R E G I O N A L A V Å R D P R O G R A M / R I K T L I N J E R 2 5 Maligna hudmelanom ONKOLOGISKT CENTRUM VÄSTRA SJUKVÅRDSREGIONEN
Här finner ni aktuella vårdprogram, riktlinjer och rapporter: Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Sahlgrenska Universitetssjukhus 413 45 GÖTEBORG Tfn 31 343 9 6 Fax 31 2 92 5 E-post mail@oc.gu.se Hemsida www.oc.gu.se Onkologiskt centrum, Västra sjukvårdsregionen ISSN: 1652-4977 8 Onkologiskt centrum Göteborg 24
INNEHÅLLSFÖRTECKNING Västsvenska vårdprogramgruppen för maligna hudmelanom... 2 Inledning... 3 Konsekvenser... 4 Prioriteringar... 5 Epidemiologi... 6 Antal registrerade tumörer... 6 Incidens... 7 Prevalens... 7 Tumörtjocklek vid diagnos... 8 Överlevnad... 8 Handläggning av in situ melanom... 11 Handläggning av invasivt melanom... 12 Handläggning av melanom med... 13 - regression... 13 - okänd tumörtjocklek... 13 - okänd primärtumör... 13 Kirurgisk behandling... 14 Diagnostik... 14 Excisionsmarginaler malignt melanom... 14 Sentinel node biopsi.... 15 Körtelutrymning... 17 Extremitetsperfusion... 17 Leverperfusion... 17 Histopatologisk bedömning... 18 Primärtumör, malignt melanom... 18 Dysplastiskt nevus... 19 Sentinel node... 2 Lymfkörtelutrymning... 2 Dysplastiskt nevus (DN)... 21 Handläggning av DN... 21 Dysplastiskt Nevussyndrom... 21 Handläggning DNS... 22 Strålbehandling... 23 Indikationer:... 23 Behandling stadium IV... 23 Aktuella kliniska studier... 24 1
Västsvenska vårdprogramgruppen för maligna hudmelanom Vårdprogramgrupp för maligna hudmelanom Lars Arenlind Louise Bergfelt Justin Dobrescu Håkan Hallberg Hans Holmström Eva Karnå Olle Larkö Inger Larsson Jeannethe Liljestrand Jan Mattsson Ulrika Stierner ordf. Annika Ternesten-Bratel Ann-Marie Wennberg Karin Terstappen Lars Åhlund Ann-Sofi Isaksson Ingmarie Johansson Hud/STD kliniken, SÄS Borås lasarett Hudmottagningen, Borgmästaregatan Kungsbacka Hud/STD kliniken, SÄS Borås lasarett Enheten för plastikkirurgi, SU/Sahlgrenska Enheten för plastikkirurgi, SU/Sahlgrenska Hudkliniken, NÄL Hudkliniken, SU/Sahlgrenska Kirurgkliniken, SU/Mölndal Kirurgkliniken, SÄS Borås lasarett Kirurgkliniken, SU/Mölndal Enheten för onkologi SU/Sahlgrenska Capio diagnostik, Göteborg Hudkliniken, SU/Sahlgrenska Hudkliniken, SKAS KSS Kirurgkliniken, Halmstad Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Arbetsgrupp för vårdprogram maligna hudmelanom Eva Karnå Hudkliniken NÄL Ulrika Stierner Enheten för Onkologiskt centrum SU/Sahlgrenska Ingmarie Johansson Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Jan Mattsson Kirurgkliniken SU/Mölndal Ann-Marie Wennberg Hudkliniken SU/Sahlgrenska Annika Ternesten-Bratel Capio diagnostik Göteborg 2
Inledning Sedan den första januari 24 har ett nytt internationellt stadieindelningssystem införts för maligna hudmelanom. Det ger betydligt bättre prognosinformation för den enskilde patienten och bygger på en analys av flera internationella melanomregister data. Bland annat tas nu hänsyn till förekomst av ulceration och resultat av sentinel node biopsi (SNB). Sentinel node biopsi görs tills vidare i Sverige för melanom 1.5 mm tjocklek enl. Breslow. För patienter i stadium IV (fjärrmetastaser) tas hänsyn till metastaslokalisation och om LD i serum är förhöjt eller ej. För den som vill läsa mer om bakomliggande analyser hänvisas till Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma JCO Vol.19, No.16 21:pp 3635-3648. Förutom att kunna ge den enskilde patienten en bättre information innebär det att vi i studier av nya droger, vacciner m.m. kan minska spridningen i prognos för inkluderade patienter och därmed antalet patienter i varje studie och vi kommer snabbare fram till resultat. I hela landet finns regionala kvalitetsregister för maligna hudmelanom. Regionala kvalitetsregistret i Västra sjukvårdsregionen startade 199 och i det finns nu ca 5 patienter registrerade. På initiativ av SMSG (Svenska Melanom Studie Gruppen) har det skapats ett nationellt kvalitetsregister. Regionala registerdata har avidentifierats och skickats till Onkologiskt centrum i Linköping som ansvarar för registret. En grupp med representanter från alla regioner har hittills analyserat data från 199-99. Resultatet publiceras i nov numret av Cancer 24;11. 267-78. Analysen visar bl. a tydligt att prognosinformationen i den nya stadieindelningen håller även för svenska patienter. Med anledning av den nya stadieindelningen har nya blanketter för anmälan, histopatologi och uppföljning tagits fram. (se Malignt hudmelanom; Registrering och uppföljning) Nytt är också att patienter med melanommetastaser med okänd primärtumör skall registreras. Blanketterna gäller som klinisk canceranmälan under förutsättning att de är komplett ifyllda. Om så är fallet kan datorerna på Onkologiskt centrum också göra en korrekt TNM klassificering och serva anmälaren med en riskbaserad uppföljningsrekommendation. SMSG arbetar fn. med en uppdatering av sitt State of the Art dokument för melanom. Denna uppdatering ska resultera i ett nytt nationellt vårdprogram för melanom. Till det kopplas ett regionalt vårdprogram där regionala variationer och remitteringsvägar skall framgå. Denna skrift är således ett komplement till det i skrivande stund kommande nationella vårdprogrammet. Förutom införandet av SNB vid melanom innebär det nya regionala vårdprogrammet radikala förändringar i uppföljningen av melanompatienterna. Till grund för detta ligger den nya stadieindelningen och vår egen genomgång av svenska patienter i kvalitetsregistret. Drygt 5% av patienterna tillhör stadium Ia. De har synnerligen god prognos med liten recidivrisk. Om dessa patienter recidiverar kan det lika gärna ske efter ett som efter tio år. Vi anser därför inte att dessa patienter behöver följas avseende risk för recidiv. 3
