Uppskattningsvis personer årligen med Hodgkins lymfom kan komma att vara aktuella för behandling med nivolumab.

Transkript

1 Nivolumab (Opdivo) vid klassiskt Hodgkins lymfom En preliminär bedömning Datum för färdigställande av rapport: Datum för leverans: Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte. Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet. Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL. Allmänt om substansen Nivolumab (Opdivo) är en human monoklonal IgG4-antikropp som binder till PD-1 (Programmed Death) receptorn på T-cellerna. Medlet är utvecklat av det japanska företaget Ono Pharmaceutical i samarbete med det amerikanska företaget Medarex, vilket senare förvärvats av Bristol Myers Squibb, som nu marknadsför medlet. Nivolumab ges intravenöst i dosen 3mg/kg. Nivolumab verkar genom att återställa immunsystemets signalväg för att känna igen och söka upp cancerceller. När ligander på cancercellerna binder till PD-1 receptorn på T-cellerna sker en avstängning av T-cellerna. Genom att blockera PD-1 receptorn kan nivolumab aktivera immunsystemets T-celler så att de angriper tumörceller [1]. FDA godkände i maj 2016 nivolumab för behandling av klassiskt Hodgkins lymfom med progress eller recidiv efter genomgången stamcellstransplantation och kemoterapi med brentuximabvedotin [1]. Nivolumab är sedan tidigare godkänt av FDA för behandling av avancerad, tidigare behandlad icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp samt spritt, tidigare behandlat, njurcellscarcinom och avancerad, tidigare behandlat malignt melanom [2-4]. EMA har godkänt nivolumab för behandling av tidigare behandlad icke-småcellig lungcancer, njurcellscarcinom och melanom [5]. Förväntat godkännande Ansökan om utökad indikation för nivolumab som inkluderar klassiskt Hodgkins lymfom skickades in till EMA i mars Godkännande väntas under hösten Kliniskt behov och patientpopulation Lymfom är en relativt vanlig cancerform. I Sverige drabbas årligen cirka 2000 personer. Knappt 10 procent av alla lymfom är av så kallad Hodgkins-typ (Hodgkins lymfom) och drabbar främst unga vuxna år och personer äldre än 50 år. Femårsöverlevnaden i Hodgkins lymfom är cirka 80 procent för män och 85 procent för kvinnor [6]. Uppskattningsvis personer årligen med Hodgkins lymfom kan komma att vara aktuella för behandling med nivolumab. 1

