffekt kräver x2 eller depot Tips Bästa sömnmedlet o man kan ibl få effekt med kvällsdos o slippa dagsedation Mjukt o bra även för ångest vid borderlinestörning eller GAD

Aripiprazol (abilify ) 1a (- 2a) handsmedel Låg/måttlig risk för viktökning o låg risk metabol störning Ger sällan sedation, dysfori och aldrig prolaktinstörningar Kan ge illamående o akatisi Inte lika skarpt i effekt som ola/risp, inte akut sederande startdos 2 (-5) mg med mål 10 (-15) mg på 2 veckor men maxdos -30 mg Farmakodynamik Blockerar mest D2 men har också agonist (stimulerande effekt) där o balanserar snarare än bara bromsar, blockerar 5HT1A (även agonist!),2a m fl!! Farmakokinetik T1/2= 3 dygn dvs något av depotfunktion o ska ges x1 Tips Bra om man prioriterar låg biverkningsrisk (sedation o viktuppgång) Korstitrering från risp/ola krävs dvs först titrera upp A sedan titrera ut på 3-4 ve annars risk agitation pga agonism på sekundärt uppreglerade D2 receptorer Finns som tabl, frystorkad T, oral lsg, inj lsg

2a handsmedel Ziprasidon (zeldox ) Minimal risk för viktökning o metabol störning o låg risk sedation Ger sällan sedation, dysfori och ibland prolaktinstörningar Kan ge akatisi o aktivering o förlängt QTc Osäkrare effekt startdos 20 mg med mål 20-40mg x2 1 (-2) veckor men maxdos 160 mg/d Farmakodynamik Blockerar mest D2 o 5HT1A, 2A, 2C och blockerar även återupptag brett (som venlafaxin) o kan ge antidep effekt vid högre doser Farmakokinetik T1/2= 7 timmar dvs ska doseras x2 med mat Tips Bra om man prioriterar minimal risk för viktuppgång Upptaget halveras om man inte sväljer tablett med mat EKG ska tas om anamnes/hereditet för hjärtrytmbesvär Finns som kapsel och injektionslösning

3e handsmedel Klozapin (leponex ) Överlägsen effekt vid behandlingsresistens o 3 RCT på unga!! Ger mkt god sömn, ångestlindring, sänkt aggressivitet, minimal EPS Kolossalt besvärlig viktökning o metabol störning, salivation, ortostatism Blodbild kollas var vecka i 18 ve sedan var månad, EKG före o efter insätt startdos 12,5 mg med mål 300 (-400) mg på 3 (- 4) veckor, max 600 mg Farmakodynamik Blockerar mest 5HT2A,C, alfaadr1, Hist1 o muskarin och svagare på D2 Farmakokinetik T1/2 14 timmar dvs x1 undviks dagsedation (men x2 om EP/ortostatism) Risk Agranulocytos, myokardit, EP, enures, förstoppning Tips Alla med schizofreni ska få chansen att prova K om ej bra på 2 atypiska inom 6 månader!! Finns som tablett. Allt till natten till 300 mg sedan morgondos också Serumnivå bör kollas, önskvärt 1000-3000 mmol/l

Receptorprofil hos psykosmedel koncentration av farmaka som blockerar 50% av receptorer in vitro där starkaste blockad är normerad till 1 receptor Aripip Olanzap Paliperi Risperi Quetiap Ziprasi Klozapi Haloper Perfen D 2 25 40 100 30 200 1 3 1 1 5-HT 1A 7000 500 2000 40 20 200 007 400 5-HT 2A 10 10 1 1 4 1 3 20 5 5-HT 2C 30 50 50 300 400 9 5 2000 100 40 500 10 30 7 10 α 1 7 30 1 8 α 2 100 4000 80 80 10 2000 200 200 500 H 1 40 1 3 50 2,5 50 3 100 8 M 1 centr 10000 250 >10000 >10000 15 3000 1 >4000 1000 Budskapet: psykosmedel påverkar många receptorer o är mkt olika! Modifierat ur Correll CU, J Clin Psychiatry 2008;s4:26-36

