Vätskebaserad cytologi och kompletterande HPVtestning i populationsbaserad screening för prevention av cervixcancer

Vätskebaserad cytologi och kompletterande HPVtestning i populationsbaserad screening för prevention av cervixcancer Maria Fröberg SFOG-veckan, Kristianstad, den 30 augusti 2012

INTRODUKTION (a) Estimated cumulative incidence risk (0-74 years). (b) Estimated age-standardized incidence and mortality rates. Ferley et al, Int J Cancer 2008. Reproduced with kind permission of Wiley & Sons, Inc.

Age standardized rate per 100 000 women Incidens av cervixcancer efter införandet av screening Incidence of invasive cancer of the cervix uteri in Sweden 1958-2005 and mortality from invasive cervical cancer in Sweden 1952-2004 20 Mortality ACC SCC 15 10 5 0 Sparén P, 2008 1960 1970 1980 1990 2000 Year

HPV-infektion, en etiologisk faktor i utvecklingen av cervixcancer From Comprehensive Cervical Cancer Control: a guide to essential practice, 2006, with permission from WHO. Reproduced with permission from Macmillan Publishers Ltd: Nat Rev Cancer (Zur Hausen H, Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application, pages 342-50), 2002.

Avvikelser vid cytologisk screening Meningen med HPV-triage: Att identifiera kvinnor med mycket låg risk för att utveckla cervixcancer Gällande riktlinjer: HPV-triage ett alternativ vid ASCUS och LSIL för kvinnor 35 år HSIL ~20% LSIL ~30% ASCUS ~50%

Vätskebaserad cytologi /Liquid-based cytology (LBC) Konventionell cytologi /Conventional cytology (CC) CIN2+ detection rate: 1,20% vs. 0,85% (Strander et al, 2007) Similar sensitivity but less specific (Arbyn et al, 2008) Allows supplementary HPV testing, reflex testing

MÅL Att utvärdera vätskebaserad cytologi (LBC) och kompletterande HPVtesting I screeningprogrammet för prevention av cervixcancer

Delarbete I Accepterad för publicering i Current Pharmaceutical Design, april 2012

Mål Att jämföra LBC + HPV-testning med CC avseende förmåga att påvisa precancerösa förändringar i populationsbaserad screening

Material och metoder Six sampling centers in southern Stockholm Sept 2005-Sept 2006 Sept - Dec 2006 LBC1, n=4059 LBC + HPV-testning LBC2, n=2016 LBC + HPV testing Kontrollgrupp n=4261 Conventional cytology screening.

HPV-detektion and genotypning 12 HR-HPV-typer (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) 6 phr-hpv-typer (HPV 26, 53, 66, 68, 73, 82) 19 LR-HPV typer (HPV 6, 11, 40, 42, 54, 55, 61, 62, 64, 67, 69, 70, 71, 72, 81, 83, 84, IS39, CP6108) Muñoz et al, 2006

RESULTAT Jämförelse av upptäckta fall av CIN CIN detection rates: Method CIN1+ CIN2+ CIN3+ CC (%) 2.35% (100/4261) 1.60% (68/4261) 0.99% (42/4261) LBC+HPV testing (%) 2.30% (140/6075) 1.56% (95/6075) 1.07% (65/6075) Comparison of CIN detection rates: LBC+HPV testing vs. CC Unadjusted OR (95%CI) 0.98 (0.76-1.27) 0.98 (0.72-1.34) 1.09 (0.74-1.61) Adjusted OR (95% CI) 0.89 (0.68-1.18) 0.89 (0.64-1.25) 1.02 (0.67-1.54)

Method/Relative risk: CIN1+ CIN2+ CIN3+ Overall positive predictive value of abnormal cytology: CC, % (n) 79% (100/126) 54% (68/126) 33% (42/126) LBC+HPV testing, % (n) 77% (140/182) 52% (95/182) 36% (65/182) RR (95% CI) 0.97 (0.86-1.09) 0.97 (0.78-1.20) 1.07 (0.78-1.47) Positive predictive value of low-grade cytology: CC, % (n) 68% (52/77) 35% (27/77) 16% (12/77) LBC+HPV testing, % (n) 69% (74/108) 34% (37/108) 22% (24/108) RR (95% CI) 1.01 (0.83-1.24) 0.98 (0.65-1.46) 1.43 (0.76-2.67) Positive predictive value of high-grade cytology: CC, % (n) 98% (48/49) 84% (41/49) 61% (30/49) LBC+HPV testing, % (n) 89% (66/74) 78% (58/74) 55% (41/74) RR (95% CI) 0.91 (0.83-1.00) 0.94 (0.79-1.11) 0.91 (0.67-1.22) *Only cases of abnormal cytology for which histopathological follow-up results were available were included in the analysis.

