Endokrin oftalmopati -State of the Art A
Socialstyrelsen klassificerar från och med år 2001 sin utgivning i olika dokumenttyper. Detta är ett underlag från experter. Det innebär att det bygger på vetenskap och/eller beprövad erfarenhet som tas fram av huvudsakligen externa experter på uppdrag av Socialstyrelsen. Experternas material ger underlag till myndighetens ställningstaganden. Författarna svarar själva för innehåll och slutsatser. Dokumentdatum: 2002-03-05 Artikelnummer: 2002-123-1
Innehåll Definition...3 Epidemiologi...4 Etiologi och patogenes...5 Rökning...6 Symptom och kliniska fynd...7 Symptom...8 Kliniska fynd...9 Klinisk presentation...15 Naturalförlopp...16 Utredning och diagnostik...17 Icke-oftalmologisk nivå...17 Oftalmologisk nivå...19 Bedömning av svårighetsgrad...22 Livskvalitet...22 Bedömning av sjukdomsaktivitet...22 Behandling...23 Behandling av tyreoideadysfunktion och förloppet av EO...23 Behandling av oftalmopatin...27 Sammanfattning...36 Referenser...37 Dokumentinformation...54 2
Definition Endokrin oftalmopati (EO) definieras som det inflammatoriska svaret och dess följder i och kring orbitan i samband med autoimmun tyreoideasjukdom (1). Tillståndet har i litteraturen ett flertal olika benämningar, Graves oftalmopati, Graves orbitopati, thyroid eye disease, thyroid-associated ophthalmopathy, exoftalmussyndromet. I föreliggande text har vi valt att använda den i Sverige vedertagna benämningen endokrin oftalmopati. 3
Epidemiologi Aktuella incidenssiffror för EO i Sverige saknas, men i en amerikansk studie har incidensen beräknats till 16 fall per 100 000 invånare och år för kvinnor och 2.9 för män (2). Fördelningen är bimodal för båda könen med ålderstopp för kvinnor i åldersgrupperna 40-44 år och 60-64 år, och för män i grupperna 45-49 år samt 65-69 år (2). Manligt kön och ålder över 60 år har visats vara associerat med allvarligare oftalmopati (3,4). Orsaken till detta är okänd men bl.a. har rökning diskuterats, då rökning är en klar riskfaktor för utveckling av EO (5). Kliniskt påvisbar EO ses hos 10-25% (30-45 % om ögonlocksretraktion inkluderas) av patienter med Graves tyreotoxikos (1,6), men kan påvisas hos 60-98% med känslig undersökningsteknik såsom ultraljud, datortomografi eller magnetkameraundersökning (1,7). Mindre än 5% av patienter med Graves tyreotoxikos drabbas av svår EO med synnedsättning till följd av optikuspåverkan (8). Frekvensen av EO samt svårighetsgraden förefaller ha minskat vid jämförelse mellan år 1960 och 1990 (9). Orsaken till detta är okänd. Vanligen men inte alltid är EO associerad med Graves tyreotoxikos. I en serie med 125 konsekutiva EO patienter hade 77% av patienterna Graves tyreotoxikos, 2% var hypotyreotiska och 20% var eutyreoida (10). I andra material har man upp till 90% med Graves tyreotoxikos (11) omkring 5% med autoimmun tyreoidit och 5-21% som är eutyreoida (definierat som normala perifera tyreoideahormoner och ingen tidigare behandling av tyreotoxikos) (1,12). Även hos patienter som är eutyreoida föreligger hos flertalet (89%) någon tyreoideaabnormitet såsom tecken på autonom funktion med lågt TSH, tyreoideaantikroppar mm och 14% utvecklar senare tyreotoxikos (1). I sammanslagna data av 842 patienter ur fem kliniska studier med både EO och Graves tyreotoxikos fann man att ögonsjukdom var manifest före diagnos av tyreotoxikos hos 19.6%, uppträdde samtidigt med den hos 39.4% och kom efter tyreotoxikosen hos 41% (1). Tidsskillnaden mellan insjuknande i tyreotoxikos respektive EO var mindre än 18 månader i 80% av fallen (1). 4
Etiologi och patogenes Endokrin oftalmopati anses vara en autoimmun sjukdom även om patogenesen är ofullständigt känd (13). EO uppstår sannolikt som följd av en komplex interaktion mellan genetiska, immunologiska, hormonella och miljömässiga faktorer (14). Ärftlighetens betydelse belyses av resultaten från danska studier där man fann en högre konkordans för sjukdomen hos monozygota jämfört med dizygota tvillingar (15,16) och en svag association till HLA och CTLA-4 gener har påvisats (15). Associationen till Graves tyreotoxikos var dock densamma vare sig patienten hade EO eller ej och starka genetiska faktorer för utveckling av EO kunde ej påvisas hos dessa patienter (17). Miljöfaktorer som diskuterats är bl.a. stress (18), rökning (5) och infektion (19). Målcellen i orbita för det autoimmuna svaret vid EO måste närmare definieras, men det är sannolikt att fibroblaster och adipocyter är inblandade primärt och myocyter sekundärt (20). Mycket talar för att TSH-receptorn (TSH-R) är det orbitala autoantigenet då man funnit mrna för detta protein i retrobulbär fett- och bindväv hos patienter med EO men inte hos friska (21). När preadipocyter, en subpopulation av fibroblaster, differentieras till adipocyter får man ett ökat uttryck av TSH-R (22). En annan tänkbar möjlighet är att det orbitala antigen som korsreagerar med tyreoidea-antigen är lokaliserat på ögonmuskelceller (20). De flesta ögonmuskelantigen är lokaliserade intracellulärt och kan sannolikt endast uttryckas efter ögonmuskelskada. Antikroppar riktade mot dessa antigen kanske därför inte representerar den primära händelsen, utan ett sekundärt svar som bidrar till att uppehålla snarare än att utlösa de pågående autoimmuna reaktionerna i orbitan (20). Immunohistologisk undersökning av retrobulbär vävnad hos patienter med svår och aktiv EO visar en ökad volym fettväv, en ansamling av hydrofila glykosaminoglykaner (GAG), särskilt hyaluronsyra, och en uttalad infiltration med immunokompetenta celler, huvudsakligen makrofager och T-lymfocyter. Ansamlingen av GAG leder till ödematös förtjockning av ögonmuskler och fett/bindväv (22). Muskelfibrerna är initialt intakta (23), men utvecklar i senare stadier en fibros med skada av muskelcellerna. Aktiverade T-celler och makrofager producerar olika cytokiner, inkluderande interferon γ, tumörnekrosfaktor α och interleukin -1α. (13). Dessa cytokiner stimulerar såväl proliferationen av orbitala fibroblaster som produktionen av GAG av dessa celler. (24). I motsats till dessa resultat, har samma forskargrupp nyligen visat att tumörnekrosfaktor α och interferon γ hade en hämmande effekt på odlade orbitala fibroblasters differentiering till adipocyter och uttryck av TSH-R (25). Dessa resultat visar att kunskapen ännu är ofullständig inom området. Ytterligare studier fordras därför innan cytokiner eller cytokinantagonister eventuellt kan etableras som terapi vid EO (26). Studier av cytokiner talar för att att cellmedierade immunreaktioner dominerar i orbita vid tidig EO, medan humoral immunitet sannolikt spelar en större roll senare i förloppet (27,28). 5