Receptorblockad och effekter receptor D 2 5-HT 1A (part agonism) 5-HT 2A 5-HT 2C α 1 α 2 H 1 M 1 centr M 2-4 perifer Effekt av blockad -psykos, -aggr, +EPS/akatisi, +TD, +prolaktin -ångest, -depr, -EPS/akatisi -EPS/akatisi, -psykos?? +aptit? -BT, +yrsel, +svimning -depr, +alert, +BT, -psykos men +cortical dopamin -ångest, +aptit/vikt, -EPS/akatisi -minne, -tanke, +muntorr, -EPS +dimsyn, +förstoppning, +urinretention, +puls, +BT Marcus MM et al., Int J Neuropsychopharmacol. 2009 Oct 19:1-13

Monitorera biverkningar av atypiska viktigare än att hålla koll på metylfenidat el litium!! Anamnes/ärftlighet Hälsoråd Längd,vikt,BMI z-värde Sömnighet Sexuella biverkningar Puls, Blodtryck Glukos o lipider Leverenzym EPS, akatisi, dyskinesi/td EKG om kloz (zip) Start+årligen Varje besök Varje besök Varje besök Start, var 3e månad Start, 3 mån, var 6e månad Start, 3 mån, var 6-12 mån Start, 3 mån, var 6-12 mån Start, titrering, 3 mån, var 12 mån Start+vid maxdos Correll CU JAACAP 2008;47(1):9-20

Hantera biverkningar av atypiska Biverkan Sedation EPS Akatisi +vikt/metabol +prolaktin åtgärd 1.Expektans 2. dos ( que<300!!) 3.byt 4.tillägg modafinil 1.Titrera sakta 2. dos 3.byt 4.tillägg antikol,antihist,benso 1.Titrera sakta 2. dos 3.byt 4.tillägg benso, βblock, antihist, antikol 1.Råd 2.byt 3.tillägg metformin,(topi,bupro el statin) Inga symptom =gör inget; 1. dos 2.byt 3.tillägg ari i lågdos; För funktion=bupro,silde Correll CU JAACAP 2008;47(1):9-20

Hur hantera biverkningar av klozapin? Viktökning bannlys all sockerdricka metformin, (topiramat, zantac i högdos) Salivation Atrovent spray, atropin ögondrp under tungan, egazilduretter 0,2 mg, 2-4 st t.n., Kramper Lamotrigin, gabapentin, Neutropeni någon fysisk aktivitet före provtagning, litium förstoppning fibrer+vätska, laktulos mm trötthet all medicin kl 20 Inkontinens minirin Tachycardi el akatisi propanolol

Symptomreduktion av atypiska psykosmedel vid schizofreni RCT på olanzapin 15 mg, risperidon <3, >3 mg och aripiprazol 10 resp 30 mg där 100% motsvarar baseline o vit stapel är placebosvaret Ola risp arip; Ola risp arip; Ola risp arip; ** ** ** * * * ** ns ns * * Risperidon lågdos bäst men metodproblem kan försämra övriga resultat 1. Kryshanovskaya t al, APA 2006 2. Haas et al, APA 2007 3. Robb et al, APA 2007 (1) n=72 * p<0,05 ** p<0,01 p<0,001 (2) n=54 n=50 (3) n=100 n=102

När sätter effekt in av atypiska vid EOS? Abilify verkar långsammare men högt placebosvar i studien stör olanzapin och främst risperdal har snabbt insättande effekt Tidpunkt när läkemedel på PANSS total > placebo Olanzapin 12 mg (1) Risperidon 1-3 mg (2) 2 veckor 3 veckor 1 vecka * ** * * p<0,05 ** p<0,01 p>0,001 2 veckor Risperidon 4-6 mg (2) 1 vecka * 2 veckor ** Aripiprazol 10 mg (3) 6 veckor ** Aripiprazol 30 mg (3) 1 vecka 5 veckor * ** 1. Kryshanovskaya et al, APA 2006 2. Haas et al, APA 2007 3. Robb et al, APA 2007

