Pediatrisk stamcellstransplanta0on Karin Mellgren Överläkare, Sek0onschef Dro=ning Silvias Barn och Ungdomssjukhus
INDIKATION FÖR TRANSPLANTATION VAL AV DONATOR KONDITIONERING TRANSPLANTATIONEN, STAMCELLSKÄLLA VÅRDTIDEN ÅTERHÄMTNING, KOMPLIKATIONER SENA BIVERKNINGAR 2014-11- 28
Varför? Korrek,on av defekt Res,tu,on av skadad BM Immunbrist Hemoglobinopa0 Aplas0sk anemi Metabol sjukdom Högdosbehandling Solida tumörer Immunologisk cytotoxicitet Leukemi / Lymfom 2014-11- 28
Indika,oner för SCT vid maligna sjukdomar ALL, AML: dåligt svar på behandling, högrisk, recidiv KML,MDS, NHL relapse Auto: Neuroblastom, Hjärntumörer (medulloblastom, germ cell tumörer, höggradiga gliom...), vissa NHL relapse, Ewing 2014-11- 28
Indika,oner för SCT vid icke maligna sjukdomar Immundefekter (T- cellsdefekter) Thalassemier, Sickle cell anemi Aplas0sk anemi, benmärgssvikt Metabola sjukdomar (Hurler, osteopetros...) 2014-11- 28
12 Transplanta,onsindika,oner 2002-2007 10 8 6 leukemier ID Anemi 4 Lymfom Genetiska 2 autoimmu n 0 1 2 3 4 5 6 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Färre SCT Fler SCT Effekten av konven0onell terapi Effekten av ny terapi Tumörbiologi subgruppering Frekvens SCT Preven0on och terapi avgvh Selek0on av donatorer Modulering av GvL Utveckling av suppor0ve care Akut/Sen toxicitet 2014-11- 28
Vilken donator? Allogen SCT Från samma art HLA iden)sk Icke HLA iden)sk Syskon Övrig familj Obesläktad Syngen SCT Gene0skt iden0ska Autolog SCT Egna stamceller 2014-11- 28
Val av donator: Iden,sk eller haploiden,sk HLA- typ syskon o föräldrar Besläktad Sökning i register: Tobiasregister Interna,onella register Navelsträngsbanker Obesläktad 2014-11- 28
2014-11- 28 HLA- molekyler
Varifrån hämtas stamcellerna? Benmärg Perifert Blod Navelsträngsblod 2014-11- 28
Stamceller från benmärg
2014-11- 28 Stamceller från perifert blod
Stamceller från navelsträngsblod 2014-11- 28 Berit Waldner
Utredning innan transplanta,on Informa0on 0ll familj och barn Tillstånd från socialstyrelsen Infek0onsfri Röntgen, Blodprover Remissionsbedömning Benmärg, röntgen Infarter CVK PEG 2014-11- 28
Faser under allogen SCT Kondi,onering Bereder plats för den nya märgen Märggivning Tillför nya stamceller Rekons,tu,on av immunsystemet Homing- stamceller hi=ar sina nicher Prolifera0on av stamceller / progenitorer Utveckling och mognad 2014-11- 28
Kondi,oneringens intensitet Ingen SCID SAA Autoimmun sjukdom Gene0sk sjukdom Bu/Cy/Mel TBI/Cy/VP16 AML/MDS/ALL organdysfunk0on AML/MDS/ALL utan organdysfunk0on 2014-11- 28
2014-11- 28 Märggivning
TIDEN TILL TAKE Mucosit Infek0oner Uppfödningsproblem VOD 2014-11- 28
Infek0oner Granulocytopeni och mucosit Infek0oner från 0den före transplanta0onen Tarmbakterier Gram + Gram Candida
Veno- Occlusive Disease SOS (sinusoidal obstruc0on syndrome) Endotelcellsskada Inflamma0on Alloreac0vitet
VOD: endotelcellsskada Ruptur i fenestrering mellan endotelceller Extravasa0on av blodceller Ödem och fibros Leder 0ll svullnad av Kuppferceller och destruk0on av dessa Orsakad av cytosta0ka (Bu, CY)och TBI CY depleterar Kuppferceller på glutathion och inducerar leverskada Förvärras av inflamma0on och endotoxiner
VOD ak0vering av koagula0ons- systemet Minskning av prot s, prot c och ATIII Ökning av faktor VIII och vwf Leder 0ll fibrininlagring i endotelceller och obstruk0on
Inflamma0on LPS ak0verar endotelceller, Kuppferceller mm Frisä=er proinflammatoriska cytokiner Ökar u=ryck av vwf på endotelceller
Alloreak0vitet Allo > auto MUD > MFD T celldeple0on minskar incidensen
Kliniska tecken 0ll VOD Sea=le kriterier Inom 20 dagar från transplanta0onen Minst två av följande: Bilirubin > 34 mmol/l utan känd förklaring Smärtsam hepatomegali Ascites eller viktökning > 5%
Riskgrupper Små barn Vissa sjukdomsgrupper: osteopetros, adenoleukodystrofi, Wollmans syndrom Mylotarg Kondi0onering med Bu/Mel Neuroblastom Cholesta0sk leversjukdom av annan orsak
Behandling Understödjande behandling: diure0ka, albumin, ev PD- kateter Defibro0de (Prociclide): Profylak0skt 0ll riskgrupper Tidig behandling vid diagnso0serad VOD