Eftersom orbitan är ett slutet rum, förutom framåt, leder den ödematösa förtjockningen av ögonmuskler och bindväv samt den ökade volymen fettväv till en framåtskjutning av bulben, protrusion (1,22). Lokal inflammation tillsammans med försämrat venöst avflöde, stas, leder till kemos och periorbitalt ödem (1,22). Även försämrat arteriellt blodflöde och vävnadshypoxi kan uppkomma. Såväl kontraktion av ögonmuskler i det inflammatoriska stadiet som fibros i det utläkta stadiet kan leda till restriktiv myopati, vilket leder till dubbelseende (1,22). Protrusionen kan leda till svårigheter att stänga ögonlocken och som följd därav kan uttorkningsskador på kornea uppstå (1). Synnerven kan, särskilt vid apex orbitae, utsättas för direkt tryck från framför allt förtjockade ögonmuskler (8,29,30) men även från ödem i fettvävnaden (8,31,32,33). Direkt tryck kan även reducera blodflödet till synnerven (34) eller öka flödesmotståndet i centralvenen (35). Förhållandena är dock ännu ej klarlagda då även ökade flödeshastigheter i de större orbitala blodkärlen vid EO har påvisatas i en ny studie (36). I sällsynta fall kan sträckning av synnerven vid uttalad protrusion leda till optikuspåverkan (37). Hos många patienter med EO ser man med datortomografi en volymsökning av såväl ögonmuskler som fettväv (46%), hos lika många enbart en ökning av musklerna (46%) och hos några enbart ökning av fettväv (8%) (38). Hypotesen angående uppkomstmekanismen för EO kan sammanfattas i att orbitala fibroblaster av preadipocyttyp stimuleras av icke definierade cirkulerande eller lokalt producerade faktorer, till att differentieras till adipocyter, vilka uttrycker ökade nivåer av TSH-R. Detta sker parallellt med en ökad syntes av GAG från cytokinstimulerade fibroblaster. Dessutom infiltreras orbitan av TSH-R reaktiva T-celler, som frisätter cytokiner. Den lokala frisättningen av cytokiner, antikroppar riktade mot TSH-R och eventuella andra faktorer leder till ytterligare stimulerad adipogenes, syntes av GAG och uttryck av immunomodulatoriska proteiner inom orbitan. Andra faktorer såsom inflammatoriska cytokiner och anticytokiner kan verka som balanserande hämmare av dessa processer. Om nettoeffekten blir en volymsökning resulterar detta i protrusion, dysfunktion av ögonmuskler samt periorbital stas. (22). Rökning Ett samband mellan cigarettrökning och Graves tyreotoxikos har visats i flera studier (39,40,41). Dessutom förefaller rökning ha särskilt starkt samband med EO. Bland patienter med Graves tyreotoxikos är andelen rökare större bland dem med EO än bland de utan (5,39,42,43,44) och EO har en mer uttalad svårighetsgrad hos rökare än hos icke rökare (45). Cigarettrökning kan också försämra effekten av retrobulbär strålbehandling (46) och glukokortikoider (47). Däremot är det inte visat att rökstopp påverkar förloppet av redan etablerad EO (48). Mekanismen bakom rökningens samband med EO är oklar, men såväl direkt irriterande effekt av röken (20), immunologiska effekter (46), som cytokinfrisättning sekundärt till hypoxi (49) har diskuterats. Serumkoncentrationerna av cytokiner påverkades dock inte av rökning hos patienter med Graves tyreotoxikos (50) 6
medan det finns motstridiga resultat avseende serumkoncentrationerna av löslig interleukin-1 receptor antagonist (46,51). Symptom och kliniska fynd En första mer omfattande klassificering (NOSPECS) av EO, ställdes upp 1969 av Werner (52), fick bred acceptans och modifierades 1977 (53). Klassificeringen bryter ned EO i komponenter där även svårighetsgraden värderas för varje enskild komponent. Klassificeringen har använts i kliniska studier men har kritiserats då den inte tar hänsyn till de skilda komponenternas olika kliniska betydelse. Även om NOSPECS inte används i vetenskapliga studier längre användes den fortfarande som standard för uppläggning av kliniskt anamnesupptagande och fysikalisk undersökning, och tjänar här som en stomme för vår beskrivning av symptom och kliniska fynd vid EO. Tabell 1. Kliniska symptom och fynd indelade enligt NOSPECS (referens #52). Klass NOSPECS Klinisk bild 0 N No signs or symptoms Inga symptom eller kliniska fynd 1 O Only signs, no symptoms Ögonlocksretraktion, inga symptom 2 S Soft tissue involvement Mjukdelspåverkan -konjunktival injektion -kemos -ögonlocksödem 3 P Proptosis Exoftalmus 4 E Extraocular muscle involvement Ögonmuskelpåverkan 5 C Corneal involvement Kornealpåverkan -superficiell keratit -ulkus -perforation 6 S Sight loss Synpåverkan betingad av optikuspåverkan Det bör betonas att samtliga symtom och fynd inte behöver föreligga samtidigt.frekvenssifror för enskilda symptom och kliniska fynd varierar stort i litteraturen. Resultaten från en prospektiv studie avseende klinisk bild vid diagnos av EO hos obehandlade patienter som remitterats till specialistklinik (54) och en retrospektiv incidens-kohortstudie avseende förekomst av tecken på EO någon gång under sjukdomsförloppet (11) redovisas i Tabell 2. 7
Tabell 2. Förekomst av symptom och kliniska fynd i 2 studier (Wiersinga et al 1989 (ref #54), Bartley et al Am J Ophthalmol 1996 (ref # 11)). Fynd Vid debut (Wiersinga) N=90 Lindrig påverkan Allvarlig påverkan Någon gång under förloppet (Bartley) N=120 90% 90% Ingen uppgift Exoftalmus 30% (=23 mm) 2% (=28 mm) 62% (=20 mm) Ögonlocksretraktion Mjukdelspåverkan Ögonmuskelpåverkan Kornealpåverkan Optikusneuropati 60% 0% (fixation av bulben) 43% 9% 0% (ulkus eller bulbruptur) 34% 5% (Visus=0.3) 6% Ingen uppgift Symptom Mjukdelssymptom Vanliga men mindre alarmerande symptom är ljuskänslighet, skavningskänsla, gruskänsla och ökat tårflöde (1). Dessa symptom kan hänföras till den inflammatoriska reaktionen i sig, till eventuell superficiell keratit eller till venös stas eller uttalad kemos. I samband med sjukdomsaktivitet är retrobulbär värk och tryckkänsla vanligt. Värk, som förlägges till själva ögat är ett särskilt observandum med hänsyn till svårare kornealsår (se nedan), som kräver omedelbar handläggning hos ögonläkare. Utseendeförändring Såväl ögonlocksretraktion, som ögonlocksödem, skelning eller exoftalmus påverkar utseendet. Kosmetiska problem är de som kvarstår i högst frekvens då sjukdomsaktiviteten avklingat. Ögonmuskelsymptom Ögonmuskelengagemang kan ge tre huvudtyper av symptom, rörelserelaterad värk, dubbelseende samt symptom sekundära till ökat mjukdelsinnehåll i obitan. Värk vid ögonrörelser kan uppstå i samband med aktiv inflammation i ögonmuskler (1), exempelvis är smärta eller stramhet vid blick uppåt typisk i samband med inflammation i musculus rectus inferior. Såväl den aktiva inflammationen som den efterföljande fibrosen i ögonmuskulaturen kan påverka ögats rörlighet och leda till diplopi (55). 8