Som alla melanompatienter har de dock en kraftigt ökad risk att utveckla ett nytt primärt melanom, speciellt om de har många nevi och ffa dysplastiska nevi. Melanompatienter med många nevi bör därför bedömas av hudläkare avseende behov av fortsatta kontroller, vilka då också lämpligen sker hos hudläkare med tillgång till dermatoskop. Detta bör ge bästa möjlighet till tidigdiagnostik av ev. andra melanom och även reducera antalet onödiga excisioner av hudförändringar. Betydelse av tidig diagnostik: Tidig diagnostik innebär tunnare melanom och ju tunnare melanom desto mindre risk för död i melanom. För att få ett grepp om problemets storlek har vi analyserat kohorten med melanompatienter diagnostiserade under åren 95-99. Överdödligheten i melanom hos dessa patienter i arbetsför ålder (2-65 år) motsvarar en förlust av 1385 arbetsår. Denna siffra kommer att öka ytterligare något med ökad uppföljning. Konsekvenser Besparingar: Radikalt minskat antal återbesök för melanomkontroller. Följs patienter med många nevus hos dermatolog med tillgång till dermatoskop kommer antalet onödiga excisioner att minska och färre preparat behöver bedömas av patolog. Förbättrad tidig diagnostik enl. ovan. Skall patienter med många och atypiska nevus följas hos dermatolog kräver dock denna kvalitetsökning en omfördelning av resurserna. Ökade kostnader: Sentinel node biopsierna (SNB) kräver ökade resurser på kirurgkliniker, isotopavdelningar och för patologin. Indikationen för SNB rör dock betydligt färre patienter varför de facto de nya rekommendationerna kommer att innebära en minskad sjukvårdsbelastning och en mer riskorienterad och kvalitetsmässigt bättre vård för melanompatienterna.. Till skillnad från tidigare bilagor till det nationella vårdprogrammet kommer vi att kunna uppdatera det regionala vårdprogrammet kontinuerligt t ex beträffande pågående studier. Uppdaterad version kommer att finnas på Onkologiskt Centrums hemsida www.oc.gu.se För den regionala melanomgruppen i Västra Sjukvårdsregionen Ulrika Stierner Överläkare, Onkologiska kliniken Sahlgrenska universitetssjukhuset 4
Prioriteringar Diagnos av malignt melanom tillhör prioriteringsgrupp I med angelägenhetsgrad 2 i VGregion. Det innebär att väntetid till läkarbedömning vanligen är 1 vecka, maximalt 2 veckor när misstanke om malignt melanom finns. Behandling bör ges inom ytterligare 2 veckor. Väntetiden för undersökning hos hudläkare av övriga pigmenterade hudförändringar hos patient som opererats för malignt melanom bör inte överstiga 4 veckor. Patienter som remitterats till kirurgklinik eller onkolog pga. regional metastasering eller fjärrmetastasering bör bedömas inom 2 veckor. Behandling bör initieras inom ytterligare 2 veckor. 5
Epidemiologi Antal registrerade tumörer Under perioden 199 till 22 registrerades 2416 män och 2421 kvinnor med malignt melanom i Västra sjukvårdsregionen. Figur 1 visar det totala antalet registrerade tumörer per år. Den årliga genomsnittliga procentuella ökningen är 3.7 % för denna tidsperiod. I figur 3 och 4 visas antalen fördelat på kön i femårsklasser. Med åldern avses ålder vid diagnos. Upp till cirka 45 år är incidensen högre för kvinnor, mellan 45-6 år är incidensen lika och efter 6 år är incidensen högre för män. Inga barn under 12 år har registrerats. FIGUR 1. 22 21 2 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 199 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 Antalet registrerade maligna hudmelanom i perioden 199-22 i Västra sjukvårdsregionen. FIGUR 2. 35 FIGUR 3. 35 3 3 25 25 2 2 15 15 1 1 Antal 5 Antal 5 >95 9-94 85-89 8-84 75-79 7-74 65-69 6-64 55-59 5-54 45-49 4-44 35-39 3-34 25-29 2-24 15-19 1-14 Antalet registrerade män per åldersklass 199-22 >95 9-94 85-89 8-84 75-79 7-74 65-69 6-64 55-59 5-54 45-49 4-44 35-39 3-34 25-29 2-24 15-19 1-14 Antalet registrerade kvinnor per åldersklass 199-22 6
