Dasiprotimut-T (BiovaxID) vid follikulärt lymfom eller mantelcellslymfom

Dasiprotimut-T (BiovaxID) vid follikulärt lymfom eller mantelcellslymfom En preliminär bedömning Datum för färdigställande av rapport: 2014-12-29 Datum för leverans: 2015-03-12 Detta dokument är utformat för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen mycket knapphändig innan det godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför behandlas med försiktighet. Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL. Dokumentet är främst ämnat för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges regioner och landsting. Om annan organisation önskar tillgång till materialet ska denna kontakta koordinator (Anna Bergkvist Christensen) i Region Skåne. Rapport Allmänt om substansen Dasiprotimut-T (BiovaxID; Biovest International i samarbete med National Cancer Institute i USA) är ett särläkemedel. Det är ett patientspecifikt vaccin som har utformats för behandling av non-hodgkins lymfom, innefattande framförallt follikulärt lymfom (FL) och mantelcellslymfom (MCL). I de kliniska prövningarna har man behandlat patienter med FL eller MCL i fullständig remission efter cytostatikabehandling. Syftet med aktiv immunterapi är att förebygga återfall genom att åstadkomma en immunisering mot de tumörspecifika B-cellerna. Denna behandling innehåller flera steg [1] [2]: 1) Biopsi från lymfkörtlar innehållande B-celler från non-hodgkins lymfom. 2) Antigen (tumörhärledd idiotypt protein; Id ) framställs från de tumörspecifika maligna B-celler. 3) Id kopplas till en bärarmolekyl keyhole limpet hemocyanin (KLH). Resultatet blir ett anpassat vaccin (Id-KLH). 4) Id-KLH administreras subkutant och samtidigt ges granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) subkutant. I kliniska studier på patienter med FL eller MCL i fullständig remission efter cytostatikabehandling injicerades 0,5 mg av Id-KHL (dasiprotimut-t) subkutant. Dessutom administrerades en granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktor (GM-CSF) 100-500 μg/m 2 kroppsyta (tabell 1). Data från en fas III- och två fas II-studier har publicerats. I en fas II-studie på MCL-patienter kombinerades cytostatikabehandlingen med rituximab. I den pivotala fas III-studien upprepades vaccinationen fem gånger med en månads mellanrum (tabell 1). 1

Förväntat godkännande I december 2013 ansökte företaget Biovest International hos EMA om godkännande av BiovaxID behandling vid FL och MCL. Ett europeiskt godkännande väntas runt årsskiftet 2014/2015. Kliniskt behov och patientpopulation Lymfom kan indelas i två huvudgrupper, Hodgkins lymfom (HL) och non-hodgkins lymfom (NHL). Non-Hodgkins lymfom (NHL) NHL kan grovt delas in i T-cellslymfom, B-cellslymfom och storcelligt anaplastiskt lymfom. Både FL och MCL är B-cellslymfomer. Incidensen av NHL är ungefär 18,3 insjuknade per 100 000 invånare/år i Sverige (21,0 män och 15,6 kvinnor) [21]. FL utgör cirka 22 procent av NHL-fallen [4] och den årliga incidensen av nya fall av FL i Sverige uppskattas till cirka 250 nya fall i hela Sverige. MCL utgör cirka 6 procent av NHL-fallen och den årliga incidensen av nya fall uppskattas till cirka 100 nya fall i hela Sverige [22]. Andelen patienter med FL eller MCL som initialt svarar partiellt eller fullständigt på cytostatika i kombination med rituximab är över 90 procent [8]. För FL är svarsfrekvensen 96 procent. Cirka 1200 patienter per år i Sverige skulle kunna vara kandidater till BiovaxID-vaccinationen mot återfall. Indikationen är ny och behandlingsstadium hamnar mellan första och andra linjens behandlingar för FL och MCL. Förskrivarkategori Specialister i hematologi/onkologi. Rekommenderad behandling idag Antracyklininnehållande kombinationskemoterapi tillsammans med rituximab (R-CHOP) eller R-bendamustin är standardbehandling av FL[19,23]. Primärbehandlingen vid mantelscellslymfom hos personer under 70 års ålder är R-maxiCHOP alternerande med R- cytarabin var tredje vecka till totalt sex behandlingstillfällen, och konsoliderande BEAC/BEAM. Över 70 års ålder rekommenderas R-bendamustin. Denna kombination förordas framför alternativen R-CHOP alternerande med R-cytarabin (standard-chop och lägre dos cytarabin), R-klorambucil eller R-CHOP [20]. Det finns idag inget läkemedel eller läkemedelskombination med indikation för återfallsförebyggande behandling efter primärbehandlingen. Klinisk effekt Data från tre fas II-studier [2,9,14] och en fas III-studie [10] är tillgängliga: I den första fas II-studien på patienter (n=20) med FL och komplett remission efter prednison, doxorubicin, cyklofosfamid och etoposid (PACE)-kemoterapi som vaccinerades med en Id- 2