Slutsats Inga uppenbara fördelar kunde ses med LBC + HPV-testning jämfört med CC. - Införandet av LBC kan ha resulterat i en förbättring i kvaliteten av den cytologiska granskningen, för båda metoderna. - Det är av största vikt att följa andelen avvikande cytologprov när man för in nya metoder.

Delarbete II

Mål Att undersöka värdet av HPV-genotypning som ett reflextest vid lättare cellförändringar (ASCUS och LSIL).

RESULTAT HPV-förekomst och histopatologiska fynd

Diagnostisk förmåga för HR-HPV-detektion An update with 2 year follow-up results show similar results

Relative distribution of HPV genotypes

Slutsatser HR-HPV-detektion med LA har ett utmärkt NPV för CIN2+ vid lättare cellförändringar Behovet av vidare utredning med kolposkopi kan reduceras med ca 50% bland kvinnor med ASCUS och kvinnor med LSIL 30 år.

Delarbete III

Mål Att undersöka den åldersspecifika HPV-prevalensen vid lättare cellförändringar. Åldersgräns för kompletterande HPV-testning? Att definera det åldersspecifika HPV-infektionsspektrumet innan påbörjad HPV-massvaccination

Prevalence (%) Åldersspecifikt HR-HPV-infektionsmönster HR-HPV prevalensen är starkt åldersbeoende vid LSIL 100 p<0.001 HR-HPV ASCUS LSIL HPV 93% resp. 63% (p<0.001) 80 HR-HPV 71% resp. med 50% (p<0.001) 60 40 20-24-åringar: 85% resp. 44% HR-HPV (p<0.001) HR-HPV LSIL: <30 years: 83% resp. >30 years: 60% (p<0.001) 20 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-60 Age group (years)

Prevalence Åldersspecifikt infektionsmönster av HR-HPV-genotyper 160% 140% 120% 100% 80% 68 59 58 56 52 51 45 60% 40% 20% 39 35 33 31 18 16 0% 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-60 68 4% 3% 4% 2% 3% 0% 0% 59 15% 9% 5% 7% 0% 9% 6% 58 10% 5% 6% 6% 0% 0% 0% 56 16% 11% 4% 6% 5% 4% 4% 52 12% 5% 10% 13% 8% 11% 8% 51 10% 11% 15% 6% 8% 14% 13% 45 8% 8% 10% 10% 5% 0% 0% 39 12% 8% 6% 8% 5% 4% 0% 35 7% 1% 6% 4% 5% 0% 4% 33 1% 8% 8% 2% 0% 0% 8% 31 8% 14% 10% 6% 8% 11% 4% 18 14% 10% 8% 8% 3% 7% 0% 16 25% 27% 17% 15% 10% 11% 13% Age group

Preventiv potential av HPV-vacciner: ASCUS och LSIL

Slutsats Prevalensen av HR-HPV är markant höge vid LSIL än ASCUS, och är starkt åldersberoende vid LSIL. En åldersgräns för HPV-triage vid 30 år verkar lämpligt vid LSIL, men onödigt vid ASCUS.

Delarbete IV

Mål Att utvärdera kostnadseffektiviteten av HPV-triage som en alternativ uppföljningsstrategi till omedelbar kolposkopi med riktade biopsier eller upprepat cellprov, vid lättare cellförändringar.

Material och metoder En kostnadseffektivitetsanalys utfördes från ett sjukvårdsperspektiv Baserat på resultat från en svensk klinisk prövning som jämförde: 1. Upprepat cellprov (Conventional cytology) 2. HPV-triage (Hybrid Capture 2, Digene Corporation) 3. Omedelbar kolposkopi och biopsi (Andersson et al, 2005) Analysen kompletterades med data från meta-analser inom området. (Arbyn et al, 2004, Arbyn et al 2005, Arbyn et al 2006)

Diagnostic performance of follow-up strategies and cost data

RESULTS Cost-effectiveness analysis

Slutsats Då CC används vid screening är HPV-triage den minst kostsamma strategin vid ASCUS bland kvinnor ASCUS 30 år, men domineras av omedelbar kolposkopi och biopsi i alla andra grupper.

Sammanfattning Kompletterande HPV-testning möjliggör mer riktad uppföljning av kvinnor med lättare cellförändringar vid screening. Det ter det sig rimligt att slopa åldergränsen för ASCUS och att ha en åldergräns för HPV-triage vid 30 år vid LSIL, alternativt helt avstå från ådersgräns. Är LBC eller CC bäst? Ytterligare utvärderingar i en miljö där man har omfattande erfarenhet av båda metoderna krävs. Med gold standard-utvärdering av alla fall. Med lång uppföljningstid. Kompletterande HPV-testning kan bli ett kostnadseffektivt uppföljningsalternativ för ASCUS and LSIL om: HPV-testet har en hög sensitivitet och NPV för detektion of CIN2+ Kostnaderna för HPV-test minskar

Framtiden HPV-vaccination av flickor infördes i det allmänna vaccinationsprogrammet 2010 Massvaccination i Stockholm har startat 2012 för flickor 10-12 år gamla samt catch-up vaccination för flickor födda 1993-1998 Primär HPV-test men cytologprov som triage för vidare utredning?