Treatment of Early Onset Schizophrenia Study Oberoende RCT studie 8 veckor + 44 veckor; schiz 8-19 år av olanzapin, risperidon o molindon (äldre medeldos ) Effekt bristfällig o likvärdig <50% förbättrades av dessa svårt sjuka i yngre tonår Ingen ytterligare effekt efter 8 veckor inga skillnader mellan preparaten Sämre resultat än bland vuxna Biverkningar skiljer Olanzapin ger för mycket viktökning och metabola biverkningar och FDA avbröt den armen pga biverkningar>effekt Molindon ger akatisi trots antikolinergika Risperdal ger måttlig viktökning och viss akatisi Findling R, AACAP San Diego 2006

80 70 60 50 Klozapin är bättre än olanzapin på negativa sy! 25 st barn och unga (debut<12 år), som inte svarat på minst 2 försök med atypiska fick under 8 veckor klozapin (327 mg) el olanzapin (18 mg) 40 30 inklusion wash-out 8 veckor 20 10 0 SANSkloz SANSola SAPSkloz SAPSola BPRSkloz BPRSola Negativa sy Positiva sy Allmänna sy Shaw et al., Arch Gen Psychiatry 2006;63:721-730

Klozapin gav mer biverkningar Klozapin hade mer av Enures 5/12 Högt blodtryck 7/11 Tachycardi 7/10 Salivation 8/12 Men samma viktökning Klozapin +3,8 kg (BMI +1,6) Olanzapin +3,6 kg (BMI +1,4) Inte några EPS Shaw et al., Arch Gen Psychiatry 2006;63:721-730

Klozapin.negativa symptom börjar vika efter 6 veckor Shaw et al., Arch Gen Psychiatry 2006;63:721-730

Klozapin ger även bäst effekt på tonåringar fler responders efter12 veckor och mest på negativa symptom! 100% RCT replikation på 10-18 åringar; ola 26 mg, kloz 400 mg 90% 80% 70% P=0,038 NS P=0,02 60% 50% 40% olanzapin n=21 klozapin n=18 30% 20% 10% 0% förbättrade, - 30%BPRS&CGI1-2 %Responders BPRS jmf baseline negativa symptom jmf baseline Baseline symptomnivå är här satt till 100% o värdet efter 12 veckor redovisas Kumra et al, Biol Psychiatry 2007 (ahead of print)

Kraftig viktökning och metabola biverkningar av atypiska psykosmedel! Naturalistisk uppföljning av nyinsatta atypiska psykosmedel under 2001-2007 inom specbup i New York sv+öv, med baseline + efter 10,8 veckor, n=272 varav Diagnoser: affektiva 48%, scz spektrum 30%, aggr 22% mediandos olanzapin 10 mg, n=45; quetiapin 275 mg, n=36; risperidon 1,5 mg, n=135; aripiprazol 10 mg, n=41 samt kontroll n=15 (avbröt/vägrade medicin) Naturalistisk selektion De initialt överviktiga med sämre glukos/insulin/insulinresistens fick oftare que och ari och que+ola mer stabiliserare samtidigt De med lägre vikt men svårare sjukdom fick ola o i viss mån risp Correll CU et al., JAMA 2009;302(16):1765-1773

Viktökning 3 mån. 16 14 12 10 8 6 4 2 0 olanzapin quetiapin risperidon aripiprazol kontroll * p<=0,05 ** p<=0,01 p<=0,001 viktökning (kg) viktökning (%) Correll CU et al., JAMA 2009;302(16):1765-1773

Andel viktökning; >7% resp >14% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 olanzapin quetiapin risperidon aripiprazol kontroll viktökn>7% viktökn>14% Correll CU et al., JAMA 2009;302(16):1765-1773