Diplopin kan vara intermittent och uppträda enbart i samband med snabba ögonrörelser i en viss riktning eller vid trötthet. Den kan också vara mer ihållande/konstant i vissa blickriktningar. I en del fall är diplopin manifest och föreligger då även i primärposition, d.v.s. vid blick framåt. Dubbelseendet är ofta mest uttalat på morgonen pga posturalt betingad ökad ögonmuskelsvullnad under natten (56). Dubbelseende är dock inte något obligat symptom vid restriktiv myopati och kan saknas då en inskränkning drabbar bägge ögonen symmetriskt eller om samsyn saknas pga preexisterande skelning. Synnedsättning Synnedsättning kan ha flera olika orsaker. Banala orsaker är exempelvis förändrad refraktion, ytlig keratit eller ökat tårflöde (1). Sistnämnda karakteriseras av att besvären försvinner eller minskar när patienten blinkar. Allvarliga orsaker till synnedsättning är korneaulceration eller optikuspåverkan. Bägge orsakerna kräver prompt utredning och handläggning (se nedan). Kliniska fynd Ögonlocksretraktion Ögonlocksretraktion (Figur 1) är ett vanligt fynd vid EO (57) och diagnostiseras vanligtvis då övre ögonlockets kant står i höjd med övre limbus eller ovanför. Figur 1: Ögonlocksretraktion Retraktionen kan vara intermittent eller konstant, unilateral eller bilateral, generell eller lateral (s.k. lateral flare). Retraktionen betingas initialt av ökad sympatikustonus i levatormuskulaturen (58) men kan även bero på lokal inflammation (59) och i senare stadier även bero på fibros i ögonlocksmuskulaturen eller exoftalmus (60). I det sistnämnda fallet blottas vanligen även den nedre delen av sklera. Ögonlocksretraktion berorende på ökad sympatikustonus kan ses vid alla typer av tyreotoxikos, är oftast reversibel (58,61), och kan ses som isolerat 9
fynd utan övriga tecken till EO. Fibros går endast mycket långsamt i en vanligen inkomplett regress och kan då behöva opereras. Andra orsaker till ögonlocksretraktion utöver EO är främst kontralateral ptos och postoperativa felställningar (62). Av differentialdiagnostiskt intresse vid ögonlocksretraktion är vidare hjärnstamssjukdomar, hydrocephalus, Parinauds syndrom, skalltrauma, farmakologiska bieffekter och levercirrhos (63,64,65). Mjukdelspåverkan Endokrin oftalmopati kännetecknas av en fas av inflammatorisk aktivitet med kraftigt varierande duration. Denna aktivitet återspeglar sig i mjukdelsförändringar såsom konjunktival injektion, kemos och ögonlocksödem. Förändringarna är viktiga för värderingen av aktivitesgrad och ingår vanligtvis i beräkning av olika aktivitetsindex (66,67,68). Figur 2: Konjunktival injektion Figur 3: Kemos 10
Figur 4: Ögonlocksödem Konjunktival injektion (Figur 2) är särskilt vanlig över de raka musklernas fästen medan kemosen ses lättast nedåt lateralt (Figur 3). Även förstoring av karunkula förekommer (69). Ögonlocksödem (Figur 4) kan förekomma i flera olika skepnader. En generell förtjockning, ibland kombinerad med viss ögonlocksrodnad är tecken på aktiv EO (1). Svullnaden föreligger då vanligtvis i såväl det övre som det nedre ögonlocket om än ibland olika mycket. Som ett resttillstånd efter genomgången EO kan ett hudöverskott och/eller fettprotrusion kvarstå, och kan ha karaktären av påse under ögonlocken. Även om mjukdelsengagemanget vanligtvis indikerar inflammatorisk aktivitet kan andra faktorer såsom venös stas pga förtjockade ögonmuskler och/eller ökat orbitalt fettinnehåll ha betydelse (70,71). Exoftalmus Exoftalmus (Figur 5) definieras ofta som att ögats främre yta når minst 3 mm längre fram än övre normalvärdet. 11
Figur 5: Exoftalmus (1). Normalvärdet varierar mellan olika etniska grupper och ofta anges en övre normalgräns för vita till 20 mm, för svarta amerikaner till 22 mm och för japaner till 18 mm (72,73,74). Dessa normalvärden bör ses enbart som riktmärken då mätvärdena är beroende av såväl undersökare som instrument. Exoftalmus förekommer enligt några studier hos 20-30% av alla patienter med Graves sjukdom (54,69) och är bilateral i 80-90% av fallen (54). Hos patienter med EO ökar andelen individer med exoftalmus till 40-70% (54,75). Patienter med EO har i genomsnitt ca 3 mm högre exoftalmometrivärden än normalbefolkningen (54,74). Graden av exoftalmus skall alltid ställas i relation till patientens utgångsvärden och man är sålunda mer intresserad av att uppmäta eventuella förändringar över tiden än de absoluta värdena i sig. Detta gör att ett utgångsvärde vid diagnostillfället är av största vikt. Hos patienter med initialt låga exoftalmometrivärden kan en signifikant ökning resultera i värden, som fortfarande ligger inom normalvariationen. En alternativ definition av exoftalmus kan därför vara en signifikant ökning (=2mm) av patientens mätvärden under sjukdomsförloppet (1,76). Ögonmuskelpåverkan De allra flesta patienter med EO har någon grad av ögonmuskelinflammation (77,78,79) även om denna är symptomlös i många fall och då enbart kan upptäckas med magnetkameraundersökning, datortomografi eller ultraljudsundersökning (1). Det finns, i stort, ett samband mellan graden av påvisbara ögonmuskelförändringar och graden av mätbar rörelseinskränkning (se nedan)(80,81). Rörelseinskränkningen manifesterar sig i lindriga fall, som lätt inskränkt ögonrörlighet men i uttalade som felställning redan i primärposition, vanligen i höjdled (Figur 6). Ögonmuskelengagemang drabbar i första hand de nedre och/eller mediala, men kan även engagera de övre och/eller laterala ögonmusklerna (82). Elevationsinskränkning är fyra gånger vanligare än alla andra motilitetsinskränkningar sammantagna (83). 12
