cox-2-hämmare Magic bullet or merely mortal* D e konventionella NSAID preparaten är inte de oskuldsfulla värkmediciner som många patienter tycks tro. För vissa riskgrupper kan na få svåra följder. Man beräknar att ca 150 patienter kommer att dö under det närmaste året p.g.a. av värktabletten. Sedan en tid tillbaka finns det nya preparat på marknaden, s.k. Cox-2-hämmare (ex Vioxx och Celebra). Frågan är om de nya medlen är den magiska kulan eller om de också ger oönskade. För att från cox-2-symposiet på näl i möjligaste mån uppnå samstämmighet i dessa frågor arrangerade Läkemedelskommittén ett halvdagssymposium på NÄL den 6 december 2000. Symposiet leddes av Thomas Ericson och Lena Olausson, Apoteket Björnen. Gästföreläsare var Anders Mellén, farmakolog på Sahlgrenska, Per Dahlberg, medicinkliniken NÄL, Lennart Ahnfelt, ortopeden Uddevalla och Tomas Bremell, reumatolog på Sahlgrenska. *) Citat Harvard Healthletter Läkebladet ges ut av Nordvästra Läkemedelskommittén i Västra Götaland. Adress: Läkebladet, Apoteket Svanen, telefon 0520-363 43, fax 0520-347 15. E-post: maj-britt.elmvik@apoteket.se. Redaktion: Thomas Ericson (ordförande Läkemedelskommittén), Maj-Britt Elmvik (Apoteket Svanen, Trollhättan), Christina Edward, (Apoteket Björnen, NÄL) samt Hans Klaive som extern producent. Formgivning och produktion: Klaive Kommunikation AB, Vänersborg. Tryckning: Cela Grafiska AB, Vänersborg. Distribution: Till alla förskrivare i Läkemedelskommitténs område (2 300 ex). 02-2001 I detta nummer rapporterar vi från ett symposium som Läkemedelskommittén anordnade om behandling med konventionella NSAID och de nya s.k. coxiberna (COX-2 specifika enzymhämmarna) Vioxx och Celebra. Introduktionen av dessa utgör ett bra exempel på hur det inte bör gå till. I USA, där Celebra introducerades först, fick läkemedlet snabbt stor spridning efter en effektiv reklamkampanj och kom att sälja bättre än t.ex. Viagra! Läkemedlet uppfattades som ett s.k. super ASA dvs. med goda effekter på smärta och inflammation men utan NSAID och ASA:s. I Sverige är utvecklingen likartad även om vi ännu inte har sett hela bilden. Biverkningar av medlen saknas ej! Risken för tromboemboliska komplikationer kan t.o.m. öka i riskgrupper jämfört med behandling med Naproxen! Vi har en stor förbrukning av NSAID och coxiber i vårt område, mer än riksgenomsnittet, framförallt av Vioxx. Förbrukningen av konventionella NSAID har däremot inte minskat. De nya medlen har expanderat hela terapiområdet med stora kostnader som följd! Hur bör vi förfara i detta läge? Läkemedelskommittén ger förslag både i REK-listan och i sammanfattningen från symposiet! Thomas Ericson ordförande i läkemedelskommittén Nya Reklistan lanserades med ordentlig press-täckning. Budskapet var: Billigare basmedicin för att få råd med de nya, dyra spetsmedicinerna.