TACK!

Comparison of rates of abnormal cytology findings Method /Odds ratio Abnormal cyt incl HR-HPV neg Abnormal cytology report rates: CC (%) 3.75% (160/4261) LBC+HPV testing (%) 4.84% (294/6075) Abnormal cyt excl HR-HPV neg 3.75% (160/4261)# 3.39% (206/6075) Low-grade cytology* 2.44% (104/4261) 2.07% (126/6075) High-grade cytology 1.31% (56/4261) 1.32% (80/6075) Comparisons of rates of abnormal cytology: LBC+HPV testing vs. CC OR Unadjusted (95% CI) OR Adjusted (95% CI) 1.30 (1.07-1.59) 1.32 (1.07-1.63) 0.90 (0.73-1.11) 0.91 (0.73-1.13) 0.84 (0.65-1.10) 0.89 (0.67-1.17) 1.00 (0.71-1.41) 0.94 (0.65-1.35) Cases of low-grade cytology in the LBC group are HR-HPV pos. # HPV testing has not been performed as adjunct testing to CC.

Studiepopulation Age data CC (n=4261) LBC+HPV testing (n=6075) Age range, years 22-60 22-65 Mean age, years 37.5 37.9 Median age, years 37 38 Distribution of sampling units CC (n=4261) LBC+HPV testing (n=6075) A, % (n) 34% (1457) 24% (1471) B, % (n) 17% (734) 19% (1182) C, % (n) 15% (633) 10% (586) D, % (n) 20% (847) 27% (1634) E, % (n) 9% (400) 12% (699) F, % (n) 4% (190) 8% (503)

Multiple infections 54% multiple HPV infections (all types) Among HR-HPV infected individuals multiple HR- HPV infection was slightly more common in CIN2+ than CIN1 and WNL

Prevalence (%) Multiple HPV 100 80 ASCUS LSIL 60 40 20 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-60 Age group (years) 54% of all women were infected by > one HPV type 65% of all HPV infections were multiple 39% of all HR-HPV infections were multiple

Prevalence (%) Co-infections 50 40 20-24 30 20 10 0 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-60 Total Co-infection category

Sensitivity analysis results

HPV prevalence (%) World-wide age specific HPV-DNA prevalence among women from the general population 30 25 20 15 10 5 0 <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65+ Age (years) Adapted from Bosch and de Sanjosé, Dis Markers, 2007.

Cervical cancer in Sweden 466 cervical cancer cases (297 women < 60 years old) About 3500 cases of cancer in situ (squamous) (Cancerregistret 2007, Socialstyrelsen) 162 deaths (75 women < 65 years old) (Dödsorsaksregistret 2007, Socialstyrelsen)

de Villiers et al, 2004

Suggested routine for cervical cancer screening Primary screening Normal ASCUS LSIL HSIL and AGUS Triage HPV test 30 years <30 years HR-HPV negative HR-HPV positive Colposcopy and biopsy Normal CIN1 CIN1+ CIN2+ 12 m Conization

HPV - the most common STI About 50-80% of sexually active men and women become infected during their lifetime. Overall prevalence ~10% among women with normal cytology. Large variation: Southeastern Asia 6%, Eastern Africa 32%, Northern Europe 8%. High prevalence (>20 %) among women <25 years. World-wide estimates of age-specific HPV prevalence, de Sanjosé et al, Lancet Infect. Dis., 2007. Reproduced with permission from Elsevier.

Mechanisms of HPV induced carcinogenesis Reproduced by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nat Rev Cancer, Zur Hausen H, 2002. From Comprehensive Cervical Cancer Control: a guide to essential practice, 2006, with permission from WHO.

Presentation outline OVERALL AIM PAPER I-III Material and methods Results and conclusions PAPER IV Material and methods Results and conclusions SUMMARY

Time trends in LBC + HPV testing 6,00% 5,00% 4,00% 3,00% 2,00% 1,00% p=0.01 p=0.51 p=0.26 Abn cyt incl HR- HPV neg Abn cyt excl HR- HPV neg CIN2+ 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% p=0.005 PPV CIN2+ 0,00% Sep-Dec 05 Jan-Jun 06 Jul-Dec 06 Jan-Jun 07 Jul-Dec 07