2 Förskrivarkategori Onkologer, hematologer Rekommenderad behandling idag Vid lokal sjukdom (stadium IA, IB och IIA) ges kemoterapi (ABVD hos yngre, CHOP21 hos äldre) med adjuvant lokal radioterapi. Vid mer avancerad sjukdom (stadium IIB, III, IV) används kemoterapi fast i fler doser och utan adjuvant radioterapi. Vid behandlingssvikt (partiell remission samt stabil eller progressiv sjukdom) ges högdos kemoterapi i kombination med autolog stamcellstransplantation (ASCT, transplantation av egna stamceller). Vid recidiv efter behandling av lokal sjukdom (stadium IA, IB och IIA) ges utökad kemoterapi i kombination med radioterapi. Vid recidiv efter 6-8 cykler kemoterapi, alternativt vid primärt progressiv sjukdom, ges utökad kemoterapi i kombination med högdosbehandling och ASCT. Om patienten ej bedöms tåla högdosbehandling utförs istället radioterapi. Om recidiv sker efter ASCT genomförs en allogen stamcellstransplantation (transplantation av donerade stamceller) efter modifierad kemoterapi (reduced intensity conditioning, RIC) på patienter som bedöms tåla behandlingen. Om tumören ej svarar på detta finns sista linjens kemoterapi med läkemedlet Adcetris (brentuximabvedotin). Om sjukdomen ej svarar på detta återstår palliativ behandling [7]. Klinisk effekt I en fas I-studie med nivolumab (Checkmate -039) inkluderande 23 patienter med behandlingsrefraktärt Hodgkins lymfom eller recidiv av detsamma med låg symtombelastning (ECOG score 0-1) och som genomgått minst en kur kemoterapi men som ej genomgått ASCT de senaste 100 dagarna. 18 av patienterna hade tidigare behandlats med brentuximabvedotin och/eller ASCT. Tjugo av de inkluderade patienterna (87 %) fick en objektiv respons. Den aktuella dosen var högst 3mg/kg. Värt att notera är att nivolumab även hade god effekt på de patienter som ej haft effekt av behandling med brentuximab. Av de tumörbiopsier som fanns att tillgå (n=10) så noterades att alla var PD-L1 och PD-L2 positiva, vilket möjligen kan utgöra en biomarkör för att selektera patienter för behandlingen [8]. Data från en fas II-studie har presenterats (Checkmate -205, kohort B) omfattande 80 patienter med behandlingsrefraktärt Hodgkins lymfom eller tumörrecidiv av detsamma efter genomgången stamcellstransplantation och kemoterapi med brentuximab som fått nivolumab i dosen 3mg/kg. 73 procent av patienterna fick en objektiv respons. 6-månadersöverlevnaden utan progress (progressionsfri överlevnad, PFS) var 77 procent. Medianvärdet för PFS var 10 månader. Data tyder på att objektiv respons är kopplat till mutationer i 9p24.1 genen som ger överuttryck av PD-L1 och PD-L2 på tumörcellerna [9, 10]. Utöver ovanstående studier finns enstaka fallrapporter publicerade. I en fallrapport presenteras ett patientfall där en kvinna haft mycket god respons på handling med nivolumab i doserna 0,5-3,0 mg/kg efter att tidigare genomgått behandling med ASCT och brentuximabvedotin mot recidiverat/behandlingsrefraktärt Hodgkins lymfom. Det noterades ej några återkommande biverkningar eller tecken på graft-versus-host disease. I samma rapport nämns ytterligare en patient som haft god respons på behandling med nivolumab efter genomgången allogen stamcellstransplantation, även om detta andra fall har kort uppföljningstid (2,5 månader) [11]. 2

3 Kliniska observanda Biverkningarna av nivolumab förefaller i sammanhanget vara beskedliga. I fas I-studien drabbades 18 av 23 patienter (78 procent) av någon form av biverkan. Vanligast förekommande var hudutslag (22 procent) och minskat trombocytantal (17 procent), men även andra biverkningar såsom trötthet, feber, diarré, illamående och klåda förekom i flera fall. Tre patienter fick allvarligare biverkningar (pankreatit, myelodysplastiskt syndrom respektive smärta i lymfkörtlar). Sammantaget är dock biverkningsprofilen svårutvärderad på bas av denna studie då antalet patienter är lågt [8]. I fas II studien sågs vanligt förekommande biverkningar i form av trötthet, infusionsrelaterad reaktion, hudutslag, ledvärk, feber, illamående, diarré och klåda. I studien drabbades 40 procent av patienterna av grad 3-4 biverkningar och 1 procent drabbades av en grad 5 biverkan (multiorgansvikt) [9, 10]. Förekomsten av allvarligare biverkningar i fas I-studien ligger i linje med vad som ses vid användning av nivolumab vid solida tumörer, medan förekomsten av grad 3-4 biverkningar i fas II-studien är högre än vid solida tumörer [12]. Dock är biverkningsförekomsten enligt företaget i linje med vad som ses vid behandling av Hodgkins lymfom [9]. Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans Eftersom PD1-hämning förefaller vara en generell mekanism för att angripa tumörer pågår studier av nivolumab vid många tumörformer. Vidare studier av nivolumab vid Hodgkins lymfom pågår inom ramen för Checkmate -205 (utöver ovan nämnda kohort B). Kohort A och C inkluderar patienter med Hodgkins lymfom som tidigare behandlats respektive inte behandlats med brentuximabvedotin [13]. Kohort D undersöker monoterapi med nivolumab och nivolumab i kombination med annan kemoterapi (AVD) hos nydiagnostiserat och obehandlat Hodgkinlymfom [14]. Fas II-studier pågår avseende flera typer av non-hodgkins lymfom, exempelvis B-cellslymfom. En Fas I-studie avseende kronisk myeloisk leukemi pågår [15-18]. Andra substanser i pipeline för samma indikation Inom lymfomområdet pågår studier i sen fas för ett antal substanser, men avseende lymfom av Hodgkintyp finns betydligt färre substanser under utveckling. Studier pågår med andra immunologiska preparat, exempelvis pembrolizumab (anti PD-1 antikropp) och ipilimumab (anti-ctla-4 antikropp). Kostnad Månadskostnaden per patient baserat på Opdivos listpris är cirka kr. I fas I-studien låg medianbehandlingstiden på 8 månader, vilket ger en totalkostnad på cirka kr. Eftersom behandlingen är viktbaserad varierar kostnaden för att behandla en patient. I dagsläget finns ett nationellt upphandlingsavtal för nivolumab. Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården Nivolumab utgör ett nytt behandlingsalternativ som tillkommer när annan behandling ej ger avsedd effekt. Således utgör nivolumab en ny kostnad utöver tidigare behandlingskostnader. Möjligen kommer gentest för uttryck av PD-L1 och PD-L2 vara aktuellt för att bedöma vilka som kommer att ha mest nytta av behandlingen. 3

