Hälsorisker med nikotinsyra i hälsokostprodukten Fitline Activize Oxy Plus Beställarens namn: Petra Bergkvist, Avdelning/Enhet: Kontrollstödsenheten Frågans koppling till annat ärende eller en tidigare fråga (ange Dnr eller löpnr)*: 3344/2013 RN-Löpnummer: RN014/2014 Handläggande team: Nutilnat Ansvarig handläggare: och Datum handläggare tillhanda: 2014-02-11 Hur/av vem har svaret kvalitetssäkrats (Medarbetare, medförfattare, intern referensgrupp, extern expert referensgrupp, peer review): Christer Andersson, RN Bakgrund (hur uppkom frågan, vem är målgrupp/mottagare, vad ska svaret användas till?): Under de senaste två åren har ett oväntat högt antal biverkningsrapporter rörande produkter ur FitLine-serien inkommit till Livsmedelsverket. Biverkningsrapporterna har ofta indikerat att konsumenten av produkterna har drabbats av flushing och ibland av ökad hjärtfrekvens. En kemisk analys utförd vid Kemienheten 2 vid Livsmedelsverket av en av produkterna i serien visade att en endygnsdos av produkten resulterar i ett intag av 38 mg nikotinsyra. Företaget informerades om detta av kontrollmyndigheten men det tillbakavisar att den uppmätta halten av nikotinsyra, omräknat till dagsdos, skulle innebära en hälsofara. Företaget hävdar också att de noterade biverkningarna inte har samband med den aktuella produkten. Företaget har till kontrollmyndigheten inkommit med en studie (Schweikart et al., 2009) som det hävdar ska visa att den dygnsdos av nikotinsyra produkten ger upphov till vid rekommenderat intag inte kan utgöra en hälsofara. Övergripande frågeställning: Kontrollstödsenheten begär en utvärdering av studien av Schweikart et al. (2009) och dess slutsats att ett intag av nikotinsyra upp till 50 mg/dag är säkert och att en dagsdos på 38 mg därmed inte medför hälsofara eller resulterar i övergående obehag i form av flushing. Kontrollstödsenheten önskar även en kommentar om det finns mer aktuell vetenskaplig information av betydelse för bedömningen av tolerabelt dagligt intag av nikotinsyra än den som Efsas Scientific Committee on Food och NDA-Panel grundar sina beräkningar på (SCF, 2002, EFSA 2006). Kontrollstödsenheten önskar att RNs utvärdering presenteras skriftligt och på ett sådant sätt att den kan överföras till kontrollmyndigheten och företaget. Specifika frågor som ska besvaras: se ovan Tidsramar: Eftersom antalet biverkningsrapporter för förtagets produkter är avvikande högt önskar vi att denna utvärdering prioriteras. Frågan skickad 2014-02-11. Svar önskas i mitten av mars 2014.
Bakgrund Under de senaste två åren har ett stort antal biverkningsrapporter som rör hälsokostprodukter i produktserien FitLine inkommit till Livsmedelsverket. Biverkningsrapporterna har ofta indikerat att personer som konsumerat sådana produkter har drabbats av flushing (se nedan i avsnittet biverkningar av nikotinsyra) och ibland av ökad hjärtfrekvens. En kemisk analys vid Livsmedelsverkets Kemienhet 2 visade att produkten ( Fitline Activize Oxy Plus ) innehöll nikotinsyra i en mängd som skulle resultera i en dygnsdos motsvarande 38 mg. Företaget informerades om detta av kontrollmyndigheten men det tillbakavisade att den uppmätta halten av nikotinsyra, omräknat till rekommenderad dagsdos, skulle kunna utgöra en hälsofara eller att de rapporterade biverkningarna skulle ha samband med användningen av den aktuella produkten. Företaget har till kontrollmyndigheten inkommit med dokumentation (bland annat en publicerad klinisk studie) för att visa att den exponering för nikotinsyra som den rekommenderade doseringen av hälsokostprodukten ger upphov till inte kan utgöra en hälsofara. Niacin, nikotinamid och nikotinsyra Niacin eller vitamin B 3, är ett samlingsnamn för nikotinsyra och nikotinamid. Behovet av niacin varierar med bland annat ålder och kön. Rekommenderat dagligt intag (RI) av niacin är enligt de Nordiska näringsrekommendationerna (NNR) 2012: 15-20 mg för vuxna män, 13-15 mg för vuxna kvinnor, 17 mg för gravida samt 20 mg för ammande kvinnor. Biverkningar av nikotinsyra Det är sedan länge känt att nikotinsyra (men inte nikotinamid) kan orsaka vasodilatation (blodkärlsvidgning) och att detta i sin tur kan ge upphov till så kallad flushing. Själva termen flushing omfattar en rad symptom/besvär såsom en brännande, stickande eller kliande känsla i huden, samt blossande röd eller flammande hud främst i ansikte, på armar och bröst. Trots att flushing är en övergående effekt kan den upplevas som mycket obehaglig (FNB, 1998). Det finns också fall där man upplevt sådana besvär att man uppsökt sjukhus akut. Enligt EU:s Scientific Committee on Food (SCF) skulle flushing, bland äldre rent teoretiskt kunna orsaka blodtrycksfall, vilket i sin tur skulle kunna öka risken för att falla (SCF 2002). Flushing tycks vara korrelerat med en förhöjd nivå