Incidens Incidensen av malignt hudmelanom har ökat stadigt de senaste decennierna, även om hänsyn tas till förändring i åldersstruktur hos befolkningen, (se figur 4). Vid beräkning av åldersstandardiserad incidens har Sveriges befolkning år 2 använts som referens. FIGUR 4. 35 3 Riket män Riket kvinnor Per 1 invånare 25 2 15 1 Reg män Reg kvinnor 5 1971 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 21 År 1971 var den åldersstandardiserade incidensen för män/kvinnor 6.82/1.41 per 1 invånare i Västra sjukvårdsregionen. Motsvarande siffror för hela riket var 6.81/7.69. År 22 var incidensen i regionen, män/kvinnor 3.84/27.4 i riket 23.27/19.74 per 1. Åldersstandardiserad incidens av de olika histologiska typerna av melanom: SSM (Superficiellt Spridande Melanom) LMM (Lentigo Maligna Melanom) NM (Nodulärt Melanom) ALM (Acralt Lentiginöst Melanom) samt övriga, illustreras i figurerna 5 och 6. Det är endast den histopatologiska typen SSM som ökar. FIGUR 5. FIGUR 6. Per 1 invånare 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 199 1991 1992 1993 1994 1997 1998 1999 2 21 1995 1996 Män Åldersstandardiserad incidens av malignt hudmelanom, män. 22 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 199 1991 1992 1993 1994 1995 Kvinnor 1996 1997 1998 1999 2 21 22 Åldersstandardiserad incidens av malignt hudmelanom, kvinnor. SSM LMM MN ALM 1 Övriga Prevalens För 22 har prevalens av malignt hudmelanom beräknats som antal personer i Västra sjukvårdsregionen som levde vid utgången av 22 med diagnos under perioden 1998-22. Prevalensen var då 1784 eller 17/1 invånare. Prevalensen för melanom Stadium IIA, IIB, IIC för 22 var 62 eller 36/1 invånare. Antalet registrerade personer var 222 stycken och antalet registrerade tumörer var 265, i perioden 1998-22. 7
Tumörtjocklek vid diagnos Tjockleken mätt i Breslow har grupperats in i fyra klasser samtidigt som åldern vid diagnos har delats in i sex åldersklasser. Den procentuella fördelningen av Breslowtjockleken inom åldersklass illustreras i figur 7 (män) och figur 8 (kvinnor). Proportionen av tjocka melanom ökar med åldern. FIGUR 7. FIGUR 8. 1 1-1. 1.1-2. 8 2.1-4. 8 >4.1-1. 1.1-2. 2.1-4. >4.1 Procent 6 4 Procent 6 4 2 2 <39 4-49 5-59 6-69 7-79 >8 Ålderklass Antalet av maligna hudmelanom, män, fördelat på Breslowklass och åldersklass <39 4-49 5-59 6-69 7-79 >8 Ålderklass Antalet av maligna hudmelanom, kvinnor, fördelat på Breslowklass och åldersklass. Överlevnad I figur 9 visas den åldersstandardiserade mortaliteten för malignt hudmelanom i riket och regionen. Tidsperioden är 1971-2. Mortalitetsökningen var lägre för kvinnor än män under senare år, sannolikt för att kvinnor har tunnare melanom. FIGUR 9. 8 7 6 Riket män Riket kvinnor Reg män Per 1 invånare 5 4 3 2 Reg kvinnor 1 1971 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 Åldersstandardiserad mortalitet i riket och Västra Götaland, perioden 1971-2. 1993 1995 1997 1999 Överlevnad efter diagnos jämförs i figur 1 och 11 för män och kvinnor. Den observerade överlevnaden bygger på dem som har fått diagnosen och dött under perioden 199-22. Den relativa överlevnaden, där man korrigerar för annan dödlighet än sådan som förorsakats av malignt melanom, var för män/kvinnor efter 5 år.87/.92 och efter 1 år.84/.91. I figurerna visas också den förväntade överlevnaden. Överlevnaden är något bättre hos kvinnor än hos män. 8
FIGUR 1. FIGUR 11. 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 Observerad Förväntad Relativ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 År efter diagnos Överlevnad män 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 Observerad Förväntad Relativ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 År efter diagnos Överlevnad kvinnor I figurerna 12-17 har tumörerna indelats enligt uppföljningsrekommendationerna. Stadium 1A (T1a, N,M; Breslow 1 mm, utan ulceration och Clark II eller III). Stadium 2B (T1b, N, M; Breslow 1. mm, med ulceration eller Clark IV/V alternativt T2a, N, M; Breslow 1.1-2.mm utan ulceration). Stadium IIA, IIB, IIC (IIA=T2b, N, M eller T3a, N,M; IIB=T3b, N,M eller T4a, N,M; IIC=T4b, N,M). Stadium IA i figur 12 och 13 visar ingen överdödlighet dvs. individerna dör i den utsträckning man hade dött om man inte hade haft malignt melanom. För Stadium IB (figur 14 och 15) är överlevnaden något sämre än hos normal befolkningen. Stadium IIA, IIB, IIC i figurerna 16 och 17 visar en överdödlighet hos både män och kvinnor. Vi kan hos kvinnor se att efter 7 år planar kurvan ut d.v.s. ingen överdödlighet. FIGUR 12. FIGUR 13. 1.2 1.1 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 Observerad Förväntad Relativ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 År efter diagnos Män Stadium 1A FIGUR 14. FIGUR 15. 1.2 1.1 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 År efter diagnos Män Stadium 1B Observerad Förväntad Relativ 1.2 1.1 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 1.2 1.1 1.9.8.7.6.5.4.3.2.1 Observerad Förväntad Relativ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 År efter diagnos Kvinnor Stadium 1A Observerad Förväntad Relativ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 År efter diagnos Kvinnor Stadium 1B 9
FIGUR 16. FIGUR 17. 1.2 1.2 1.1 1.1 1 1.9.9.8.8.7.7.6.6.5.5.4.3.2 Observerad Förväntad.4.3.2 Observerad Förväntad.1 Relativ.1 Relativ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 År efter diagnos År efter diagnos Män Stadium IIA, IIB, IIC Kvinnor Stadium IIA, IIB, IIC 1