Prociclide Deoxyribonukleo0d (utvinns ur DNA från lungor) Bromsar koagula0onen och medverkar 0ll fibinolys genom ökad produk0on av prostaglandiner, ak0vering av t- PA, inhibi0on av PAI- 1, ökad produk0on av NO, minskar histaminfrisä=ning från mastocyter, minskar leukocytak0vering
Hemgång Förebyggande mediciner, 6 mån Behov av närings0llsko= Isolering i hemmet hemsjukvård Kontroller: 2-3 ggr/vecka hemsjukhus, 1 gång/mån Göteborg 2014-11- 28
Komplika,oner euer SCT Recidiv Infek0oner T- celler GvHD 2014-11- 28
Ak0verade T- celler U=rycker adhesionsmolekyler Frisä=er cytokiner Infiltrerar organ med epitelceller = GvHD organ
Hud Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium4 Utslag på <25% av huden Lever S-bilirubin 34-50 umol/l Tarm Diarré 500-1000 ml/ d eller ihållande besvär från övre GI med positiv biopsi Utslag på 25-50% av huden S-bilirubin 51-102 umol/l Diarré per dygn 1000-1500 ml Generell erytrodermi, S-bilirubin 103-255 umol/l Diarré per dygn >1500 ml) Generell erytrodermi med blåsbildning och nekroser S-bilirubin >256 umol/l Svåra buksmkärto r eventuellt ileus
GvHD-grad Hud Lever Tarm 0, ingen 0 0 0 I, mild 1-2 0 0 II, måttlig 3 eller 1 eller 1 III svår - 2-3 eller 2-4 IV, livshotande 4 eller 4 -
Akut GvHD 1) Epitelcellskada 2) Ak0vering av donatorns T- lymfocyter genom an0genspresenta0on av recipientens dendritceller 3) Apoptos orsakad av ak0verade T- celler, cytokiner och celler från det medfödda immunsystem
Riskfaktorer för GvHD HLA- mismatch MUD Kvinnlig donator 0ll manlig recipient Genpolymorfism för cytokiner 2014-11- 28
2014-11- 28 Erytem i handflator
Förebyggande behandling Prograf/Sandimmun dag 2 0ll 3-6 mån erer SCT MTX dag +1, +3, +6 ATG (T- cellsrening) 2014-11- 28
Algoritm för behandling av agvhd, grad II- IV: Fullgo3 terapisvar Prednisolon 2 mg/kg/dag i 7 dagar Ofullständigt terapisvar Progress Nedtrappning över 2-4 veckor Oförändrad dos y=erligare 7dagar SoluMedrol 20 mg/kg iv var 12:e 0mme i 6 doser Ofullständigt terapisvar Progress Tillägg av immunosuppressiv behandling: Cellcept, Rapamune Monoklonala an0kroppar Extrakorporeal fotofores Experimentell behandling: Mesenkymala stamceller
Kronisk GvHD Erer dag 100 Men symptomen avgör om akut eller kronisk Varierande symptom Liknar autoimmuna sjukdomar B- cellsak0vering och autoan0kroppar
Gradering cgvhd Begränsad cgvhd: lokaliserat hudengagemang och/eller laboratoriemässig leverpåverkan. Utbredd cgvhd: generellt hudengagemang lokaliserat hudengagemang och/eller laboratoriemässig leverpåverkan samt minst e= av följande: engagemang av andra organ än hud och lever, säkerställd ögon- GvHD, biopsi- verifierad kronisk ak0v hepa0t eller cirros engagemang av munslemhinna.
Behandlingsstrategier Interferera med T- cellsak0vering och T- cellsfunk0on, - calcineurin inhibitorer (cyklosporin och tacrolimus) - inhiberar co- s0mulering av T- celler (sirolimus). Interferera med T- cellsprolifera0on; Mtx och MMF. Minska antalet T- celler, tex med Campath eller ATG Interferera med cytokiner. Steroider, IL- 1RA, IL- 11, an0- TNF har försökts
Komplika,oner euer SCT Recidiv Infek0oner T- celler GvHD 2014-11- 28
Immunologisk rekons,tu,on neutropeni T- cellsdefekt B- cellsdefekt 0 6 mån 1 år 2 år 2014-11- 28
Pa0ents with a fast immune recons0tu0on of cytotoxic T- cells had a significantly be=er survival Koehl U, Bochennek K, Zimmermann SY et al.. Bone Marrow Transplant 2007;39:269-278
Opportunis)ska infek)oner neutropeni T- cellsdefekt B- cellsdefekt 0 3 mån 6 mån 1 år HSV Gram Staph epiderm Streptococker Candida Aspergillus CMV Staph epiderm Candida Aspergillus Pneumocystis CMV VZV Kapslade bakterier Aspergillus Pneumocystis
Komplika,oner euer SCT Recidiv Infek0oner T- celler GvHD 2014-11- 28
Kan man behandla recidiv? 2014-11- 28 Bone Marrow Transplanta0on (2008) 41, 495 503
Rejek,on av märgen Gene0ska sjukdomar Benigna blodsjukdomar Påfyllning av stamceller Retransplanta0on 2014-11- 28
Overall survival 1990-2014 (First transplants only) All transplants N= 1772 pa,ents 2010-2014: pos at 2 years =0,78+0,03 2000-2010: pos at 5 years =0,67+0,02 1990-2000: pos at 5 years =0,6+0,02 OS at 5 years (n=1772) = 0,66 + 0,01
Sena biverkningar erer transplanta0on Framför allt erer TBI Thyroideainsufficiens Puberteten Infer0litet Tandbesvär Revaccina0oner Njurar, hjärta, lungor 2014-11- 28