KHL med GM-CSF [2] visades även ett lymfomspecifikt CD8+ T-cellssvar hos 95 procent (19 av 20) av patienterna. Hos elva patienter kunde celler från den maligna B-cellsklonen spåras i blod med PCR även efter kemoterapi, trots fullständig remission. Hos åtta av elva patienter försvann dessa maligna B-celler efter vaccinationen. Vid den senaste uppföljningen efter i median 168 månader (intervall: 10-214 månader) var median för sjukdomsspecifik överlevnad (DFS) 62,5 månader. 80 procent av patienterna levde fortfarande [3, 11]. En öppen fas II-studie (NCT00020215) med BiovaxID för behandling av MCL inleddes år 2000 och resultaten publicerades 2005 [9]. Studien baserades på den kliniska fas II-studien på FL-patienter. Syftet var att studera säkerheten och effektiviteten av BiovaxID efter en rituximabbaserad immunterapi. Tumörspecifik immunitet inträffade trots låga halter av B- celler. I den tredje fas II-studien (n=23) [14] kunde tre patienter inte få vaccinet (ett fall på grund av sjukdomsprogression och två fall på grund av att man inte lyckades tillverka vaccinet). Antikroppssvaret mot Id-KLH detekterades endast hos 7/23 (30%) individer, vilket speglar den förhållandevis låga immunogeniciteten av idiotypen. Specifika CD4+ och CD8+ T- cellssvar upptäcktes hos 87 procent av patienterna efter vaccinationen. De biverkningar som observerats i denna studie var minimala och begränsades mestadels till reaktioner vid injektionsstället. Vid en medianuppföljningstid av vaccinerade patienter av den andra fas II studien på 99 månader (intervall, 15,2-131,0 månader), var median PFS 24,1 månader, median OS var 99,04 månader. I en fas III-studie [10] ingick 234 FL-patienter som hade behandlats med första linjens kemoterapi med kombination av prednison, doxorubicin, cyklofosfamid, etoposid (PACE). Av dessa patienter uppnådde 177 (81%) komplett remission efter kemoterapi och randomiserades. En arm (n=76) fick Id-vaccin (BiovaxID: patientspecifikt Id-KLH plus GM- CSF). Kontrollgruppen (n=41) fick ett kontrollvaccin bestående av KLH, och GM-CSF. Sjukdomsfri medianöverlevnad (DFS) efter randomisering var 44,2 månader för Id-vaccinarmen jämfört med 30,6 månader för kontrollgruppen (HR: 0,62; 95% CI: 0,39-0,99; P=0,047) vid en uppföljningstid på i median 56,6 månader (intervall: 12,6-89,3 månader). Kliniska observanda I en oplanerad subgruppsanalys av DFS av vaccinerade patienter enligt deras tumörig-isotyp var median DFS signifikant förlängd hos patienter som fick IgM-Id (52,9 v 28,7 månader, P=0,001), men inte IgG-Id-vaccin (35,1 v 32,4 månader, P=0,807) jämfört med isotypmatchad kontrollbehandlade patienter [10]. Allvarliga biverkningar är sällsynta. Över 80 procent av patienterna fick erytem och förhårdnad i båda armarna som varade i några dagar. Men grad 3- och 4-biverkningar var sällsynta. Information om förekomsten av olika grad 1- och 2-biverkningar vanligare än 10 procent har sammanfattats i tabell 2. Det visar sig att den största anledningen till att cirka 20 procent av patienterna har exkluderats från studier är att de inte hade uppnått eller bibehållit komplett remission. Med mer moderna behandlingar är det fler patienter som går i remission. Kontraindikationer: graviditet, njursvikt, leversvikt, HIV antikroppar positiv, Hepatit-B-virusantigenpositiv, ECOG 2, orelaterade tumör under de senaste tio åren, bevis på primärt eller sekundärt CNS-lymfom. 3