Handläggning av in situ melanom Hudtumör har exciderats Misstanke malignt melanom Remiss för bedömning/åtgärd till hudklinik, kirurgisk/plastikkirurgisk eller ÖNH - klinik för excision Histopatologisk diagnos In situ melanom utan regression Adekvat klinisk excisionsmarginal = 1 cm Ej adekvat klinisk excisionsmarginal <1 cm Melanomet färdig behandlat Övriga nevus kontrolleras v b remiss Utvidgad excision + övriga naevus kontrolleras v b remiss MALIGNT HUDMELANOM in situ utan regression rapporteras till kvalitetsregistret enbart av patologen På remiss anges: Operationsdatum Tumörens ursprungliga lokalisation Storlek Klinisk excisionsmarginal Blodförtunnande medel PAD-kopia bifogas remiss 11
Handläggning av invasivt melanom Hudtumör har exciderats Misstanke malignt melanom Remiss för bedömning/åtgärd till hudklinik, kirurgisk / plastikkirurgisk eller ÖNH klinik för excision Histopatologisk diagnos invasivt melanom Adekvat klinisk excisionsmarginal Stadium IA Melanomet färdig-behandlat Övriga nevus kontrolleras Remiss v b Ej adekvat klinisk excisionsmarginal Ej sentinel node 1) Tumörtjocklek 1,5 mm samt melanom med ulceration oavsett tumörtjocklek Klinisk lymfkörtelmetastasering Fjärrmetastasering Ej studie 2) Tumörtjocklek >2 mm Utvidgad excision Samt fortsatta kontroller enligt vårdprogrammet 1) Remiss kirurgklinik med sentinel node verksamhet. Ej vid melanom i huvud - halsområdet Remiss till kirurgklinik för lymfkörtelutrymning Remiss till onkologisk klinik v b Remiss v b 2) Remiss kirurgklinik med studie 2 versus 4 cm marginal Blankett MALIGNT HUDMELANOM ANMÄLAN ifylles och skickas med remiss till remissinstansen På remiss anges: Operationsdatum Tumörens ursprungliga lokalisation Storlek Klinisk excisionsmarginal Blodförtunnande medel PAD-kopia bifogas remiss 12
Handläggning av melanom med - regression - okänd tumörtjocklek - okänd primärtumör Hudtumör har exciderats Misstanke malignt melanom Remiss för bedömning/åtgärd till hudklinik, kirurgisk/plastikkirurgisk eller ÖNH - klinik för excision Histopatologisk diagnos: In situ melanom/invasivt melanom med regression Histopatologisk diagnos: Melanom tumörtjocklek ej bedömbar Histopatologisk diagnos Melanommetastas primärtumör okänd Överväg Utvidgad excision remiss till hud/kirurgisk/plastikkirurgisk/önh - klinik Överväg utvidgad excision remiss till hud/kirurgisk/ plastikkirurgisk/önh/ onkologisk klinik Utredning och uppföljning individuellt efter behovet (se Malignt hudmelanom; Registrering och uppföljning Blankett MALIGNT HUDMELANOM ANMÄLAN ifylles och skickas med remiss till remissinstansen På remiss anges: Operationsdatum Tumörens ursprungliga lokalisation Storlek om möjligt Klinisk excisionsmarginal om möjligt Blodförtunnande medicin PAD-kopia bifogas remiss 13
Kirurgisk behandling Diagnostik För diagnostik av pigmenterade hudförändringar bör man på bålen och extremiteterna, utom på tår, plantart och palmart, göra excisionsbiopsi med 2-3 mm marginal. Detta för att få korrekt stadieindelning av tumören och inte spoliera möjligheterna till sentinel node biopsi. Incisionslinjerna bör planläggas så att efterföljande utvidgad excision kan ske utan att man behöver ta till hudtransplantation eller lambåer. Det är acceptabelt att använda stansbiopsi för diagnostik av förändringar i huvud-hals området samt på tår, planta pedis och palmart. Excisionsmarginaler malignt melanom. Utvidgad excision till 5-15 cm marginal runt malignt melanom har varit klinisk praxis sedan början på 19 talet. Detta vilar på analys av ett obducerat fall av avancerat malignt melanom presenterat av Sir William Sampson Handley 197. Denna handläggning har ifrågasatts och randomiserade studier avseende olika resektionsmarginaler har utförts. Dock har olika marginaler använts: 1 vs 3 cm, 2 vs 4 cm och 2 vs 5 cm. detta för melanom av olika tjocklekar. Frågan är fortfarande kontroversiell. I ingen av studierna har man funnit skillnad i överlevnad men i en del ökad lokalrecidiv frekvens vid snävare marginaler. Frekvensen av isolerade lokalrecidiv är dock låg, ca 1 %. Det råder någorlunda enighet om följande rekommendationer avseende bål och proximala extremitetsmelanom: Breslow Melanoma in situ Melanom 1 mm Marginal 1 cm 1 cm Melanom >1 2 mm 2 cm om möjligt annars 1 cm Undvik transplantation Melanom >2 mm 3 cm Delta i skandinaviska studien 2 vs 4 cm marginal Huvud Hals melanom. Kosmetik har stor betydelse vid excisioner i ansiktet. Studier av excisionsmarginaler på melanom med tjocklek på ca 2 mm har inte visat någon korrelation mellan resektions marginal och lokalrecidivfrekvens. Balch anser att en resektionsmarginal på 1 cm är acceptabel vid ansiktsmelanom. Fot melanom. Melanom på foten har dålig prognos. Mutilerande och funktions påverkande kirurgi bör undvikas. Snäva marginaler acceptabla. Excision av tumörer på viktbärande partier av foten kan aldrig primärsutureras. Bör handläggas av plastikkirurg. Subunguala melanom bör opereras med exarticulation i MP-led med bevarande av metatarsale ben 14