nikotinsyra i blodet (FNB 1998, SCF 2002), vilket skulle förklara varför dessa besvär är kopplade till intag av källor med koncentrat av aktiv komponent, såsom kosttillskott eller läkemedel. Hos människor kan dock viss tolerans mot flushing orsakad av nikotinsyra utvecklas, och effekterna kan minimeras om dosen nikotinsyra ökas långsamt över tiden (FNB 1998, SCF 2002). Äldre underlag, tidigare bedömningar och UL De två studier som tidigare använts av olika expertgrupper för att utreda vid vilken dos flushing kan förväntas uppträda hos människa är studier utförda av Spies et al. (1938) och Sebrell and Butler (1938). I den senare noterades att 5 % respektive 50 % av försökspersonerna upplevde flushing vid intag av 50 respektive 100 mg/dag. I studien av Spies et al. (1938) rapporterades flushing redan hos personer som konsumerat 30 mg nikotinsyra per dag. Dessa äldre studier hade bristen att inte inkludera någon kontrollgrupp. Eftersom antalet försökspersoner i båda studierna var begränsat och det föreligger en individuell variation i känslighet för niacin har man använt olika (o)säkerhetsfaktorer när man försökt fastställa en högsta exponering som inte ger några hälsoskadliga effekter, en så kallad
Upper level (UL) 1. I USA fastställde FNB 1998 ett UL för nikotinsyra i den vuxna befolkningen på 35 mg/dag, vilket baserades på resultaten från Sebrell and Butler (1938) och en säkerhetsfaktor på 1,5. SCF inom EU fastställde 2002 ett UL för den vuxna befolkningen till 10 mg/dag, vilket baserades på resultaten från Spies et al. (1938) och en säkerhetsfaktor på 3. SCF tog även fram UL för barn och ungdomar. Dessa UL varierar mellan 2 och 8 mg/dag beroende på ålder. Baserat på att flushing konsekvent har rapporterats vid intag från 50 mg/dag och en säkerhetsfaktor 3 har Storbritanniens Expert Group on Vitamins and Minerals (EVM, 2003) kommit fram till ett riktvärde för niacin i kosttillskott på 17 mg/dag. Detta riktvärde gäller endast för kosttillskott eftersom negativa effekter tycks vara relaterade endast till akuta bolusdoser (bolusdos innebär att man tillför en hög dos koncenterat vid ett tillfälle) av nikotinsyra och inte till mer konstant lågdosexponering vilket är fallet vid intag av nikotinsyra via kosten (EVM, 2003). Litteratursökningar För att undersöka om det finns nyare studier av flushingproblematiken i samband med intag av nikotinsyra utfördes litteratursökningar i databasen PUBMED (söksträng se nedan). En relevant studie identifierades; nämligen Schweikart et al. (2011). Denna studie presenteras i följande avsnitt. Övriga publikationer som identifierades i sökningen bedömdes inte bidra med relevanta data för att besvara de aktuella frågorna. ("Niacin/administration and dosage"[mesh] OR "Niacin/adverse effects"[mesh] OR "Nicotinic acid ) AND ("Blood Pressure"[Mesh] OR "Flushing/blood"[Mesh] OR Pulse"[Mesh] OR "Skin Temperature"[Mesh]) Uppdaterat kunskapsunderlag Resultaten från Spies et al. (1938) och Sebrell and Butler (1938) stöds av nyare resultat som redovisas i en klinisk studie av Schweikart et al., 2009 (ingående i företagets insända dokumentation). Studien utfördes randomiserat och hade en dubbelblind crossover design, vilket innebär att de försökspersoner som först fått placebo sedan får den aktiva substansen och tvärtom. Varje försöksperson är då sin egen kontroll. Med dubbelblind menas att varken försökspersonerna eller de som utförde studien hade vetskap om vilken preparation som konsumerades. En försöksgrupp erhöll nikotinsyra tre gånger dagligen (3 x 16.7 mg) i en multivitaminblandning som även innehöll koffein (10 mg/dos). I två andra försöksgrupper tillfördes dagligen 33, 4 mg respektive 50, 1 mg av den ovan nämnda multivitaminblandningen som singeldoser. Man studerade förutom flushing också blodtryck, puls och hudtemperatur hos försökspersonerna. I varje försöksgrupp ingick 12 kvinnor och 12 män. Försökspersonerna rapporterade flushing både vid dosen 33,4 mg/dag och vid dosen 50,1 mg/dag. Detta innebär att LOAEL (Lowest-observed-adverse-effect level), det vill säga den lägsta dosnivå vid vilken biverkningar observerades är lägre än 50 mg/dag, vilket är i linje med vissa tidigare resultat. Inga effekter på de övriga studerade parametrarna observerades i denna studie. Företagets insända dokumentation I företagets insända dokumentation ingår följande artiklar/dokument: 1. Hornig D and Walter P (2004) Risk Assessment and Management of Vitamins and Minerals. International Journal for Vitamin and Nutrition Research 74:223-233. Hornig och Walter (2004) sammanfattar i denna artikel inläggen från en Workshop arrangerad av European Academy of Nutritional Sciences i Bryssel 2003. I 1 UL: den högsta dos som sannolikt inte medför risk för biverkningar/negativa hälsoeffekter hos merparten av befolkningen (FNB 1998).
