NSAID PARACETAMOL ASA Eva Olsson, specialistläkare GIC
NSAID Indometacin Diklofenak Ketorolak Oxikamer (Xefo, Alganex m fl) Ibuprofen Naproxen Ketoprofen Dexibuprofen Coxiber (Celebra, Dynastat m fl) Nabumeton
Verkningsmekanism Hämmar enzymet cyklooxygenas (COX-1 och COX-2) och därmed prostaglandinsyntesen. Ev även centralnervös komponent medierad via opiatreceptorer och serotonerga system.
NSAID - Toxicitet Generellt låg toxicitet Förgiftningar vanliga men allvarliga förgiftningar ovanligt
NSAID - Symtom Symtom vid överdosering Gastrointestinala besvär ofta enda symtomen men de kan vara uttalade och ihållande, hematemes och melena vid upprepat intag. Yrsel, tinnitus, hörselnedsättning, hyperventilation, oro, förvirring. Metabolisk acidos, hypernatremi och vätskeretention (massiv överdos). Reversibel njurskada (debut inom några dygn), inte helt ovanligt framför allt hos riskpatienter.
NSAID - Njurpåverkan Ökad risk för reversibel njurpåverkan vid överdos av NSAIDs: Stor dos Samtidigt etanolintag Hjärt- kärlsjukdom Hypovolemi Njursjukdom SLE Genes till njurpåverkan: Minskat renalt blodflöde Akut tubulär nekros Akut interstitiell nefrit \Läkemedel\NSAID
NSAID - Behandling Ventrikeltömning behövs sällan! Kol Antacida Antiemetika God hydrering och diures Kontrollera njurfunktionen akut och efter några dygn hos riskpatienter (sällan barn) och efter exceptionellt stor dos Symtomatisk behandling
Paracetamol Vanligt med överdoser/feldoseringar av alla slag!
PARACETAMOL Metabolismen sker i levern Elimination via njurarna - 2 % som paracetamol - 98 % som metaboliter
PARACETAMOL Normal biotransformering - vid normal dosering (A) 95% konjugeras i levern med sulfat och glukuronsyra urinen (B) 3% oxideras via cytokrom P 450 systemet höggradigt reaktiv intermediär metabolit (NAPQI) konjugeras omgående med glutation i levern och utsöndras urinen
PARACETAMOL Överdos - huvudsaklig toxisk mekanism Leverns konjugeringskapacitet mättas Cytokrom P 450 (CYP2E) metabolismen ökar NAPQI Glutation-depåerna i levern utarmas NAPQI konjugeras inte längre, binds kovalent till macromolekyler i levern Centrilobulär levernekros
PARACETAMOL Enzymaktiviteten, särskilt CYP 2E1, kan öka 5-10 gånger hos alkoholister 2-5 gånger vid svält toxiciteten ökar (snabbare nedbrytning)
PARACETAMOL TOXISK DOS - Engångsdos Barn: 175 mg/kg Vuxna: 140 mg/kg (ca 10 g) 250 mg/kg (ca 18 g) uttalad leverskada hos 50% 350 mg/kg (ca 25 g) uttalad leverskada hos 100% Övervikt: 100 kg - 130 mg/kg 150 kg - 120 mg/kg 200 kg - 110 mg/kg OBS: Lägre dos kan vara toxisk för riskpatienter!
Initialt skede (0-24 tim) Inga symtom eller magbesvär. PARACETAMOL klinisk bild vid överdosering Latensfas (24-48 tim) I regel välbefinnande. Subklinisk stegring i leverenzymer. Leverfas (3-4 dygn) Kraftigt stegrade leverenzymer Tecken till sviktande leverfunktion njurfunktion Fulminant leversvikt Myokardskada Koagulopatier osv
PARACETAMOL Antidotbehandling Acetylcystein insatt 8-10 timmar efter överdosen ger nära nog 100 % skydd. Behandlingsnomogrammet bygger på S-paracetamolkonc från 4 timmar efter överdosen. Låga S-konc i sent skede är svårbedömda. Alltså: Blodprov för S-konc bör, om möjligt, tas 4 timmar efter intaget. Inkommer patienten senare, tages prov snarast. Om svar ej fås inom 8 timmar efter intaget insättes acetylcystein. Inkommer patienten sent (eller vid subakut "terapeutisk" överdosering) får anamnesen avgöra om behandlingsindikation finns.