Hand melanom Det är viktigt att bevara funktion vid operation av melanom på handen. Volara tumörer i handen är mycket ovanliga tumörer. Inga rekommendationer om resektionsmarginaler finns i litteraturen. Subunguala melanom. Det är acceptabelt att göra amputation i distala interphalangeal leden på fingrarna. Desmoplastiskt malignt melanom Mellan 1 och 4 % av maligna melanom är desmoplastiska melanom. Dessa har sannolikt högre lokal recidiv frekvens än andra melanom. En siffra på 11% finns publicerad. Neurotropism är i sig en riskfaktor för lokalrecidiv. Det finns ingen consensus i världen om marginaler vid resektion av desmoplastiskt melanom men sannolikt bör man sträva efter marginal på minst 2 cm. Lentigo maligna Det är ofta svårt att definiera gränsen för ett lentigo maligna varför radikalitet kan vara problematiskt. Inga randomiserade studier finns på resektionsmarginaler vid detta tillstånd. Mohs resektion med fryssnitt har använts men tekniken är inte tillförlitlig. Man bör eftersträva PAD-verifierad radikalitet. Kirurgi är första hands behandling. I utvalda fall kan närbestrålning i stället övervägas. Sentinel node biopsi. Lymfkörtelmetastaser är en av de viktigaste prognostiska faktorerna när det gäller malignt melanom. Med hjälp av radioaktiva isotoper och/eller färg kan man identifiera den/de lymfkörtlar som dränerar det aktuella tumörområdet. (sentinel node). Sentinel node biopsi är numer en etablerad metod för stadieindelning av malignt melanom enl. AJCC klassificering Ingreppet bör utföras i samband med den utvidgade excisionen på melanom som är ulcererade eller med en Breslow tjocklek 1.5 mm. Ingreppet skall göras av kirurg med vana vid tekniken. Vid spridning av malignt melanom till sentinel node skall radikal utrymning av den aktuella körtelstationen utföras. Om det primärkirurgiska ingreppet har skett med marginal >1 cm kan man inte göra sentinel node biopsi. Sentinel node biopsi göres inte vid huvud-hals melanom. Under åren 2 t.o.m. 22 anmäldes ca 14 maligna melanom inom Västra sjukvårdsregionen, med en tumörtjocklek 1,5 mm. Teoretiskt skulle alla dessa genomgå sentinel node biopsi till en kostnad av ca 1 2 kr. Många av patienterna är dock gamla och har intercurrenta sjukdomar så man kan uppskatta att ca hälften skulle behöva genomgå sentinel node biopsi ca 7 st. Det innebär en kostnad för scintigrafi på 35 kronor (491/st.). Patologi på körtlarna kostar ca 25 kronor (341/styck) Vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset gjordes den första sentinel node biopsin år 2. Sedan dess har 79 ingrepp utförts. Antal ingrepp per år visas i fig. 18. Vid 2 av dessa operationer kunde man inte finna någon sentinel node. (2,5 %). 15
FIGUR 18. Tumörtjockleken för 74 patienter är känd och var Mean 3,4 mm (range,9 11, mm, Median 2,8 mm). Av de 74 patienterna var 15 sentinel node positiva (2,3%) och 59 sentinel node negativa (79,7%). Tumörtjockleken +- SE för sentinel node positiva var 3,9 +-,4 mm För sentinel node negativa var den 3,3 +-,2 mm. Denna skillnad är inte statistiskt signifikant p=,3 Av de 15 sentinel node positiva gjordes körtelutrymning på 14. De övriga körtlarna i den positiva stationen var negativa hos 1 och positiva hos 4. Sjukdomsfri överlevnad efter sentinel node biopsi var signifikant bättre för de sentinel node negativa jämfört med de sentinel node positiva. Fig. 19. FIGUR 19. Sjukdomsfri överlevnad. Observationstid Mean 14 mån (Range,6 44 mån Median 9 mån) p<,1. Våra erfarenheter av sentinel node biopsi bekräftar fynden från andra centra att det är ett kraftfullt verktyg för prognostisering av malignt melanom. 16
Körtelutrymning. Profylaktisk utrymning av regionala körtelstationer tillämpas inte när det gäller malignt melanom. Vid manifest metastasering till lymfkörtlar skall den drabbade stationen utrymmas radikalt. Detta ingrepp kan vara botande. Enbart exstirpation av den palpabla körteln kan inte betraktas som adekvat åtgärd, med undantag av fossa supraclavicularis. Ingreppet bör ske på kirurgisk klinik eller ÖNH klinik med vana vid lymfkörtelutrymning. Vid regional metastasering kan kompletterande strålbehandling komma i fråga. Extremitetsperfusion Bristande lokoregional kontroll av extremitetsmelanom är en fruktad utveckling. Detta visar sig i upprepade lokala recidiv, multipla och/eller recidiverande in-transit metastaser eller inoperabla in-transit recidiv eller primärtumörer. Dessa patienter bör behandlas med isolerad hyperterm perfusion. Behandlingen ges på SU/Mölndal. Behandlingen ger komplett remission i hög frekvens (ca 7%). När man uppnått komplett remission är lokoregionala recidivfrekvensen mellan 24 54% efter ett intervall på 5 1 månader. Av dem som får komplett remission kan man upprätthålla lokal kontroll, hos ca 7%, med lokal kirurgi och upprepade perfusioner. Hög ålder är ingen kontraindikation för ingreppet men däremot grav arterioskleros med hjärtinsufficiens och perifer kärl insufficiens. Leverperfusion För patienter med metastasering enbart till levern och där leverresektion ej är aktuellt kan isolerad perfusion av levern med Alkeran övervägas. En förutsättning är att mer än 5% friskt leverparenkym finns bevarat. Behandlingen är experimentell och sker inom ramen för studie. Kontaktperson Per Lindnér Enheten för kirurgi och transplantation. SU/Sahlgrenska 17