Figur 6: Elevationsinskränkning vänster öga Förhöjt ögontryck är vanligt i samband med muskelengagemang med frekvenssiffror i litteraturen varierande från 22-100% (84,85,86). Sambandet mellan förhöjt ögontryck vid EO och glaukom är däremot mycket osäkert. I en nyligen publicerad studie föreslås en relativt hög förekomst (13%) av glaukom hos japanska patienter med EO (87) medan man i tidigare studier funnit att prevalensen av glaukom är samma för patienter med EO (0.8%) som för befolkningen i stort (1.1%) (88) och att enbart mycket svår och utdragen tryckstegring innebär riskökning för glaukom (89). Kornealpåverkan Kornea kan påverkas vid EO pga uttorkning orsakad dels av defekt tårfilm (90,91) och dels av långvarig exposition på grund av slutningsdefekter vid exoftalmus (92,93). De allra flesta patienter med Graves tyreotoxikos har någon form av ytlig kornealpåverkan (66) men svåra komplikationer som ulceration (Figur 7) eller perforation är sällsynta (54,94) Även med normal tårproduktion kan emellertid vidgad rima ge ökad avdunstning. Förskrivning av tårsubstitut och ögonlockskirurgi kan minska frekvensen av kornealpåverkan (54). 13
Figur 7: Kornealulkus Optikuspåverkan Optikuspåverkan är en allvarlig och mångfacetterad, men dessbättre ovanlig komplikation till EO (5%) hos oselekterade patienter med Graves tyreotoxikos (8) och 9% på en tredjeinstansnivå (95). Värt att notera är att uppemot 20% av patienter utan optikuspåverkan upplever synpåverkan som kan tillskrivas andra orsaker, exempelvis kornealpåverkan, tårfilmspåverkan eller refraktionsförändringar (95). Optikuspåverkan är mycket ovanlig hos patienter utan övriga tecken på EO, men sambandet mellan förloppet av optikuspåverkan och graden av övriga oftalmopatiförändringar är svagt (33,96). Optikuspåverkan kan sålunda förekomma oavsett grad av exoftalmus (57,95). Exoftalmus skulle kunna ses som naturens egen dekompression. Hypotetiskt kan en stram septum orbitale utgöra ett hinder mot exoftalmus, och därigenom ge upphov till orbital tryckökning i samband med intraorbital inflammation. Optikuspåverkan är bilateral i 65-85% av fallen (8,95) men är ofta asymmetrisk. Synförlusten vid optikuspåverkan kan vara smygande (97) eller hastig (96,98) och leder obehandlat till en bestående synskada i upp till ca 20% av fallen (8,33,96,98,99). Såväl synskärpa, synfält, färgsinne, pupillreaktioner som papillutseende (Figur 8) kan påverkas men de patologiska fynden är inte alltid kongruenta. Figur 8: Papillödem 14
Exempelvis har 20% av patienter med optikuspåverkan synskärpa 0.8 eller bättre trots förändringar påvisade vid färgsinnesundersökning, pupillundersökning eller oftalmoskopi (95). I en studie på 21 patienter som opererades med orbital dekompression pga optikuspåverkan förelåg preoperativt synfältsdefekter i 80%, färgsinnesdefekter i 80%, nedsatt synskärpa i 72%, papillförändringar i 72%, amblyop pupillreaktion i 60% av fallen (100). Synfältsdefekterna har varierande utseende (centralskotom, allmänt nedsatt känslighet, bågformade defekter av glaukomliknande natur, förstorad blind fläck) (102,103). Den kliniska betydelsen av mycket lindriga sådana defekter är ännu ej klarlagd. Patologiskt VEP (visual evoked potential) förekommer hos 94-100% av patienter med optikuspåverkan (95,101) men även hos 9% av friska individer (95), vilket begränsar dess kliniska värde. Klinisk presentation Kliniskt kan patienter med EO presentera sig på olika sätt. Hos många dominerar mjukdelssymptom, hos andra är stirrande blick till följd av ögonlocksretraktion och/eller protrusion framträdande eller motilitetsproblem med dubbelseende som följd (104). Det är ovanligt att patienten som söker primärt har allvarliga komplikationer såsom kornealsår eller optikuspåverkan. 15
Naturalförlopp Naturalförloppet vid EO är inte helt känd men i allmänhet progredierar symptom och tecken på EO relativt snabbt från debuten till ett maximum efter c:a 6-24 månader (105). Hos 10% varar den aktiva fasen i mer än fem år (1). Efter maximum följer en platåfas av varierande längd på ett till tre år som sedan följes av gradvis och ofullständig regress. (1). EO har ett milt och icke progressivt förlopp hos majoriteten av patienter och kräver då inte någon specifik eller aggressiv behandling. Dessutom tenderar icke allvarlig EO att förbättras spontant. I en studie av 101 patienter, som sökte en tyreoidea-ögonklinik över en femårs-period, bedömdes 59 inte behöva specifik behandling för sin EO och dessa inkluderades i en studie över sjukdomens naturalförlopp. Oftalmopatin gick spontant i regress hos 64% av fallen, var stabil hos 22%, och försämrades hos 14% (106). Bartley och medarbetare (107) fann att av 120 patienter i en incidens- cohort studie behövde 89 (74%) ingen behandling eller endast stödjande åtgärder. Naturalförloppet skiljer sig för de olika komponenterna i EO. Orsakerna till ögonlocksretraktion är multifaktoriella, vilket sannolikt delvis förklarar de varierande uppgifter avseende fullständig regress som redovisas i litteraturen (1,22,60,57). Mjukdelsförändringar, såsom ögonlocksödem och kemos, brukar förbättras eller gå helt tillbaka inom loppet av ett till fem år hos en majoritet av patienterna. (1). Protrusion går vanligen inte i spontan regress och förbättras endast hos knappt 10% utan särskilda åtgärder. (1,22). Svåra motilitetsstörningar förbättras hos 30-40% utan specifika åtgärder (1,108) men försämras hos 17% (22). Moderna studier saknas för naturalförloppet vid optikuspåverkan, då denna är en absolut behandlingsindikation. 16
Utredning och diagnostik Icke-oftalmologisk nivå I många fall är diagnosen EO relativt lätt att ställa, då ögonsymptomen uppträder hos patienter med tidigare känd eller pågående tyreotoxikos. Om patienten däremot söker primärt för sina ögonsymptom inom primärvården, eller inom ögonsjukvården, utan aktuell eller tidigare anamnes på tyreoideasjukdom kan diagnosen vara svår. Symptomen kan då lätt misstolkas såsom konjunktivit eller allergiska besvär (104). Om misstanke på EO väckes hos en patient med känd eller icke känd tyreoideasjukdom bör man analysera serumkoncentrationer av TSH och av perifera tyreoideahormoner (T3, T4) samt eventuellt antikroppar mot peroxidas (anti-tpo) och TSH-receptorn (TRAK). Även hos patienter, som inte befinnes vara tyreotoxiska eller overt hypothyreotiska finner man då ofta någon form av avvikande värden exempelvis låg serumkoncentration av TSH talande för autonom tyreoideafunktion/subklinisk hypertyreos, eller fynd av antikroppar, som stöd för diagnosen. Endast en minoritet av patienterna med EO saknar avvikelser i tyreoidearelaterade hormoner eller antikroppar (1). Positiv hereditet för tyreoideasjukdom kan också utgöra ett stöd för diagnosen. Bilateral protrusion av ögongloberna beror oftast på EO men kan ses vid en rad andra tillstånd. Vid unilateral protrusion är EO den vanligaste orsaken (15-28%) men andra orsaker måste uteslutas (1). Vid oklar diagnos och särskilt vid unilaterala symptom bör datortomografi eller magnetkameraundersökning av orbita genomföras. Vid kliniskt unilateral EO visar datortomografi bilaterala förändringar hos 50-90% av patienterna (1). 17