N-ACETYLCYSTEIN (NAC) VID PARACETAMOLFÖRGIFTNING Verkningsmekanismer: NAC omvandlas till cystein som används i syntesen av glutation Återställd avgiftningskapacitet SH-gruppen i NAC binds också till NAPQI (scavenger) Återreduktion till paracetamol eller renal utsöndring av NAC/NAPQI komplexet
PARACETAMOL Antidotbehandling Behandlingstid - Om acetylcystein insättes inom 8-10 timmar räcker 20 timmars behandling - Påbörjas behandlingen efter 10 timmar eller vid subakut "terapeutisk överdos" ges acetylcystein tills minst 36 timmar förflutit sedan intaget, alternativt senaste dosen - Vid leverpåverkan fortsättes behandlingen tills transaminaserna är på väg ner och INR visar sjunkande värden ( x 3 med 6 tim intervall) \Läkemedel\Paracetamol.ppt
PARACETAMOL Biverkningar av acetylcystein Illamående, "flush", "rash", urtikaria, klåda (mer ovanligt är angioödem, bronkospasm och blodtrycksfall) Uppkommer nästan alltid inom 20 min - 1 timme efter behandlingsstarten. Åtgärder: Stäng av infusionen 0,5-1 timme, ge antihistamin (t ex 2 mg Tavegyl iv till vuxna) och ev kortikosteroider, om mer uttalad reaktion också adrenalin. Fortsätt sedan behandlingen enligt schemat. Om reaktionen inträffar under den initiala 15-minutersdosen ges denna i stället under fyra timmar.
S-Paracetamol Prov tages 4 timmar efter överdosen eller snarast om patienten inkommer senare. Upprepad provtagning är motiverad vid: extremt hög initial serumkoncentration risk för förlångsammad absorption (t ex samtidigt intag av kodein eller antikolinerga läkemedel) intag av depåpreparat
Genes till den dramatiska kliniska bilden? Hypotes: (1) De tidiga metabola rubbningar (acidos) som vid extremt höga paracetamolkoncentrationer utvecklas i avsaknad av leversvikt beror på inhibering av den mitokondriella andningen (visat i djurförsök). (2) Extremt höga paracetamolkoncentraioner kan i sig kan ge CNS-depression. (3) Cirkulationspåverkan är sekundär till de grava metabola rubbningarna.
ASA - Salicylat
Salicylat - verkningsmekanism Effekt: Analgetisk Antipyretisk Antiinflammatorisk Hämmar cyklooxygenas och därmed prostaglandinsyntesen Delvis oklara verkningsmekanismer
Salicylat Toxiska effekter Stimulering av hjärnstammen hyperventialtion, salicylism, kräkningar, svettningar Urkoppling av oxidativa fosforyleringen och enzymhämning i citronsyracykeln metabolisk acidos och ökad värmeproduktion Hindrar trombocytaggregation och syntes av protrombin och koagulationsfaktor VII ökad blödningsrisk Ökar kärlpermeabilitet i lungor och hjärna ödem i respektive organ
Salicylat Symtom (1) Salicylism - huvudvärk, yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel, dimsyn, flush, svettningar Gastrointestinala symtom vanligt och tidigt Oro, somnolens Hyperventilation respiratorisk alkalos tidigt i förloppet Feber/hypertermi Metabolisk acidos (barn < 3 år kan snabbt få acidos utan resp alkalos)
Salicylat Symtom (2) Dehydrering pga svettningar, kräkningar, och osmotisk diures. Kan vara uttalad Hypokalemi, hypoglykemi (särskilt barn) Koagulationsrubbningar (INR stegring), förlängd blödningstid Medvetslöshet och kramper vid svår förgiftning, hjärnödem Icke-kardiellt lungödem Rhabdomyolys
Salicylat Toxiska koncentrationer 2,5-3,5 mmol/l lindrig ( salicylism ) 3,5-4,5 mmol/l måttlig 4,5-6,0 mmol/l allvarlig >6,0 mmol/l mycket allvarlig Barn: Värden som ovan -1,0 mmol/l oh\läkemedel\salicyl
Salicylat Behandling (1) Om relevant: ventrikeltömning Kol, initialt och i upprepade doser (ökar eliminationen) Antiemetika och antacida efter behov, t ex ondansetron och omeprazol (för att lindra obehag och möjliggöra koltillförsel) Rehydrering, korrektion av acidos och hypokalemi Håll temperaturen < 38 C
Salicylat Behandling (2) Påskyndad elimination: alkalinisering av urinen (urin > ph 7,5) K-vitamin Hemodialys/CVVHD vid uttalad förgiftning Symtomatisk behandling i övrigt
Salicylat Provtagning, observation S-salicylat initialt och upprepat tills värdena börjar sjunka Syra-bas- och elektrolytstatus, PK, B-glukos I svåra fall även koagulationsstatus, leverstatus, S-kreatinin, CK och myoglobin Följ kroppstemperaturen (viktig indikator avseende svårighetsgraden) oh\läkemedel\salicyl
Salicylat Indikationer för hemodialys S-salicylat > 6,5-7,5 mmol/l (barn > 4,0 mmol/l), dock inga exakta gränser - symtombild och grad av acidos är viktiga kriterier Lägre salicylatvärden om uttalad acidos, CNSpåverkan och hypertermi oh\läkemedel\salicyl
OBS tänk på att Intubation av kritiskt sjuk patient med metabolisk acidos och extremt lågt pco2 Riskabelt moment. 1. Svårt att ventilera med respirator till så låga nivåer => acidosen förvärras => patienten dör. Gäller alla förgiftningsutlösta metabola acidoser med hyperventilation. 2. Hypoventilation => acidos => mer salicylat i ojoniserad form => strömmar in i CNS => intracellulär acidos, hjärnödem och död.
Tack för uppmärksamheten!