Andra avslutade och pågående studier Enligt ett Biovest-nyhetsbrev publicerade år 2013, har bolaget efter ett vägledningsmöte med FDA under 2012 tagit beslut att inleda en ny fas III-studie [11]. Det finns dock ingen tillgänglig information om den nämnda studien. Vid en intervju uppger en av utredarna i den pivotala fas III-studien att FDA har påpekat skillnaden mellan dåvarande primärbehandling som bara inkluderade cytostatika jämfört med nuvarande behandling av FL som innehåller rituximab, och ifrågasatt hur tillämpbara resultaten av studien är i nuvarande läge [12]. Andra substanser i pipeline för samma indikation Enligt Clinical Trials.gov finns inga aktuella fas III-studier på vacciner för lymfom. I fas II återfinns sju aktuella studier: två på FL, tre på MCL och en på NHL generellt. I en studie på FL strålade man lokala lymfkörtlar och injicerade låg dos rituximab för att sedan injicera dendritiska celler tillsammans med GM-CSF för att skapa ett immunsvar (NCT01926639). Studien avslutades i oktober 2014. Den andra studien på FL rekryterar patienter där Oncoquest-L-vaccin ges subkutant (NCT02194751). Vaccinet innehåller extrakt av patientens egna cancerceller och ges tillsammans med IL-2. Studien beräknas vara helt klar december 2018. I en studie som avslutades januari 2014 på tidigare obehandlade patienter med MCL användes ett autologt tumörcellsvaccin (NCT00005780) som gavs tre månader efter avslutad kemoterapi med R-EPOCH. En aktiv studie vid MCL som ej rekryterar patienter studerar effekten av ett autologt tumörcellsvaccin som skapas av tumörceller och GM.CD40L (en cellinje som producerar GM-CSF och uttrycker CD40L; NCT00101101) administrerat intradermalt i anslutning till lymfkörtlar tillsammans med IL-2 efter avslutad kemoterapi. Den beräknas vara helt klar i mars 2015. En studie pågår där ett CpG-aktiverat helcellsvaccin ges innan autolog hematopoetisk celltransplantation och primade T-celler skördas och ges tillbaka efter APSCT tillsammans med en ny vaccindos (NCT00490529). Studien rekryterar patienter och är beräknat klar till september 2020. Studien vid NHL ska göras på patienter med Epstein-Barr (EBV)+ lymfom efter autolog stamcellstransplantation (NCT02115126). Studien är ännu inte öppen för rekrytering av patienter. Vaccinet baseras på Latent Membrane Protein-2 (LMP2) -laddade dendritiska celler (DC-vaccin) givet tillsammans med T-celler. En grupp får också TLR9-liganden DUK- CPG-001. Det anges att studien ska vara klar januari 2025. Kostnad Det finns inga uppgifter om kostnader och eftersom metodiken är ny finns det egentligen inget att jämföra med. Det kommer dock sannolikt inte att bli billigt. Vaccinet ska ges tillsammans med GM-CSF, det vill säga molgramostim eller sargramostim vilka inte är registrerade läkemedel i Sverige. G-CSF medlen som är registrerade kostar cirka 1000 kronor per injektion/infusion. Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården Förutom kostnader för själva vaccinframtagningen krävs biopsi och skickning av biopsin till framtagning av vaccin samt personal för injektion av vaccinet samt licensförfarande för GM- CSF som ska tas samtidigt. 4