Histopatologisk bedömning Primärtumör, malignt melanom Excision av pigmenttumörer i sin helhet utgör grunden för säker diagnostik och fullgod bedömning av förekomst av melanom eller ej. När diagnosen väl fastställts skall följande beaktas för att följa grundläggande krav för stadie indelning och vidare klinisk handläggning. 1. Invasiv tumör eller ej. Om ej invasiv tumör ställningstagande till Lentigo maligna eller vanligt melanom in situ. Detta påverkar inte stadieindelningen men kan påverka den kliniska handläggningen i det enskilda fallet. 2. Vid invasiv tumör mäts infiltrationsdjup enligt Breslow. Dvs. tumören mäts på det ställe där den är tjockast, vinkelrätt från ytan, från stratum granulosums översta del till den djupast belägna tumörcellen. Periadnexala tumörcells förband skall ej tas med då detta kan ge upphov till en felaktig tjockleksbedömning. Om tumören är ulcererad och tjockast inom detta parti, mäts tjockleken från ulcerationens botten ner till det djupaste partiet. Tjockleken anges i mm med en decimals noggrannhet. T stadium indelning grundar sig i första hand på tumörtjocklek. 3. Förekomst av ulceration eller ej, med ulceration menas en epiteldefekt som omfattar hela epidermis tjocklek. Endast krusta eller ytlig erosion är inte att betrakta som ulceration, men kan ge vägledning till patologen att snitta ner preparatet för att se om tumören blir tydligt ulcererad i djupare nivåer. Detta synes av vikt då ulceration visat sig påverka prognos och därför också tagits med i stadie indelningen som separat faktor. 4. Tumörens invasions nivå enligt Clark bedöms enligt indelning i fem nivåer och anses f f a. ha ett värde i tunna tumörer och inom atrofisk hud. Clark nivå (I In situ) II Tumör infiltration i papillära dermis III Tumörceller fyller ut papillära dermis men infiltrerar ej ner i retikulära dermis IV Tumören infiltrerar in i retikulära dermis, förbi ytliga kärlplexat. V Tumör infiltration ner i subkutan fettväv 5. Histogenetisk typ påverkar inte stadieindelningen men brukar vara en bra grund för att beskriva växtmönster mikroskopiskt och av nytta i rapporten till handläggande kliniker. Framför allt gäller detta lentigo maligna melanom som ju ofta har en mer utbredd in situ komponent, som kan vara svåravgränsad kliniskt. Även inom gruppen övriga melanom hittar man tumörer med speciellt växtmönster såsom t.ex. desmoplastiska melanom, som kan påverka den praktiska handläggningen i det enskilda fallet. 18
SM NM LMM ALM Övriga Superficiellt spridande malignt melanom Nodulärt malignt melanom Lentigo maligna melanom Akralt lentiginöst malignt melanom Ovanliga typer av melanom t ex desmoplastiska melanom, neurotropa melanom, nevoida melanom (synonymt med borderline melanom och minimal deviation melanoma), malignt blått nevus etc. 6. Radikaliteten bedöms och anges genom att ta ställning till om tumörväxt förekommer i resektionsranden eller ej. Det är givetvis av vikt att i själva patologutlåtandet ange om här föreligger mycket snäv marginal, men bedömning avseende excisionsmarginaler har annars överlåtits till den kliniskt handläggande läkaren, då här alltid föreligger svårigheter att få ett mer exakt mått efter fixering av preparatet. 7. Regression inom melanom är ett välkänt fenomen, men är inte del i stadieindelningen. Inom patolog kretsar är detta en omstridd parameter f f a pga. svårigheter i bedömningen. Ett melanom in situ som uppvisar en närmast ärrliknande fibros i dermis med foci av inflammation och pigmentmelanofager inger ju misstanke om att en dermal komponent kan ha gått i total regress. Vi har därför valt att ändå ha kvar denna parameter som kan spela en prognostisk roll i det enskilda fallet. Vid markerade regressionsfenomen ses en breddökning av papillära dermis med fibros och kärlproliferation samt oftast en sparsam inflammation och pigmentförande melanofager. Övriga fynd som synes vara av prognostisk innebörd typ kärlinväxt och mikrosatelliter bör även anges i PAD-utlåtandet, även om det i sig inte ändrar stadieindelningen. Av hävd brukar man också ange om man påvisar en preexisterande nevus eller ej, gärna då med ställningstagande om den histopatologisk är av dysplastisk typ eller ej. I en del fall bör man vänta med att fylla i vårdprogram för att få en sammantagen bedömning av t ex en stansbiopsi följt av en utvidgad excision. Det är viktigt t ex att man får med det tjockaste partiet för rätt infiltrationsdjup såväl som ulceration vilket ligger till grund för en korrekt stadieindelning. Dysplastiskt nevus För diagnos krävs att båda huvud kriterierna är uppfyllda samt åtminstone 2 av de övriga kriterierna. Huvud kriterier: 1. Basal proliferation av atypiska melanocyter inom epidermis (om en dermal komponent finnes fortsätter den epidermala proliferationen mer än 3 retetappar utanför den dermala). 2. Den atypiska epidermala melanocytproliferationen ses antingen som en fri lentiginös proliferation av melanocyter eller i form av ett epitheloidcelligt mönster. 19