COX-2-HÄMMARE Verkningsmekanism och cox-1 (konstitutivt) PG (prostaglandiner) mage tarm njure trombocyter arakidonsyra nsaid Två olika former av cykloxygenas (COX) omvandlar arakidonsyra till prostaglandiner. (-) (-) cox-2 (inducerbart) PG inflammation (prostaglandiner) makrofager fibroblaster bild anders mellén Traditionella NSAID har större affinitet till COX-1 och COX-2 ASA är COX-1 selektivt. Celebra och Vioxx är COX-2 selektiva. verkningsmekanism Prostaglandiner är viktiga mediatorer för såväl akut som kronisk smärta. De bildas via två distinkt olika enzymer, COX-1 och COX-2. COX-1 är ett konstitutivt enzym som finns närvarande i de flesta vävnader och framför allt i mukosan i ventrikeln, i våra njurar och trombocyter, där prostaglandinerna har viktiga fysiologiska uppgifter. COX-2 är framför allt ett inducerbart enzym som aktiveras lokalt vid platsen för skada. Via syntes av främst PGE2, bidrar detta enzym till bland annat ödembildning och sensitisering av nociceptorer. COX-2 finns även inom till exempel CNS samt i njurar i en konstitutiv form. nya läkemedel Celecoxib (Celebra ) och rofecoxib (Viox ) är två selektiva COX-2-hämmare som nyligen godkänts för behandling av artros (Celebra och Viox ) och RA (Celebra ). Effektmässigt förväntas inte dessa preparat tillföra något nytt för dessa patientgrupper jämfört med traditionella NSAID. Däremot har gjorda registreringsstudier visat på fördelar när det gäller risken för utveckling av magblödningar jämfört med oselektiva COX-1/COX-2- hämmare. När det gäller andra gäller dock samma varningar och försiktighet som för andra NSAID. Några av de biverkningsrapporter som hittills inkommit till Läkemedelsverket talar för att detta ej uppmärksammats fullt ut av alla förskrivare. läkemedelsverket skriver i sin värdering för celecoxib: Effektmässigt tillför celecoxib ingenting nytt till den symtomatiska behandlingen av reumatoid artrit eller artros, men kan vara av värde för patienter med ökad risk för magblödningar, framförallt äldre. Biverkningsprofilen är i övrigt likvärdig med den hos andra NSAID. De kontraindikationer och försiktighetsmått som gäller för övriga NSAID gäller också för celecoxib. Ett viktigt observandum är dock den utvidgade kontraindikation som gäller för alla kvinnor som kan bli gravida under behandling med celecoxib. för rofecoxib skriver Läkemedelsverket: Vid behandling av artros tillför rofecoxib effektmässigt ingenting nytt, men kan vara av värde för patienter med ökad risk för magblödningar, t.ex. äldre. Biverkningsprofilen är i övrigt likvärdig med den hos andra NSAID och de kontraindikationer och försiktighetsmått som gäller för traditionella NSAID gäller också för Vioxx. Sammanfattningsvis är celecoxib och rofecoxib två nya läkemedel som selektivt blockerar COX-2 enzymet. Effektmässigt tillför dessa preparat inget nytt men för patienter med ökad risk magblödningar kan de vara av värde. Att okritiskt använda dessa preparat till andra patientgrupper kan dock, utifrån den kunskap vi har idag, ej anses vara kostnadseffektiv behandling. Dr Anders Mellén avd för klinisk farmakologi SU/Sahlgrenska Läkemedelsverket uppmanar till särskild vaksamhet gällande av COX-2. Anmäl till: Biverkningsenheten, SU/ Sahlgrenska, 413 45 Göteborg. Läkemedelsverket - www.mpa.se 30 % kostnadsökning för NSAID+coxiberna Vioxx och Celebra såldes under 2000 i Läkemedelskomitténs upptagningsområde för ca 6 miljoner kronor. Vioxx, (godk. okt-99) som har indikationen symtomlindring vid behandling av artros såldes för ca 4,4 miljoner kronor. Celebra (godk. dec-99) har även indikationen RA och såldes för ca 1,6 miljoner kronor. ingen minskning av nsaid De nya COX-2-hämmarna (coxiberna) har inte påverkat försäljningen av de konventionella NSAID-preparaten utan istället ökat totalförskrivningen. En marginell minskning av de konventionella NSAID-preparaten står inte i proportion till den ökning som coxiberna står för. 30% ökning Totalkostnaden per månad för NSAID + coxiberna i LKs upptagningsområde, har ökat från 1 miljon kronor (okt 1999) till 1,3 miljoner kronor (dec 2000). I december 2000 såldes coxiberna för 530 000 kronor och de konventionella NSAIDpreparaten för 800 000 kronor i LKs upptagningsområde. Tittar man på förbrukningen i DDD samma månad, stod de konventionella NSAID för ca 222 000 DDD medan coxiberna stod för endast 67 000. Detta visar tydligt den stora prisskillnaden mellan de konventionella NSAID-preparaten och de nya dyrare coxiberna. prisjämförelse 3 månaders förbrukning: pronaxen (rek) 500 mg x 2 289:00 vioxx 25 mg x 1 1 047:50 40 Mkr 35 30 25 20 15 10 5 0 Förbrukningen av COX-2-hämmarna och konv. NSAID ligger över riksgenomsnittet. 15 12 9 6 3 0 Kostnaden för NSAID gruppen totalt före respektive efter coxibernas introduktion.