publikationen förekommer en tabell (s. 226) som presenterar vilka slutsatser olika expertgrupper dragit från tillgängliga studier på vitaminer och mineraler. Med avseende på nikotinsyra föreslogs följande UL: 10, 17 eller 35 mg beroende på vilka experter som gjort utvärderingen (Scientific Committee inom EU, Expert Group on Vitamins and Minerals i Storbritannien eller Institute of Medicin s Food Nutrition Board i USA). De olika slutsatserna beror på att expertgrupperna har lagt olika värdering på studiers tillförlitlighet. 2. Schweikart J. Reimann J, Schön C. (2009) Investigation of niacin on parameters of metabolism in a physiological dose: randomized, double-blind clinical trials with three different dosages. International Journal of Food Science and Nutrition 60: S192-S202. (Se Uppdaterat kunskapsunderlag ovan.) 3. Analysprotokoll för produkten Fitline Activize Oxy Plus. Analysen av niacin, nikotinamid och nikotinsyra utfördes den 31 januari 2013 av företaget Nutrichem. Den visade att en portion om 1.67 gram (rekommenderas tre gånger dagligen) innehåller 17 mg niacinekvivalenter, varav 5.1 mg var nikotinamid och 11.9 mg nikotinsyra. 4 och 5. Expertrapporter (en rapport på tyska och en mer kortfattad version översatt till engelska) angående Fitline Activize Oxy Plus, undertecknade av Dr Jürgen Reimann, München. Dessa dokument anger hur mycket niacinekvivalenter, nikotinamid och nikotinsyra produkten innehåller samt innehåll av övriga ingående ingredienser, energiinnehåll, lagar och förordningar som styr handeln med denna typ av produkter samt en säkerhetsvärdering av den aktuella produkten m a p biverkningar av nikotinsyra. Denna säkerhetsvärdering bidrar dock inte med kvantitativa data. Bedömning och slutsats Det finns två studier som visat att fall av flushing kan förekomma vid doser av nikotinsyra på 30 mg respektive 33 mg per dag, vilket kan jämföras med den dagsdos på 38 mg/dag som man uppnår vid de dagsintag som producenten rekommenderar av produkten Fitline Activize Oxy Plus. Om man dessutom beaktar etablerade UL för nikotinsyra på 10 (SCF, 2002) respektive 35 mg/dag (FNB, 1998) samt antalet biverkningsrapporter som inkommit till Livsmedelsverket angående denna produkt (i vilka bl. a. flushing beskrivs), anser Livsmedelsverkets Risk- och Nyttovärderingsavdelning att det är sannolikt att de upplevda besvären har samband med konsumtion av Fitline Activize Oxy Plus. Referenser FNB (Food and Nutrition Board), 1998. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Washington (DC): National Academies Press (US); 1998. ISBN-10: 0-309-06411-2ISBN-13: 978-0-309-06411-8 Expert Group on Vitamins and Minerals, (EVM) 2003. http://multimedia.food.gov.uk/multimedia/pdfs/vitmin2003.pdf Hornig D and Walter P, 2004. Risk Assessment and Management of Vitamins and Minerals. Int. J Vitamin Nutr. Res. 74:223-233. NNR, 2012. Nordic Nutrition Recommendations 2012 Part 1 Summary, principles and use Nord 2013:009, 5th edition
SCF, 2002. Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Level of Nicotinic acid and Nicotinamide (niacin) (expressed on 17 April 2002) SCF, 2006. Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals. Scientific Committee on Food and Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. Sebrell WH and Butler RE, 1938. A reaction to the oral administration of nicotinic acid. JAMA 111:2286-2287 Schweikart J. Reimann J, Schön C., 2009. Investigation of niacin on parameters of metabolism in a physiological dose: randomized, double-blind clinical trials with three different dosages. Int J of Food Science and Nutrition 60:S192-S202 Spies TD, Bean WB, Stone RE 1938. The treatment of subclinical and classic pellagra. Use of nicotinic acid, nicotinic amide and sodium nicotinate, with special reference to the vasodilator action and the effect on mental symptoms. JAMA 111: 584-592