Övriga kriterier: 1. Koncentrisk eosinophil fibros eller lamellär fibroplasi. 2. Kärlproliferation. 3. Inflammation. 4. Bryggbildningar Sentinel node Detta är en typ av preparat som blir allt vanligare vid kartläggning av olika typer av maligna tumörer. Dessa preparat handläggs på olika sätt världen över och för närvarande finns det ingen nationell vedertagen riktlinje hur man skall preparera dessa lymfkörtlar. Tekniken har varierat med nyttjande av såväl fryssnitt som immunohistokemi samt PCR undersökning. Bedömning av dessa olika tekniska förfaranden har försvårats av att en del lymfkörtlar innehåller grupper av benigna nevusceller som kan ge falskt positivt resultat. I avvaktan på att Svenska Melanom Studie gruppen kommer med nationella riktlinjer rekommenderas följande handläggning: Den eller de körtlar som kommer som sentinel node snittas längs och bäddas i sin helhet. I det flesta fall är körtlarna små vilket innebär att de kan delas mitt itu, bitarna bäddas med snittytan neråt. Fem snittnivåer med rutinfärgning (Htx-Eosin) rekommenderas. Undersökningen kompletteras med immunohistokemi vid behov. Antal körtlar som undersökts anges samt hur många som är positiva. Vid positiv lymfkörtel rapporteras eventuell extranodal/periglandulär tumörväxt. Lymfkörtelutrymning Utrymning av lymfkörtlar ses ofta som följd av en positiv sentinel node, alternativt vid manifest lymfkörtelmetastasering. Antal identifierade lymfkörtlar anges och hur många av dessa som är positiva. Eventuell extranodal/periglandulär tumör växt anges tillika med eventuell mer diffus spridning ut i omgivande mjukvävnad och då framförallt ut i resektionsränder. 2
Dysplastiskt nevus (DN) Dysplastiska nevi är prekursorer till malignt melanom. Områden med hög melanomincidens har fler individer med DN än landsdelar med få MM. I en studie från Västsverige uppvisade 18% av befolkningen ett eller flera DN. Västra Sverige ligger högt vad gäller förekomst av DN i befolkningen jämför med övriga landet. En riskökning med en faktor 3 har visats för individer med enstaka DN och sedan ökar risken för malignt melanom med ökat antal DN) Kliniska DN-kriterier: 5 mm i diameter oregelbunden pigmentering oregelbunden avgränsning mot omgivande hud Handläggning av DN Gör en bedömning om det är enstaka eller multipla, hereditära eller sporadiskt förekommande DN. Den kliniska undersökningen skall innefatta kliniskt utseende, förändringar i något nevus samt dermatoskopi vb. (görs obligat om patienten remitteras till hudläkare). Enstaka DN utan hereditet: Om inga aktuella malignsuspekta förändringar ingen åtgärd information om tidiga tumörtecken, egenkontroll, åter vid behovavvikande utseende och/eller DN har förändrat sig Excision Multipla DN utan hereditet: Som ovan om ett fåtal DN Om AMS = atypiskt nevussyndrom (atypiskt mole syndrome) 1 banala nevi (> 2 mm) ett eller flera kliniska DN Remiss till hudklinik, för: Bedömning med dermatoskopi och v b excision, bilddokumentation och kontroller. Enstaka och multipla DN med hereditet (se DNS) till hudklinik. Dysplastiskt nevus är i första hand en klinisk diagnos men det finns även histopatologiska kriterier angivna i bl. a WHO: s Melanom program. Dysplastiskt Nevussyndrom Dysplastiskt nevussyndrom (DNS) innebär en ärftlighet för malignt melanom. I syndromet ingår att minst två nära släktingar har diagnosen kutant malignt melanom. Med nära släktingar avses tom 2: a grads släktingar dvs. far- och morföräldrar, far, mor och deras syskon, egna syskon, kusiner och barn. Diagnosen malignt melanom innefattar också melanom in situ. Dessutom måste det förekomma minst ett dysplastiskt nevus hos minst två av släktingarna (kan vara samma person eller personer som har melanomen). Är man medlem i en släkt som uppfyller dessa krav och själv har dysplastiska nevi har man DNS. 21
Patienter med DNS har en livstidsrisk att insjukna i melanom på cirka 1 %. Dessutom får dessa patienter sina melanom tidigare i livet och att de har lättare att få två eller flera melanom. Sedan slutet av 8-talet finns i Sverige särskilda DNS-regionmottagningar där ärftlighet för melanom, kartläggs och utreds. Personer med DNS erbjuds därefter att gå på regelbundna kontroller. Ett stam träd uppförs och patientens släktingar kallas in för undersökning. För närvarande finns 12 sådana mottagningar och två av dessa ligger i Västsverige, vid hudklinikerna på Sahlgrenska universitetssjukhuset och på Uddevalla sjukhus. Varje mottagning har ett nära samarbete med sjukhusets patologavdelning. Patienter med DNS kontrolleras var 3: e till var 6: e månad. Vid varje besök undersöks hela hudkostymen inklusive hårbotten och genitala områden. Samtliga nevi bedöms okulärt och med dermatoskopi. Alla dysplastiska nevi fotograferas både makroskopiskt och dermatoskopiskt med digitala kameror kopplade till datasystem. Dessa specifika dataprogram ger möjlighet