medaljens baksida Njurmedicinska aspekter på NSAID C OX-1 uttrycks rikligt i njurarna. Det har visat sig att redan under normala (icke inflammatoriska) förhållanden gäller detta även COX-2. Med växande kunskap har man fått revidera bilden av COX-2 som inducerbar regulator av inflammation och COX-1 som de basala funktionernas väktare. NJURFUNKTIONEN PÅVERKAS Lokala prostaglandiner utgör en motregulatorisk mekanism vid minskad njurgenomblödning. Genom att dämpa denna mekanism påverkar NSAID njurfunktionen, särskilt hos riskpatienter som har ett tillstånd med reducerad njurgenomblödning. Ökad natriumreabsorption kan ge vätskeretention, perifera ödem och minskad effekt av blodtryckssänkande läkemedel. Minskad effekt av antidiuretiskt hormon kan orsaka vätskeretention och hyponatremi. Minskad kaliumsekretion kan ge hyperkalemi, särskilt hos patienter med sjukdom eller medicin som ökar risken. Natrium- och vattenretention ökar risken för hjärtsvikt, med en kraftig riskökning hos redan hjärtsjuka. Akut njursvikt förekommer men är vanligen reversibel. Akut interstitiell nefrit (ofta med nefrotiskt syndrom) och akut papillnekros (kan kliniskt likna njurstensanfall) är ovanliga av NSAID. Analgetikanefropati (kronisk interstitiell nefrit och papillnekros) sände många till dialys innan fenacetinet togs bort. Enligt epidemiologiska studier finns det fortfarande en viss risk för att kroniskt analgeticabruk, särskilt kombinationer, kan vara njurskadande. Det finns för närvarande inte belägg för att selektiva COX-2-hämmare är bättre eller sämre än traditionella NSAID beträffande renala bieffekter. riskfaktorer Vissa riskfaktorer bör beaktas: hjärt-, lever-, njursjukdom, diabetes, dehydrering, behandling med diuretika, ACE-hämmare eller kaliumtillskott. ASA blockerar COX-1 i trombocyterna irreversibelt redan i låg dos medan traditionella NSAID blockerar reversibelt i varierande grad. Selektiva COX-2-hämmare påverkar ej trombocytfunktionen alls, men minskar däremot endotelets prostacyklinproduktion och teoretiskt har man befarat ökad risk för kärlocklusion hos riskpatienter. Man har dock ej sett skillnad i frekvensen av hjärtinfarkt i studier där selektiva COX-2-hämmare jämförts med traditionella NSAID. VIGORSTUDIEN Ett undantag är Vigorstudien (Bombardier et al) där rofecoxib jämfördes med naproxen (som höggradigt hämmar trombocytfunktionen). Den lägre frekvensen av hjärtinfarkt för naproxenbehandlade uppstod i en grupp patienter med indikation för sekundärprofylaktisk ASA-behandling (ASA var ej tillåtet i studien). För övriga 96% av patienterna (och 62% av infarkterna) förelåg ingen signifikant skillnad. Intressant är då också att i CLASS-studien (Silverstein et al) slog lågdos ASA ut den GI-sparande (minskade ulcuskomplikationer) effekten av celecoxib. Per Dahlberg medicinkliniken. NÄL AVLÖSNING Ny ordförande i Läkemedelskommittén Vid årskiftet avgick Elsie Tyreman som ordförande i Nordvästra Läkemedelskommittén. Elsie lämnar dock inte verksamheten helt och hållet utan kommer att delta i vissa projekt. Ny ordförande är Thomas Ericson, överläkare vid Medicinkliniken i Uddevalla. thomas ericson: -Vi kommer att fortsätta på den väg Elsie och övriga i kommittén slagit in på i arbetet att begränsa läkemedelskostnaderna utan att göra avkall på den medicinska kvaliteten. Ambitionen är är också att öka medvetenheten hos allmänheten om läkemedelskostnaderna. Det gör vi genom ökad öppenhet med bl.a. tätare kontakter med press och övriga media. thomas.ericson@vgregion.se Redaktionen för Läkebladet passar också på att tacka Elsie för gott samarbete och hälsar Thomas välkommen in i den mediala hetluften. LÄNKTIPSET Prisjämförelser Pronaxen-Vioxx-Celebra Dygnsförbrukning Pronaxen 500 mg x 2 + Lanzo 15 mg Vioxx 25 mg Celebra 200 mg 3 månaders förbrukning pronaxen (rek) 500 mg x 2 Vioxx 25 mg x 1 Tipsa om intressanta internetlänkar. läkemedelskommittén wwwhot.vgregion.se/nu/lknordvastra cox-2 www.cox2.org sök i fass http://www.fass.nu/forms/ffsok.htm 8,26/dygn 10,70/dygn 13,80/dygn 289,00 1 047,50