Ökat fett (kg) och bukomfång (cm) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 olanzapin quetiapin risperidon aripiprazol kontroll * p<=0,05 ** p<=0,01 p<=0,001 fett (kg) midjemått (cm) Correll CU et al., JAMA 2009;302(16):1765-1773

Ökat fett i blodet 40 30 20 ** ** 10 0 ** * * * olanzapin quetiapin risperidon aripiprazol kontroll -10-20 Konvertering LDL, kolesterol: 10 mg/dl=0,259 mmol/l triglycerider: 10 mg/dl=0,113 mmol/l totalkolesterol (mg/dl) LDL (mg/dl) triglycerider (mg/dl) * p<=0,05 ** p<=0,01 p<=0,001 Correll CU et al., JAMA 2009;302(16):1765-1773

Ökat glukos och insulin 3,5 3 2,5 * * 2 1,5 1 0,5 0-0,5 olanzapin quetiapin risperidon aripiprazol kontroll -1 Konvertering glukos: 1 mg/dl=0,0555 pmol/l insulin: 1 mg/dl=6,945 pmol/l glukos (mg/dl) insulin (μiu/ml) * p<=0,05 ** p<=0,01 p<=0,001 Correll CU et al., JAMA 2009;302(16):1765-1773

Insulinresistens HOMA-IR resp. Tg/HDL proxy 1,4 1,2 1 ** 0,8 0,6 0,4 * ** 0,2 0-0,2 olanzapin quetiapin risperidon aripiprazol kontroll * -0,4 * p<=0,05 ** p<=0,01 p<=0,001 HOMA-IR Tg/HDL

Utveckling av diabetes typ 2 P-glukos 120 mg/dl Relativ -Cell Funktion 100 % övervikt glutol Diabetes oreglerad hyperglykemi P-Glukos efter mat P-Glukos fastande Insulin resistans Insulin nivå -20-10 0 10 20 30 Tidsaxel för diabetes (år) Budskapet: Först stiger insulinresistensen o insulinnivåerna och senare minskar insulinproduktion och diabetessjukdom blir ett faktum Översatt från Correll CU och ur Berganstal RM. International Diabetes Center.http://www.parknicollet.com.

Andel som hamnat i patologisk zon (LDL, kolesterol/trigly, insulinresistens) 35 30 25 20 15 10 5 0 olanzapin quetiapin risperidon aripiprazol kontroll LDL>2,85mmol/l kolesterol>4,4 alt triglyc>1,24 HOMA-IR>4,4 Correll CU et al., JAMA 2009;302(16):1765-1773

Hälsoråd inför behandling med psykosmedel Drick vatten-ej läsk Ät frukost Ät 4-6 mål men minst på kvällen Ät små portioner Ät långsamt Snabbmat max x1/v Helst glykemiskt index <55 Ät fibrer >25-30 g/d Minska på mättat fett men undvik fettfria produkter Småät bara om hungrig Begränsa skärmtid till 2 tim/d Fysisk aktivitet 30-60 min/dag Carlson H & Correll C, JAACAP 2006

Metformin motverkar viktökning på atypiska psykosmedel Placebo Metformin Vikt i kg Vikt i z-värde 39 ungdomar på 13 (sd 2) år hade ökat >10 % i vikt och medicinerat med olanzapin, quetiapin eller risperidon under upp till ett år. Under 14 veckor fick de metformin 850mg, 1+0+1 Biverkningar av metformin sågs ej! BMI Vikten var 4,5 kg lägre med metformin Insulinresistensen sjönk medan den ökade på placebo BMI i z-värde Budskapet: Sätt in metformin vid viktökning av atypiska Om kostråd ej hjälper och preparatbyte inte går Klein DJ et al,. Am J Psychiatry 163:2072-2079, December 2006

Metformin i sb med atypiska; metaanalys Metaanalys av 6 RCT N=336 där metformin adderats till atypiskt psykosmedel. Tid 12-16 ve. vikt BUDSKAPET: Om viktökning av atypiska inte kan hanteras av kostråd eller preparatbyte bör man sätta in metformin. BMI bukomfång Homa-IR