Tabell 3. Orsaker till bilateral respektive unilateral protrusion av ögongloberna (Referens #1) Bilateral protrusion -Endokrin oftalmopati -Grund orbita (Crouzons sjukdom) -Grav myopi -Retrobulbär fettansamling (Cushings syndrom, fetma) -Lithiumbehandling -Levercirrhos -Pseudotumor orbitae -Wegeners granulomatos -Lymfom, primära tumörer eller metastaser Unilateral protrusion -Endokrin oftalmopati -Pseudotumor orbitae -Wegeners granulomatos -Lymfom, primära tumörer eller metastaser Vid misstänkt eller säkerställd EO bör patientens vidare omhändertagande ske hos endokrinolog eller invärtes medicinare i samarbete med oftalmolog. Hos alla patienter med tyreotoxikos av Graves typ bör den behandlande läkaren vid varje besök ta ställning till om patienten har symptom eller tecken på EO (Tab 4). Vid en yttre inspektion observeras om patienten har tecken på ögonlocksretraktion, permanent eller intermittent, ögonlockssvullnad, konjunktival kärlinjektion eller kemos. Behandlande läkare bör också ha möjlighet att objektivt uppskatta graden av eventuell protrusion genom att mäta med en sk exoftalmometer (av Hertels eller Krahns typ). Utöver detta bör motiliteten prövas. Synfunktionen bör alltid penetreras anamnestiskt. Vid oklar diagnos, symptom eller tecken på måttlig eller svår EO bör patienten remitteras vidare för oftalmologisk bedömning. Vid uttalade synstörningar eller misstanke om korneaulceration bör akut kontakt med oftalmolog tagas. 18
Tabell 4. Undersökningsmetodik vid endokrin oftalmopati utöver noggrann anamnes. Icke oftalmolog Oftalmolog Ögonlocksretraktion Inspektion Inspektion Fotodokumentation Mjukdelar Inspektion Inspektion Spaltmikroskop Fotodokumentation Exoftalmus Exoftalmometer Exoftalmometer Ögonmuskler Grov skattning Grov skattning Lees/Hess skärm Fotodokumentation Prisma cover test Diplopitest Kornea Ficklampa Spaltmikroskop Färgning med fluoresceinnatrium eller Rose Bengal Break-up-time Synnerv Oftalmoskopi Biomikroskopi Synskärpebestämning Stenopeiskt hål Pupillreaktion Synfältsmätning Färgsinnesmätning VEP visually evoked potential Oftalmologisk nivå Utredningen av patienter med misstänkt EO inriktas på att 1) fastställa diagnosen 2) värdera olika risker för patientens ögon eller syn 3) ge underlag för behandlingsstrategi. Sistnämnda två punkter inkluderar en värdering av såväl svårighetsgrad som aktivitetsgrad. En noggrann anamnes som berör synstörningar och dubbelseende är viktig i bedömningen av svårighetsgrad medan anamnestiska uppgifter om skavnings-/gruskänsla, tårflöde, fyllnadskänsla eller ljuskänslighet mer indikerar aktivitetsgrad (v.g. se nedan om Bedömning av sjukdomsaktivitet). Ögonlocksretraktion och mjukdelsförändringar Förekomst och grad av ögonlocksretraktion bör värderas och en grov kvantifiering (lindrig, måttlig, svår) av eventuella mjukdelsförändringar såsom injektion, kemos och ögonlocksödem är betydelsefull. Värdering av mjukdelsförändringar är framför allt viktigt vid bedömning av aktivitetsgrad. 19
Exoftalmus Graden av exoftalmus bör bedömas med exoftalmometer vid varje enskilt besök. Vid mätning av exoftalmus bör i görligaste mån samma läkare göra mätningarna på varje enskild patient och använda samma instrument vid varje undersökning eftersom stora skillnader mellan olika undersökare och olika instrument föreligger. Större mätnoggrannhet än 2 mm är knappast möjlig (31,109,110,111). Motilitet Motiliteten bör värderas vid varje undersökningstillfälle och eventuella förändringar dokumenteras. Man kan med hjälp av grov undersökning av följerörelser i de 6 huvudriktningarna få en tämligen god uppfattning om förekomsten av mer påtaglig restriktiv myopati. Lees eller Hess skärm är ett sätt att vid behov dokumentera eventuella avvikelser från det normala, men visar ett normalt eller nära normalt rörelsemönster vid symmetriska restriktioner i höjdled. Ett indirekt mått på restriktiv myopati är ökning av ögontrycket i viss blickriktning, oftast blick uppåt (112. Bästa dokumentation innebär ett ortoptiskt status med motilitetsbedömning, prisma-cover-test (PCT), samt någon form av diplopianalys. För värdering av dubbelseende inom 30 grader i enlighet med körkortsbestämmelserna) kan ett binokulärt fusionsblickfält utföras. Kornea Kornea bör värderas för ytliga eller djupa kornealsår genom direkt inspektion i kornealmikroskop och eventuellt genom infärgning med fluoresceinnatrium (57). Break-up-time (BUT) kan ibland vara av värde för att värdera tårsammansättningen (57). Optikus - morfologi och funktion Synnerven och dess funktion bör värderas vid varje enskilt besök, då optikuspåverkan initialt kan vara symptomfattig eller rent av symptomfri. Såväl morfologiska aspekter som funktionsgrad är av betydelse. Med hjälp av oftalmoskopi eller biomikroskopi kan man få en god uppfattning om förekomsten av eventuellt papillödem 20
Figur 8: Papillödem Tidigt papillödem karakteriseras av vulstiga kanter men så småningom kan ödemet tillta (Figur 8) med retinala veck in över makula som följd (56). För att kunna följa ett papillödem och bedöma progress eller regress är papillfotografier av stor nytta. Mer avancerade metoder, särskilt scanning laser tomografi, kan också användas för dokumentation av papillens topografi, men undersökningsmetoden är fortfarande under utveckling. Synnervens funktion kan värderas med ett flertal undersökningsmetoder. Enklast är synskärpebestämning. Synskärpan bör mätas som bästa korrigerade synskärpa och kan kräva ny refraktionsbestämning vid varje besök. Det är viktigt att skilja nedsättningar i synskärpa betingade av förändringar i näthinna eller synnerv från dem som enbart orsakas av förändrade medier, framför allt ytlig keratit. Detta görs enklast med stenopeiskt hål, genom vilket synskärpan vanligtvis normaliseras vid refraktionsbetingade synnedsättningar eller vid