medaljens framsida Gastroenterologiska aspekter på NSAID SNABBFAKTA C ox-1 förekommer rikligt i ventrikelns mucosaceller där det är ett nyckelenzym för syntesen av olika prostaglandiner bl.a. prostaglandin E2. Dessa prostaglandiner har en skyddande effekt på ventrikelslemhinnan genom att stimulera både bikarbonatsekretionen, genomblödningen, mucosans sekretion och mucosans kvalitet vilket påverkar skiktets genomsläpplighet för H+. Vid blockering av COX-1 uppkommmer negativa effekter i ventrikelslemhinnan när prostaglandinernas skyddsefffekt hämmas. Sådan hämning uppkommer vid behandling med ASA, som är vår mest selektiva hämmare av COX-1. Konventionella NSAID hämmar både COX-1 och COX-2 enzymerna. COX-2 specifika hämmare påverkar ej prostaglandinsyntesen i ventrikelslemhinnan. reducerad risk Med stigande ålder försvagas ventrikelslemhinnans skyddsmekanismer, framförallt genom minskad bikarbonatsekretion. Däremot sker ingen försämring i parietalcellernas förmåga att producera saltsyra. De nya selektiva COX-2-hämmarna Vioxx och Celebra (s.k. coxiber) inverkar endast obetydligt på ventrikelslemhinnan, vilket innebär att risken för erosioner, sår och blödningar reduceras. fakta Riskfaktorer riskfaktorer för blödning från magtarm kanalen är: Hög ålder>75 år Tidigare ulcussjukdom eller komplika tioner Samtidig terapi med ASA Konventionella NSAID har dock inbördes något varierande biverkningsrisk. De som har kortast halveringstid som t.ex. Ibuprofen och Diklofenac medför mindre risk, medan t.ex naproxen har något högre blödningsrisk. Förutom na i magsäcken kan NSAID också medföra i duodenum, tunntarm och även i colon och rektum, till följd av prostaglandinsynteshämningen. Dessa preparat ska därför undvikas av patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Det är en klinisk erfarenhet att patienter med ulcerös proktit löper ökad risk för exacerbation vid intag av NSAID i suppositorieform. ökat bruk I Sverige är bruket av NSAID utbrett och har hela tiden ökat. Enligt vissa beräkningar medicinerar 25 % av befolkningen >50 år mer eller mindre regelbundet med NSAID! Idag är ulcerationer och blödningar till följd av NSAID-terapi ett påtagligt kliniskt problem i svensk sjukvård. De som drabbas mest är äldre kvinnor som ofta är helt omedvetna om riskerna och intar NSAID i tron att det är en oskuldsfull värktablett!! 150 dödsfall per år Omfattningen av detta problem är ännu ej klart belagt, men baserat på siffror från USA har man beräknat att ca 150 patienter avlider årligen i Sverige till följd av gi-. Risken ökar med stigande ålder. Komplikationsrisken är störst när terapin påbörjas, särskilt om dosen är hög. Man har inte säkert kunnnat belägga om eventuell samtidig infek- Samtidig kortisonterapi Samtidig antikoagulantia terapi möjliga riskfaktorer Kvinnligt kön Rökning och alkohol Samtidig H. Pylori infektion G-I BIVERKNINGAR AV NSAID: Erosioner i magsäckens slemhinna. (Ulcus. NSAID terapi vanligaste orsaken till ventrikelsår). Blödningar. Perforationer. Postulcerösa strikturer. Ulcerationer i tarmslemhinnan. H. Pylori och NSAID. Ej klart visat att samtidig H. Pylori-infektion har betydelse för uclus eller blödning vid NSAID terapi. NSAID har varierande biverkningsrisk. Ibuprofen och Dioklofenac har lägst risk bland konventionella NSAID. Profylax mot g-i. NSAID + PPI eller COX-2 specifika hämmare. Profylax endast till riskpatienter. tion med H. Pylori ökar ulcus/blödningsrisken vid NSAID-behandling. De nya Cox-2-hämmarna har därmed sitt berättigande för personer med ökad risk att drabbas av från magtarmkanalen. Dock har endast en mindre andel av personer som medicinerar med NSAID en ökad risk för g-i-komplikationer. De flesta kan liksom tidigare använda konventionella NSAID. Till patienter med NSAID-medicinering kan även tillägg med protonpumpshämmare ges, som alternativ till COX-2 hämmare. Jämförande studier saknas för närvarande mellan dessa terapialternativ. Misoprostol (i Atrhrotec och Cytotec) är ett syntetiskt prostaglandin som förstärker magsäckens mucosa skydd. Substansen har dock flera vilket kraftigt begränsar användningen. Profylaktisk behandling med protonpumpshämmare är ett mer effektivt och mindre biverkningsbelastat alternativ. Thomas Ericson medicinkliniken