För att behandla med patientspecifika vaccinet (BiovaxID) krävs en excisionsbiopsi av en >2 cm stor lymfkörtel för att kunna bekräfta patologin och ge underlag för Idproteinproduktion. Det är inte helt klart hur mycket vaccinproduktionen kostar. I en av de fas II-studier som beskrivs ovan misslyckades man med att producera vaccinet i två fall av total 22 patienter i komplett remission. Det är dock oklart hur stor risken för att man inte lyckas med vaccintillverkningen är i nuläget. BiovaxID injiceras fem gånger subkutant, vid 1, 2, 3, 4 och 6 månader till patienter i fullständig remission efter rituximab+cytostatikabehandling. Enligt UK medicines information kan boostervaccination krävas efter tre år [13]. Uppföljningsmöjligheter I lymfomregistret registreras första linjens behandling idag inklusive respons. Det går att följa upp när patienterna progredierar efter primärbehandling men inte så mycket mer. Variablerna som följs framgår av dokumenten på följande sida: http://www.cancercentrum.se/sv/inca/kvalitetsregister/blodcancer/lymfom/dokument/. Även registrering av nya läkemedel inom cancervården skulle kunna utgöra ett viktigt register: INCA läkemedelsregister och diagnosspecifika kvalitetsregister. Sedvanlig läkemedelsstatistik. http://www.cancercentrum.se/sv/inca/kvalitetsregister/nya-lakemedel-inomcancervarden/dokument/ Andra marknader Företaget har sökt godkännande hos EMA (inlämnade ansökan den december 2013), samt i USA och Canada. Enligt företagets årsrapport för 2013 har FDA krävt en ny fas III- studie som kan bekräfta BiovaxID:s effektivitet efter rituximabinnehållande behandling, vilket inte har varit aktuellt i den pivotala studien som inleddes år 2000. Som konsekvens av mötet med FDA planerar nu Biovest att genomföra en andra fas III-studie. Mer detaljer om den nya studien är inte öppet tillgänglig. Troliga försäljningsargument I den fas II-studie som gjorts på MCL-patienter upptäcktes specifika CD4 + och CD8 + T- cellssvar hos 87 procent av patienterna efter vaccinationen. BiovaxID inducerade både humorala och cellulära immunsvar efter nästan fullständig utarmning av B-celler efter rituximabkemoterapi. Medianen för sjukdomsfri överlevnad är 24,1 månader jämfört med enbart kombinationskemoterapi (16-17 månader) [15],[16] eller CHOP-R kemoterapi (21 månader) [17]. Likaså överstiger total medianöverlevnad på 99,04 månader vida de fem till sex år som erhålls med nuvarande terapier [18]. 5

Enligt en subgruppsanalys på data från den pivotala fas III-studien kan en undergrupp av patienter med IgM-isotyp vara mer mottagliga för behandling. Biverkningarna av BiovaxID är minimala och begränsas främst till reaktioner vid injektionsstället. Författare Alan Fotoohi Medicine doktor, specialistläkare i klinisk farmakologi, Avd för Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm Carl-Olav Stiller Docent, överläkare Avd för Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm Potentiella bindningar eller jävsförhållanden Inga jäv föreligger. 6

Referenser 1. Kwak, L.W. et al. Induction of immune responses in patients with B-cell lymphoma against the surface immunoglobulin idiotype expressed by their tumors. N. Engl. J. Med. 1992. 327, 1209 1215. 2. Bendandi, M. et al. Complete molecular remission induced by patient-specific vaccination plus granulocyte-monocyte colony-stimulating factor against lymphoma. Nat. Med. 1999. 5, 1171 1177 3. Prescribing Outlook New Medicines, UKMi, September 2013. 4. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-hodgkin's lymphoma. Blood 1997;89:3909-3918. 5. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al. (eds). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoeitic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001:121-253. 6. Armitage J, Weisenburger D. New approach to classifying non-hodgkin's lymphomas: Clinical features of the major histologic subtypes. J Clin Oncol 1998;16:2780-2795. 7. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project: A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group Classification of Non-Hodgkin's Lymphoma. Blood 1997;89:3909-3918. 8. Wolfgang Hiddemann et al, Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005 Dec 1;106(12):3725-32. Epub 2005 Aug 25. 9. Sattva S Neelapu et al. Vaccine-induced tumor-specific immunity despite severe B-cell depletion in mantle cell lymphoma. Nat Med. 2005 Sep;11(9):986-91. Epub 2005 Aug 21. 10. Stephen J. Schuster et al, Vaccination With Patient-Specific Tumor-Derived Antigen in First Remission Improves Disease-Free Survival in Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2011 Jul 10;29(20):2787-94. doi: 10.1200/JCO.2010.33.3005. Epub 2011 May 31. 11. Biovest annual report, 2013, http://www.sec.gov/archives/edgar/data/704384/000121465913007303/o122413010k. htm 12. BiovaxID: An Interview with Dr. Eduardo M. Sotomayor, http://www.lymphomainfo.net/lifestyle/non-hodgkins/b-cell/biovaxid-an-interviewwith-dr-eduardo-m-sotomayor 13. Prescribing Outlook New Medicines, UK medicines information, September 2013. 14. Grant et al., ASH 2011 (Sunday, December 11, 2011, 6:00 PM-8:00 PM Hall GH, San Diego Convention Center), Abstract #2707. https://ash.confex.com/ash/2011/webprogram/paper40321.html 7