ytlig kornealpåverkan, men ej vid skador på retinal eller synnervsnivå. Undersökning med stenopeiskt hål blir framför allt aktuell vid oväntat låg uppmätt synskärpa, i diskrepans med morfologiska fynd i ögonbotten eller brytande medier. Synfältsmätning bör komplettera synskärpebestämningen (113). De allra flesta patienter med EO tolererar modern automatisk perimetri mycket väl (114). Manuell perimetri har i andra sammanhang visat sig betydligt mindre pålitlig och mer resurskrävande än automatisk perimetri och torde ha liten betydelse även i denna patientgrupp. Färgsinnesmätning kan också vara av värde som komplement eller alternativ till synfältsmätning. Olika typer av färgsinnesdefekter förekommer vid EO (115), varför kartor, som ger möjlighet till identifiering av defekter i såväl det röd/gröna som det blå/gula spektret bör användas. I svåra fall kan bedömning av relativ afferent pupilldefekt vara av värde för att befästa optikuspåverkan. VEP, som har visat sig ha hög känslighet för optikuspåverkan vid EO (95,101) men låg specificitet (95), kan användas i utvalda fall såsom vid täta mediegrumlingar. En samlad bedömning av de ovanstående mätningarna ger indikation om synnervens morfologiska och funktionella status. Progresstakten i samband med sjukdomsaktivitet är i allmänhet långsam och undersökning var 6e vecka är vanligtvis tillfyllest. Patienter med hotande optikus- eller 21
kornealskada måste dock ses med kortare intervall till dess hotet är undanröjt. Bedömning av svårighetsgrad Svårighetsgraden avgöres framför allt av graden av optikuspåverkan, exoftalmos och ögonmuskeldysfunktion, men även av patientens subjektiva upplevande (20). Optikuspåverkan kan leda till irreversibla synskador. Uttalad exoftalmos kan ge svårigheter att sluta ögonlocken och därmed ge upphov till expositionskeratit med risk för corneala sår och bulbperforation. Dubbelseendet kan försvåra det dagliga livet och vara mycket besvärande särskilt om det är konstant, dvs i alla blickriktningar. Vid bedömning av exoftalmus har gängse stadieindelning enligt absoluta mätvärden varit följande: ingen (<23 mm), lindrig (23-24 mm), måttlig (25-27 mm), eller uttalad (> 28 mm) (1). Denna indelning har flera svagheter, man tar inte hänsyn till etniska skillnader, patientens eget utgångsvärde, ögonglobens storlek exempelvis vid uttalad myopi. Vidare tar den inte hänsyn till de kliniskt viktiga sekundära effekterna av exoftalmos såsom risk för kornealskada och kosmetiska problem. Mjukdelspåverkan, vare sig den är av inflammatorisk typ eller stasbetingad, är ofta mer besvärande än farlig för patienten och förekomsten av dess komponenter, periorbital svullnad, konjunktival injektion samt kemos, är inte tillräcklig, utom i extrema fall, för att beteckna oftalmopatin som allvarlig. Däremot kan mjukdelspåverkan ha stor betydelse vid bedömning av sjukdomens aktivitet. Livskvalitet I en livskvalitetsstudie av 70 patienter med EO, de flesta med lindrig eller måttligt svår EO, fann man sänkt livskvalitet, som var lägre än hos patienter med diabetes mellitus, lungemfysem och hjärtsvikt (116). I en amerikansk studie (117) var en tredjedel av patienterna missnöjda med sitt ögonstatus vid uppföljning efter behandling. Särskilt utarbetade livskvalitetformulär för EO har lanserats (118). Dessa har framför allt använts i studiesammanhang och har ännu inte nått vidare klinisk spridning, men kan förväntas få betydelse i framtiden för att följa behandlingsresultat hos den enskilde patienten. Bedömning av sjukdomsaktivitet Graden av sjukdomsaktivitet är av stor betydelse för valet av terapiform. Vid aktiv sjukdom är det troligt att den svarar på immunosuppressiv behandling vanligtvis glukokortikoider och/eller orbital strålbehandling, medan denna behandling inte har effekt hos patienter med inaktiv oftalmopati, vilka i stället kan bli aktuella för rehabiliterande kirurgi (119). Sjukdomsduration är ett otillräckligt mått på sjukdomsaktivitet och ett bra svar på immunosuppression korrelerar inte med sjukdomsduration (120). Ett flertal olika metoder har använts för att bedöma sjukdomsaktivitet vid EO. 22
Tabell 5 Föreslagna metoder för bedömning av sjukdomsaktivitet. Metod Referens nr Clinical activity score (CAS) 123,122 Octreotidscintigrafi 213, 214 MRT, T2-viktad 215 Ultraljud 120 Glykosaminoglykaner, plasma och urin 216 Lång sjukdomsduration+ultraljud+cas 217 Blodflöde i retinala centralartären 218 Dessa har fått sin främsta användning i vetenskapliga studier och har ännu inte helt evaluerats i kliniska sammanhang. Clinical activity score (CAS) lanserades av Mourits och medarbetare (121) och har senare modifierats (122). Sjukdomsaktivitet bedömes genom en poängskala baserad på förekomst av följande symptom eller tecken: spontan retrobulbär smärta, smärta vid ögonrörelser, ögonlocksrodnad, konjunktival injektion, kemos, svullnad av karunkeln och ögonlocksödem. Sjukdomsaktivitet över tiden bedömes genom att man följer vidden på ögonspringa, exoftalmos i millimeter, kvantitativ mätning av ögonrörelser, och optikusfunktion med synförmåga, synfält, färgseende. (122). Den kliniska aktiviteten har använts för att förutsäga om patienten skall svara på behandling med glukokortikoider och/eller orbital strålbehandling (123). Ett högt CAS var en god prediktor för ett bra svar på behandling medan ett lågt CAS inte uteslöt ett positivt svar (123). Hur pass tillförlitliga de olika metoderna (Tabell 5) enskilt eller kombinerade är för att bedöma aktivitet och därigenom förutsäga svaret på medicinsk behandling är ännu inte helt klarlagt (20,119). En tillförlitlig dylik prediktor skulle vara av stort kliniskt värde i handlägningen av EO. Behandling Behandling av tyreoideadysfunktion och förloppet av EO Det anses att rubbad tyreoideafunktion, såväl hyper- som hypotyreos i sig kan påverka förloppet av EO via TSH receptoraktivering (vid hypertyreos via TSH receptor antikroppar, vid hypotyreos via TSH stegring) (124, 125,126). Prummel och medarbetare (127) fann i en retrospektiv studie att tyreodeadysfunktion var associerad med svårare EO. Kung och medarbetare (128) visade att utveckling av hypotyreos med stigande TSH värden efter radiojodbehandling var associerat med en större risk för utveckling eller försämring av EO. I en retrospektiv studie visade Tallstedt och medarbetare (129) att tidig insättning av tyroxin efter radiojodbehandling minskade frekvensen utveckling eller försämring av EO. Det är sålunda viktigt att behandla den rubbade tyreoideafunktionen och göra patienten eutyreoid för att minska riskerna för utveckling av EO eller försämring av befintlig sådan. 23