4 Uppföljningsmöjligheter Cancerregistret, Nationellt kvalitetsregister för lymfom, registret Nya läkemedel i cancervården (INCA) (där det används) samt sedvanlig läkemedelsstatistik för rekvirerade läkemedel. Andra marknader Som nämnts ovan är nivolumab godkänt av FDA för behandling av klassiskt Hodgkins lymfom med progress eller recidiv efter genomgången benmärgstransplantation och kemoterapi med brentuximabvedotin. Troliga framtida försäljningsargument Ny behandlingsprincip med effekt på patienter där ingen etablerad terapi finns. Visad förlängd överlevnad med relativt beskedliga biverkningar. Författare Carl Söderberg ST-läkare Avdelningen för klinisk farmakologi Universitetssjukhuset, Linköping Curt Peterson Överläkare, professor emeritus Avdelningen för klinisk farmakologi Universitetssjukhuset, Linköping Potentiella bindningar eller jävsförhållanden Inga potentiella bindningar eller jävsförhållanden att redovisa. 4

5 Referenser 1. FDA, Nivolumab (Opdivo) for Hodgkin Lymphoma FDA, FDA approves Opdivo for advanced melanoma FDA, FDA expands approved use of Opdivo in advanced lung cancer FDA, FDA approves Opdivo to treat advanced form of kidney cancer EMA, Opdivo : EPAR - Procedural steps taken and scientific information after authorisation Socialstyrelsen, Cancer i siffrror Nationella riktlinjer för behandling och utredning av Hodgkins lymfom. 8. Ansell, S.M., et al., PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, (4): p BMS, New Data on Bristol-Myers Squibb s Opdivo (nivolumab) Indicate Benefit in Heavily Pre-Treated Classical Hodgkin Lymphoma Patients in Phase 2, Single-Arm Pivotal Trial Anas Younes, A.S., Pier Luigi Zinzani, John Timmerman, Stephen Maxted Ansell, Philippe Armand, Michelle A. Fanale, Voravit Ratanatharathorn, John Kuruvilla, Jonathon Brett Cohen, Graham P Collins, Kerry J. Savage, Marek Trněný, Kazunobu Kato, Benedetto Farsaci, Susan M. Parker, Scott J. Rodig, Margaret Ann Shipp, Andreas Enger, Checkmate 205: Nivolumab (nivo) in classical Hodgkin lymphoma (chl) after autologous stem cell transplant (ASCT) and brentuximab vedotin (BV) A phase 2 study., in 2016 ASCO Annual Meeting Yared, J.A., et al., Major clinical response to nivolumab in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, (6): p Topalian, S.L., et al., Safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. N Engl J Med, (26): p NCT Available from: Philippe Armand, M.S., Graham P Collins, Rod Ramchandren, John Timmerman, Anne Sumbul, Mary Ruisi, Kazunobu Kato, Stephen Ansell, A Phase 2 Study of a Nivolumab-Containing Regimen in Patients With Newly Diagnosed Classical Hodgkin Lymphoma: Study 205 Cohort D, in 2016 ASCO annual meeting. 15. NCT Available from: NCT Available from: NCT Available from: NCT Available from: 5