15. Dreyling M, Buske C, Hiddemann W. Up-to-date treatment of follicular lymphomas. Dtsch Med Wochenschr. 2005 Sep 23;130(38):2149-54. 16. Mangel J, et al, Intensive chemotherapy and autologous stem-cell transplantation plus rituximab is superior to conventional chemotherapy for newly diagnosed advanced stage mantle-cell lymphoma: a matched pair analysis. Ann Oncol. 2004 Feb;15(2):283-90. 17. Lenz G, et al, Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92. Epub 2005 Jan 24. 18. Dreyling M, Hiddemann W; European MCL Network. Current treatment standards and emerging strategies in mantle cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:542-51. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.542. 19. Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för onkologiska och hematologiska sjukdomar. Principer för utredning och behandling av lymfom och KLL. Publicerat 2013-03-19. Hämtat från www.janusinfo.se 20. Svenska Lymfomgruppen. Nationella riktlinjer för mantelcellslymfom 2012. Hämtat från www.swedishlymphoma.se 21. Statistikdatabas för cancer. Socialstyrelsen. Hämtat 2015-02-16 från www.socialstyrelsen.se 22. Jerkeman M. Swedish Lymphoma Registry 2000-2012. Lund: Regional Cancer Centre South; 2014 23. Svenska Lymfomgruppen. Nationella riktlinjer för behandling av follikulära lymfom grad 1, 2 och 3a, 2013. Hämtat från http://sfhem.se/files.aspx?f_id=102995 8

Tabell 1. Studieupplägg Fas II [2] NCT00878488 Fas II [9, 14] NCT00020215 Antal pat 20 26 117 Inklusionskriterier Första kompletta remissionen efter PACE-kemoterapi. Diagnos: FL Komplett remission 3 månad efter sex cykler av EPOCH (etoposid, vinkristin, doxorubicin, cyklofosfamid och prednison) kemoterapi + rituximab Diagnos: MCL. Fas III [10] NCT00091676 Komplett bekräftad eller obekräftad remission efter PAC-kemoterapi. Diagnos: FL, grad 1, 2, eller 3a och monoklonal yt-igm eller IgG på tumörceller. Exklusionskriterier Återfall, tidigare cytostatikabehandling, graviditet, njursvikt, leversvikt, HIV, HBV, ECOG 2, orelaterade tumör under de senaste 10 åren, bevis på primär eller sekundär CNS lymfom Primär utfallsvariabel Induktion av Immunrespons mot BiovaxID Progressionsfri överlevnad remission trots låga halter av B-celler Uppföljningstid Median 9,2 år Median 99 månader > 5 år Jämförelsearmar Inga Inga Kontrollvaccin Dos (subkutant) Fyra månatliga Fem vaccinationer vid 0, 1, 2, Fem vaccinationer vid 1, 2, 3, 4 vaccinationer med Id-KLH + GMCSF 3 och 5 månader med Id-KLH + GMCSF och 6 månader med Id-KLH + GMCSF OBS: Information om uppföljningstider av studierna ett och två är baserat på abstrakt som presenterats på internationella möten. Det finns inga fullständiga publikationer. 9

Tabell 2. Grad 1- och 2-biverkningar i fas III-studien [10] Id-vaccin (n = 76) Kontroll (n=41) Antal % Antal % Reaktion på 67 88,2 34 82,9 injektionsstället Trötthet 41 53,9 16 39,0 Myalgi 35 46,1 14 34,1 Huvudvärk 27 35,5 12 29,3 Artralgi 25 32,9 14 34,1 Infektion 16 21,1 # 2 4,9 Illamående 16 21,1 8 19,5 Skelettsmärta 15 19,7 7 17,1 Klåda 14 18,4 9 22,0 Non-cardiac 13 17,1 6 14,6 bröstsmärta Feber 13 17,1 5 12,2 Dyspepsi 12 15,8 3 7,3 Flushing 11 14,5 4 9,8 Influensaliknande 10 13,2 5 12,2 sjukdom Smärta 10 13,2 4 9,8 Buksmärta 10 13,2 3 7,3 Diarré 10 13,2 2 4,9 Svettningar 9 11,8 3 7,3 # P= 0,029 (dubbelsidig Fisher exact test) 10