Däremot är det kontroversiellt om och i så fall vilken relativa betydelse de tre olika behandlingssätten vid tyreotoxikos, medicinsk behandling med tyreostatika, operation eller radioaktivt jod, (130), har för oftalmopatins uppkomst eller förlopp (131). I många fall uppträder ögonsymptomen först efter insatt behandling av tyreotoxikosen. Det är därför svårt att avgöra om debuten av ögonsymptom, eventuell förbättring eller försämring av oftalmopatin är relaterad till behandlingen av tyreoideasjukdomen eller avspeglar sjukdomens naturalförlopp. I en stor retrospektiv studie (132) fann man inga säkra skillnader mellan de tre behandlingssätten, men studien har kritiserats på flera punkter och anses inte konklusiv (119). Det finns få kontrollerade prospektiva studier inom området. Tyreostatika Det finns två stora prospektiva randomiserade studier rörande tyreostatika och EO (6,133). I en svensk studie (6) randomiserades patienter (n=168) med Graves tyreotoxikos, stratifierade i två åldersgrupper 20-34 samt 35-55 år, till tyreostatika (n=65) eller kirurgi (n=64) eller, i den äldre gruppen, radioaktivt jod, (n=39), och följdes under minst 24 månader. Försämring eller uppkomst av EO var likvärdig hos patienterna behandlade med tyreostatika (12.3%) eller kirurgi (14.1%), men signifikant mer uttalad efter radioaktivt jod (33.3%) (v.g. se även nedan). I en italiensk studie (133) som jämförde effekterna av radioaktivt jod och tyreostatika på EO under en 1-års period, fann man i tyreostatikagruppen (N=148) att tre (4%) av de 74 patienter som hade EO före behandling blev bättre och fyra (3%) i hela gruppen utvecklade EO eller blev sämre i sin EO. I den radiojodbehandlade gruppen fann man progress i EO i 15% av fallen (se nedan). Författarna drog slutsatsen att tyreostatika inte påverkade förloppet av EO. En svaghet i studien (133) är emellertid den korta uppföljningstiden och att patienterna ej följdes efter seponering av tyreostatika. Tyreostatika anses ha immunologiska effekter (134) vid behandling av Graves tyreotoxikos och serumnivåerna av TSH-receptorantikroppar minskar vid tyreostatikabehandling (135), vilket skulle kunna vara en teoretisk fördel vid behandling av patienter med EO. Ett problem med tyreostatikabehandling vid Graves tyreotoxikos är det stora antalet recidiv av tyreotoxikos efter utsatt behandling. I en studie av 306 patienter med Graves tyreotoxikos behandlade med tyreostatika fick 194 patienter (63%) recidiv efter seponering av tyreostatika. Särskilt vanligt var recidiv hos unga individer, vid stor struma (>40 ml) eller vid höga nivåer av TSH receptor antikroppar vid diagnosen (136). Recidiv av Graves tyreotoxikos är förenad med en reaktivering av autoimmuna fenomen relaterade till tyreoidea, vilket kanske kan ha betydelse för oftalmopatins förlopp (20). Operation I den ovan refererade studien av Tallstedt och medarbetare (6) fann man en progress av EO hos de opererade patienterna i 11% (20-34 år gamla) respektive 16% (35-55 år) vilket var likvärdigt med resultaten i 24
tyreostatikagruppen och associerat med lägre risk för uppkomst/progress av EO jämfört med radioaktivt jod (35-55 år). I en prospektiv studie (137) av 30 patienter med mild eller ingen EO fann man ingen effekt av nära total tyreoidektomi jämfört med tyreostatika på ögonsjukdomens förlopp. Det finns för närvarande ej fler randomiserade prospektiva studier som jämför kirurgi med radiojod eller tyreostatika hos patienter med EO. Sammanfatttningsvis tycks tyreoidektomi i sig innebära mycket liten eller ingen risk för försämring av EO och det tycks inte ha någon avgörande betydelse om subtotal eller total tyreoidektomi utförs (20). Radioaktivt jod Radioaktivt jod förorsakar en skada på tyreoideavävnad med frisättning av tyreoideaantigen (20). Efter radiojodbehandling av Graves tyreotoxikos är det visat i flera studier att man får en ökning i titer av TSH receptor antikroppar (135) liksom i antikroppstiter mot tyreoglobulin och tyreoideaperoxidas (138). Teoretiskt skulle därför en försämring eller aktivering av EO kunna uppträda efter radiojodbehandling, som en följd av aktivering av autoimmuna processer. I flera retrospektiva studier har man rapporterat att behandling med radioaktivt jod försämrar eller aktiverar EO medan andra studier inte kunnat bekräfta detta (48). Det finns få prospektiva, randomiserade studier som belyser denna fråga. I den ovan refererade svenska studien (6) fann man att utvecklingen av eller progressen av EO var likvärdig hos patienter behandlade med tyreostatika (12.3%) eller operation (14.1), men var signifikant mer påtaglig hos de som fick radioaktivt jod (33.3%). Studien har kritiserats då andelen rökare skilde sig åt i grupperna och då patienterna i den radiojodbehandlade gruppen tilläts bli hypotyreotiska innan de fick tyroxin. I den italienska studien (133) jämfördes behandling med radioaktivt jod, radioaktivt jod kombinerat med prednisolon, samt tyreostatika hos patienter (n=443) med Graves tyreotoxikos och lindrig eller ingen EO. I den enbart radiojodbehandlade gruppen (n=150) såg man en progress i EO hos 15%, vilken var övergående hos de flesta men kvarstod hos 5%, som behövde behandling för sin EO. I gruppen som dessutom fick steroider (n=145) fick man förbättring av oftalmopatin i 67% av fallen men inte försämring i något fall. I tyreostatikagruppen (n=148) påverkades inte förloppet. Upprepade radiojodbehandlingar anses associerat med ökad risk för försämring av EO (48,124). Det har diskuterats om dosen radioaktivt jod har betydelse (v.g se nedan). De två ovan relaterade stora studierna (6,133) talar för att behandling med radioaktivt jod kan försämra EO hos vissa patienter. I två studier (76,133) har man funnit att tilläggsbehandling med steroider minskar denna risk. Det kan emellertid ifrågasättas om det är rimligt att ge alla radiojodbehandlade patienter steroider, i storleksordning Prednisolon 30 mg/dag i tre månader, för att förhindra utveckling av behandlingskrävande EO hos en relativt liten 25