Pronaxen vårt val! Läkemedelskommittén ändrar inte rekommendationerna beträffande NSAID-terapi. Indikationerna är oförändrade. NSAID ska ges mot smärtor med inslag av inflammation. De smärttillstånd som är aktuella är t.ex. reumatoid artrit, Bechterew, akut gikt m.fl. klassiska inflammatoriska sjukdomstillstånd. Vi vill också gärna påminna om behandling av migrän. En färsk studie har visat att behandling med NSAID kan vara likvärdig med behandling med de betydligt dyrbarare triptanerna! Preparaten används också som tilläggsbehandling vid cancerrelaterad smärta. Tillkomsten av de nya coxiberna har för vår del inneburit ökad användning av NSAID totalt sett (se artikel om försäljningsstatistik). Observera att de nya medlen har samma indikationer som de äldre!! Coxiberna är fortfarande så nya att oväntade ännu kan uppträda. Biverkningsrapportering är särskilt viktig i denna situation! Redan kända är dock desamma som för konventionella NSAID, med undantag för g-i-problem och blödningsrisk. Detta innebär att coxiberna kan påverka hjärta, blodtryck, cirkulation, njurar, lever och hud på samma sätt som konventionella NSAID-preparat och även, i hög frekvens, förorsaka diffusa mag-tarmbesvär som dyspepsi, illamående och halsbränna. dyra preparat Den kliniska nyttan med coxiberna jämfört med andra behandlingsalternativ, bör belysas bättre. Läkemedelsverket har avgivit en tydlig värdering av dessa läkemedel. pronaxen vårt val Vi har i tidigare REK-listor rekommenderat Pronaxen som förstahandsmedel mot smärta med inflammatoriskt inslag. Vårt val betingas av lång erfarenhet av preparatet samt en gynnsam prisbild. Pronaxens antiinflammatoriska effekt kan jämföras med andra NSAID. Pronaxen har kraftig effekt på trombocyternas tromboxanproduktion och inhiberar därför trombocyternas aggregationstendens. Sannolikt erhålls samma trombosprofylax med pronaxen som med ASA. Samtidig medicinering med ASA och Pronaxen ska därför undvikas. Vid behov av ulcusprofylax till riskgrupper bör tilläggsbehandling med Lanzo (15 mg dagligen) övervägas, vilket ger bra skydd mot komplikationer som blödningar och ulcerationer i magsäck och tolvfingertarm. thomas ericson, överläkare, medicin Regionnytt uppgörelse om läkemedelsfinansiering 2001 Landstingsförbundet och staten träffade strax före jul en uppgörelse om finansieringen av receptläkemedlen år 2001. Uppgörelsen är ytterligare ett tydligt steg på vägen mot att regioner och landsting får ett skarpt ekonomiskt ansvar för förskrivningen av läkemedel på recept. Förmodligen inträffar detta 2002 men redan 2001 får regionen ett ansvar för att förskrivningen inte ökar mer än riksgenomsnittet. Om regionen fortsätter att ha en högre ökningstakt än riket så får vi betala en del av skillnaden till de landsting som ligger lägre. Men det är inte bara förändringarna i finansieringen som gör att vi bör ägna mer kraft för uppföljning och analys av förskrivningen. Den snabba utvecklingen på läkemedelsområdet är ett viktigt motiv i sig att studera förskrivningen och hur den förändrar sig. Ett förslag på hur vi bör utveckla det decentraliserade ansvaret för läkemedel behandlas av hälso- och sjukvårdsstyrelsen den 24 januari. Förslaget innebär att en skuggbudget läggs ut och att ansvaret för uppföljningen tydliggörs. Hälso- och sjukvårdsnämnderna skall följa upp förskrivningen för sina invånare och utförarna dvs. sjukhusen och primärvårdsområdena skall följa upp sin förskrivning. Läkemedelskommittéerna har som tidigare en viktig roll som experter och rådgivare. Vår tanke är att erfarenheterna från våren under detta skuggbudgetår skall ge vägledning när ansvar och spelregler för 2002 utformas. Hans Ekman läkemedelschef i västra götalandsregionen