till bildlagring och vid återbesöken kan tidigare dermatoskopibilder tas fram på skärmen och läggas intill den aktuella bilden för en direkt jämförelse. Studier har visat att man på så sätt hittar mycket tidiga förändringar och kan förhindra utvecklingen av melanom. Genom fotodokumentation och jämförelse har man också kunnat visa att antalet excisioner av benigna lesioner reduceras. Möjlighet att direkt excidera ett nevus som ändrat sig på ett anmärkningsvärt sätt finns på varje mottagning. Patienterna får också rekommendationer om solvanor muntligen och skriftligen. De informeras och undervisas om egenundersökning av huden och om vad som är tidiga tumörtecken. De har möjlighet att kontakta mottagningen vid behov. Till mottagningen vid SS/SU finns en kurator kopplad med möjlighet till samtalsstöd. Handläggning DNS Vid misstanke om dysplastiskt nevussyndrom remiss till DNS-mottagning, hudkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset alternativt Uddevalla sjukhus. DNS-mottagning Hudkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Kontaktperson och ansvarig Läkare: Ann-Marie Wennberg Sjuksköterska: Ann-Christine Nordeke Tfn: 31-342 26 57 DNS-mottagning Hudkliniken, Uddevalla Sjukhus Kontaktperson och ansvarig Läkare: Joanna Holm Sjuksköterska: Kristina Svantesson Tfn: 522-9 2 23 22
Strålbehandling Indikationer: Postoperativ strålbehandling kan vara aktuellt vid misstanke på makro/mikroskopisk kvarvarande tumör ex vis efter op. av: regionala metastaser hjärnmetastaser Palliativ strålbehandling kan vara aktuellt vid: skelettmetastaser hjärnmetastaser (vid multipla ges behandling mot hela hjärnan, vid solitär metastas verifierat med trippelkontrast MR kan stereotaktisk strålbehandling alternativt kirurgi vara aktuellt). körtelmetastaser som kan ge trycksymtom (ex vis i mediastinum) hudmetastaser som ger trycksymtom eller med hotande ulceration. Vid strålbehandling har melanomceller en stor förmåga att reparera subletal skada. Det är därför brukligt att behandla med höga doser per fraktion och därmed färre antal strålbehandlingar. Behandling stadium IV Då endast en liten andel patienter svarar på behandling med befintliga regimer bör man eftersträva att behandla inom ramen för studier. När så inte är möjligt står valet oftast mellan behandling med någon av drogerna DTIC/Temodal, Carboplatin alternativt IFN-alfa. Valet av regim beror på ålder, AT, tumörutbredning och symtom. Kombinationsbehandling jämfört med monodrug terapi ger högre responssiffror men har också en högre toxicitet. Randomiserade studier har inte kunnat påvisa någon skillnad i överlevnad. Vid symtomgivande metastasering kan dock kombinationsbehandling vara att föredra pga. större chans till tumörminskning och då moderna antiemetika reducerar den subjektiva toxiciteten betydligt. Temodal och DTIC är samma substans, men Temodal penetrerar till CNS. Temodal är därför att föredra vid CNS metastaser. Då Temodal är 1 ggr dyrare än DTIC bör patienter utan CNS-metastaser erbjudas DTIC behandling. Patienter med tumörer som visar god terapi på DTIC kan man överväga att ge några kurer Temodal som CNSprofylax. För att nå CNS finns som alternativ Carboplatinbaserad kemoterapi. 23
Aktuella kliniska studier Adjuvant behandling vid högrisk-melanom. Nordisk studie. Inklusion stoppad 1 juli 24. Totalt 856 pat. inkluderade. Analys två år efter sista patientens behandlingsstart. Inklusionskriterier: Primärt malignt hudmelanom >4. mm Breslow-tjocklek och/eller radikalt opererad regional lymfkörtelspridning vid diagnos eller som senare första recidiv. Patienten randomiserades mellan; A. enbart kontroller B. Interferon (Introna) 1 mån induktionsbehandling följt av ett års underhållsbehandling C. Interferon (Introna) 1 mån induktionsbehandling följt av två års underhållsbehandling. Studiestart: 1996 Uppföljning: 1 år Deltagande kliniker: Onkologkliniken SU/SS Kirurgkliniken SU/Mölndal Hudkliniken Näl Kirurgkliniken Halmstad Vaccinationsstudie: Heat Shock Protein-peptide Complex (HSPPC-96) versus Physician`s Choice. En internationell fas III studie. I Sverige deltar Göteborg och Lund. Inklusion stoppad hösten 24. Inklusionskriterier: Patienter i stadium IV, dvs. förbi regional metastasering. De skall vara tidigare obehandlade och det inkluderar metastaskirurgi. Patienten randomiserades mellan kirurgi där tumörmaterial skickades för vaccinframställning (2/3) alt doctor`s choice (1/3). Om patienten vid op. blev metastasfri kunde man välja enbart kontroller, annars någon av standard kemoterapierna. På kir. klin. Mölndal och på Onkologen finns fn. patienter i studien som erhåller antingen vaccin eller kemoterapi. 24
Kirurgistudie: 2 vs 4 cm resektionsmarginal vid melanom >2 mm Breslow. Skandinavisk och Baltisk studie Studien startade 1994 och >9 patienter är randomiserade. Målet är 1 patienter. Inklusionen fortsätter. Randomisering sker via Onkologiskt Centrum Inklusionskriterier: Primärt malignt melanom >2 mm Breslow tjocklek. Patienterna randomiseras mellan 2 cm och 4 cm resektionsmarginal 25