Kliniska riktlinjer - Att förebygga och handlägga metabol risk hos patienter med allvarlig psykisk sjukdom. http://www.svenskpsykiatri.se/documents/2010/meta bolrisk.pdf Vi SKA ALLTID ta utgångsvärden och informera om risker o kostråd (DRICK VATTEN!) före psykosmedel startas! Utvärdering inkl lab (glu, tg, ldl, hdl, kol, alat), bukomfång, vikt o längd efter 1-3-6-12-etc månader Agera i tid! Dvs +5% är gränsen inom BUP!!

Prolaktin och psykosmedel D2 hämmare ökar prolaktinnivåerna Risp>halo>olanz>zipr>que>cloz>aripip Kvinnor får större ökning pga östrogen Ökningen går tillbaka till viss del efter tid Vid 1 års uppföljning av Corrells material hade risperidon+olanzapin förhöjda värden

Reglering av prolaktin HYPOTALAMUS Prolaktin Inhibiting Factor Psykosmedel (-) =Dopamin2block =minskar PIF (+) (-) (-) Östrogen HYPOFYS m fl Laktotrofa celler (+) producerar prolaktin

Vad gör ökade prolaktinnivåer? (-) FSH, LH (+) laktation (-) erektion (+) androgener Amenorre (-) libido Osteoporos efter pubertet (-)pubertet (+) bröst (+) galaktorre Erektionsproblem hirsutism Carlson H, AACAP San Diego 2006

Vad gör ökade prolaktinnivåer?, forts. Det finns ej direkt samband mellan prolaktinnivå och biverkningar Men sannolikheten ökar med ökad nivå Vid 100 ng/ml är risken 50% Carlson H, AACAP San Diego 2006

Prolaktin och osteoporos Det är inget problem alls prepubertalt eftersom hypogonadism inte kan uppstå I tonåren sker istället en snabb benmassetillväxt, som till dels är beroende av FSH/LH och då indirekt av lågt prolaktin De flesta studier på vuxna som medicinerar påvisar samband mellan prolaktinnivåer och osteopeni Carlson H, AACAP San Diego 2006

Vad göra åt prolaktinnivåer? Inga biverkningar = inget att göra, (men?..) Biverkningar Kvinnor: amenorré Män: erektionsproblem Åtgärd Expektans Sänk dos Byt preparat lägg till liten dos abilify (2,5 mg)

Motoriska biverkningar Dosberoende och särskilt så tardiv dyskinesi (totaldos) Mest på risperidon men i moderna studier med lägre doser rör det sig om 0-5% Oftare ser man utsättningsdyskinesier, som avklingar efter en tid Om man upptäcker tardiv dyskinesi och åtgärdar brukar störning avklinga Malone R, AACAP San Diego 2006

Motoriska biverkningar behöver fortsatt kontrolleras! Mini Simpson-Angus Gång till rum, medrörelser? Armpendling?? Horisontellt armsläpp, ska studsa mot höft Stelhet i axlar, armbåge, handled Glabella knackning ska ge blinkning Tremor med utsträckt hand Salivation? Akatisi? AIMS (dyskinesier)-observera i ögonvrån 95% börjar som trutande mun och tungrörelser 50% handviftningar, pillertrillarrörelse Malone R, AACAP San Diego 2006

Psykosmedel till unga God effekt inom flera områden Schizofreni (modest för atypiska; god för klozapin) Mani (mycket god) Aggressivitet vid låg IQ (god) vid normal IQ (modest) Beteendestörning vid autism (god) Tourette (god) De nya atypiska psykosmedlen lättare att använda pga mindre EPS och kortsiktigt trevligare jmf med äldre Stor (Större) viktökning Stor (Större) metabol påverkan MAN MÅSTE SKÖTA MONITORERING AV BIVERKNINGAR INKL LAB O MIDJEMÅTT!