grupp (5% i Bartalenas studie 1998) (48,119). I stället bör man kanske försöka identifiera vissa riskgrupper för utveckling eller uppträdande av EO såsom patienter med förekomst av redan existerande EO, särskilt om den ter sig aktiv, om patienten är rökare eller har svår tyreotoxikos samt vid behov av multipla radiojodbehandlingar (48). Hos dessa patienter kan man överväga profylaktisk steroidbehandling i samband med radiojodbehandling. (48,119). I avsikt att studera förekomst och förlopp av EO pågår en svensk multicenterstudie, där patienter, 35-69 år gamla, med Graves tyreotoxikos randomiseras till behandling med tyreostatika eller radioaktivt jod med tidigt tyroxintillägg i båda grupperna. Förhoppningsvis skall denna studie kunna ge klarhet i om behandlingssättet av patientens tyreotoxikos inverkar på uppkomsten eller förloppet av EO. Total ablation av tyreoidea Total ablation av tyreoidea, antingen med operation eller radioaktivt jod eller en kombination, föreslogs redan av Catz and Persik 1969 (139) och har diskuterats på nytt på senare år (130). Genom total ablation skulle tyreoideaantigen som eventuellt korsreagerar med antigen i orbita elimineras i och därmed kunna ha en gynnsam inverkan på oftalmopatins förlopp. Hypotesen är dock kontroversiell (140). I en svensk retrospektiv studie rapporterades goda resultat avseende EO av total jämfört med subtotal tyreoidektomi (141). I två okontrollerade studier (142,143) har DeGroot rapporterat goda resultat på EO med radiojod i ablationsdos till patienter med EO av relativt kort duration. Dessa fynd är inte konklusiva, men motiverar randomiserade, väl kontrollerade, prospektiva studier inom området. Sammanfattning av terapi av tyreotoxikos Det tycks som om tyreostatika eller operation i stort inte påverkar förloppet av EO, medan radioaktivt jod enligt två randomiserade studier (6,133) i en mindre del av fallen ger en progress av EO. Enl Wiersinga (144) bör man därför behandla patienter med tyreotoxikos och EO med tyreostatika, vilket är den dominerande behandlingen i Europa (145) och inte hindrar samtidig annan behandling av oftalmopatin medicinskt eller kirurgiskt. En nackdel med tyreostatika är den höga revidivrisken efter avslutad behandling (136) och därmed sammanhängande risk för aktivering av EO. Bartalena och medarbetare anser att radioaktivt jod kan anses vara en relativt säker behandling med tanke på EO om högrisk patienter samtidigt ges steroider (20). Enligt samma grupp bör samtidig EO inte påverka valet av behandling för tyreotoxikos utan detta val bör grunda sig på sedvanliga kriterier såsom strumastorlek, ålder, grad av sjukdom, recidiv etc (20). Det är möjligt att ablativ behandling med radioaktivt jod eller kirurgi i det långa loppet kan ha en gynnsam effekt på oftalmopatins förlopp genom att eliminera tyreoideaantigen samt tyreoidea-autoreaktiva T lymfocyter men detta är ännu inte visat (20). Frågan om huruvida valet av behandling vid tyreotoxikos har någon avgörande betydelse för EO:s förlopp eller 26
uppkomst är emellertid ännu inte slutligt löst och en stor svensk prospektiv undersökning inom området pågår. Behandling av oftalmopatin Lindrig endokrin oftalmopati Tabell 6 Behandling av lindrig endokrin oftalmopati. Denna behandlingsstrategi användes också som komplement i tillämpliga delar vid måttlig eller svår endokrin oftalmopati. Symptom/tecken Hyper-eller hypotyreos Riskfaktorer Periorbitalt ödem Fotofobi Främmandekroppskänsla Behandling Gör patienten eutyreoid Eliminera riskfaktorer som rökning Högläge nattetid Mörka glasögon, tårsubstitut Tårsubstitut, salva Vid lindrig EO besväras patienten mest av mjukdelssymptom såsom tårflöde, skavkänsla eller svullnad. Det är viktigt att behandla hyper-eller hypotyreos och göra patienten eutyreoid och det är sannolikt av värde att eliminera riskfaktorer såsom rökning (20) även om det senare inte har visats. Fuktande ögondroppar eller salva och expektans är vanligen motiverad. Solglasögon kan minska ljuskänsligheten. Högläge av huvudänden på sängen kan ha gynnsam effekt på periorbitalt ödem medan nyttan av diuretika är kontroversiell (1,20). Man bör vara restriktiv med förändring av glasögon hos dessa patienter då övergående refraktionsändringar under förloppet förekommer. Särskilt olämpligt kan det vara att förskriva progressiva glas eftersom dessa kan komma att utgöra ett stort problem om patienter utvecklar ögonmuskelpåverkan. För att tidigt upptäcka progress är det viktigt att dessa patienter noggrant följes upp av endokrinolog, internist, eller oftalmolog. 27
Måttlig endokrin oftalmopati Tabell 7. Behandling av måttlig-svår endokrin oftalmopati. Patienten skall göras eutyreoid. Eliminera riskfaktorer såsom rökning. För understödjande behandling se även tabell 6. Svårighetsgrad Klinisk Aktivitet Etablerad behandling Måttlig Aktiv Glukokortikoider Retrobulbär strålbehandling Inaktiv Expektans Orbital dekompression Ögonmuskelkirurgi Ögonlockskirurgi Svår Aktiv Glukokortikoider Retrobulbär strålbehandling Prismakorrektion Lateral tarsorafi Orbital dekompression Inaktiv Orbital dekompression Prismakorrektion Ögonmuskelkirurgi Ögonlockskirurgi Patienter med måttlig endokrin oftalmopati har måttliga till uttalade mjukdelssymptom, dito protrusion och/eller inskränkt ögonmotilitet med diplopi i vissa blickriktningar men ej rakt fram. Utöver att göra patienten eutyreoid måste ofta aktiva åtgärder riktas mot oftalmopatin. Sålunda kan här immunsuppressiv terapi såsom glukokortikodier och/eller retrobulbär strålbehandling vara aktuell. Man kan räkna med att c:a 2/3 delar av patienterna reagerar gynnsamt på sådan behandling medan effekt uteblir hos ca 1/3-del (119). Denna skillnad i behandlingseffekt kan bero på om den immunsuppressiva behandlingen sätts in i aktivt eller inaktivt skede. Hos de patienter som bedömes ha inaktiv sjukdom kan rehabiliterande kirurgi övervägas utan föregående immunsuppression. Även i till synes inaktivt skede bör EO vara stabil i minst 6 månader innan rehabiliterande kirurgiska åtgärder såsom ögonmuskelkirurgi, ögonlockskirurgi och kosmetiskt indicerad orbital dekompression tillgripes. Svår endokrin oftalmopati Omkring 5% av patienterna med EO har mycket svår sådan med synnedsättande optikuspåverkan (119). Dessa patienter har ofta en uttalad svullnad av mjukdelar och muskler med tryck på nervus optikus vid apex orbitae medan däremot protrusion inte behöver vara så uttalad (119). Patienterna har nästan alltid en mycket aktiv sjukdom och blir aktuella för 28