Vem får prostatacancer?

Vem får prostatacancer? Henrik Grönberg Professor, överläkare i onkologi Institutionen för strålningsvetenskaper Jag har fått uppgiften att försöka förklara vem som får prostatacancer. Kunde jag svara på den frågan skulle jag få Nobelpriset direkt. Det första att tänka på är det självklara: Vi talar om en cancerform som bara drabbar män. Nästa fråga är då vilka bland alla män som får prostatacancer. Där tänkte jag vara lite provokativ och svara att de flesta faktiskt redan har prostatacancer. När vi män blir tillräckligt gamla kommer 80 procent av oss att ha sjukdomen: Figur 1 grundar sig på studier där man har undersökt prostata hos män som har avlidit av andra orsaker än cancer. Resultaten visar att upp till 30 års ålder finns det inga spår av prostatacancer, men redan omkring 40 har nästan 25 procent en liten prostatacancer som de inte märker men som finns där om man tittar ordentligt i mikroskopet. Vid 80 års ålder har ungefär 80 procent av männen små tumörer i prostata, men de flesta känner aldrig av detta. Dä- remot det är bara 10 15 % av alla män som diagnostiseras s med prostatacan- cer i Sverige idag. Långt färre, 2 3 %, dör av sjukdomen. Det ser inte alls ut så här när det gäller andra vanliga cancersjukdomar, t.ex. bröstcancer. Det är inte så att nästan alla kvinnor har en liten brösttumör som inte märks; det är något väldigt speciellt för just prostatacancer. Figur 1. Andelen män (%) i olika åldrar som avlidit av andra orsaker och vid obduktion visar sig ha tumörer i prostata. 13

Den gamle mannens sjukdom? Nästa fråga är vem som får diagnosen prostatacancer. Här är två saker intressanta: Åldern har jag redan varit inne på, det andra är var man bor i världen. Ett av de vanligaste påståendena om prostatacancer är att det är den gamle mannens sjukdom. Blir man tillräckligt gammal får man denna typ av cancer. Men det är inte sant, och det ska jag visa. Innan dess vill jag jämföra lite med kvinnans vanligaste cancerform, bröstcancer, se Figur 2. Figur 2. Åldersfördelningen av samtliga fall i Sverige 2003 av bröstcancer och prostatacancer. Under 2004 var det faktiskt bara två (2) män i hela Sverige som fick diag- nosen prostatacancer före 40 års ålder och inte fler än 40 före 50 år. Tyvärr, Sverker, men fler än 1 000 svenska män fick det året diagnosen prostatacan- cer i åldern 50 59 år. Jag tycker därför att det är viktigt att slå fast att prostatacancer är en betydande sjukdom också i förhållandevis unga år: Fler än 1 100 män per år i Sverige får alltså prostatacancer före 60 års ålder. Det är faktiskt färre svenskar som får leukemi, totalt sett i alla åldrar och för båda könen, än män som får prostatacancer före 60 års ålder. Sedan gäller det också var i världen man bor. Var är prostatacancer vanligt och inte? Jag skulle vilja vidga begreppen och diskutera dödlighet i cancer över huvud taget, eftersom det är både viktigt och intressant. Lungcancer är absolut vanligast. På 50 års sikt väntar man sig att antalet personer i värl- 14

den som dör i lungcancer ökar från en till tre miljoner per år. Därnäst kommer magsäckscancer (som är vanlig i Asien), tjocktarmscancer, bröstcancer och, på femte plats, prostatacancer. Om 50 år räknar man med att fler än en halv miljon män dör i prostatacancer, inte bara i den industrialiserade världen utan också i u-länderna. Figur 3. Andelen prostatacancer hos befolkningen i olika delar av världen. (Källa: WHO 1998) Kartan på Figur 3 visar att prostatacancer är vanligt i Nordamerika, Nord- 3 europa, Australien och, faktiskt, södra Afrika medan förekomsten är väldigt låg i exempelvis Indien och Kina. USA har faktiskt den högsta andelen prostatacancer i hela världen. Intressant nog är den här cancerformen vanligare i den svarta befolkningen än hos vita. Sverige ligger också väldigt högt i statistiken. Zimbabwe i södra Afrika har nästan tre gånger så hög förekomst av prostatacancer som t.ex. Spanien. Långt ner på listan ligger Kina och Japan. Dessa skillnader mellan olika länder är mycket intressanta. Vi vet egentligen inte orsakerna, men tror på en blandning av arv och omgivningsfaktorer. Den här frågan sysselsätter många forskare. 15

En kombination av arv och miljö Det finns studier som visar att en kombination av arv och miljö troligen lig- ger bakom prostatacancer. Ungefär 40 % av de kända riskfaktorerna är ärftliga. Därmed är prostatacancer faktiskt den cancerform där arvet har störst betydelse, större än vid både bröstcancer och tjocktarmscancer. Miljöfaktorer står för ungefär 60 % av risken, och med miljö menar jag då allt från den yttre miljön till det vi äter. En mycket intressant observation är det som händer när kineser flyttar från Kina till USA: Då ökar förekomsten av prostatacancer drastiskt! Kineser nästan 20-dubblar sin risk för prostatacancer genom att bosätta sig i USA. Det som också är intressant är att den här gruppen ändå har klart lägre förekomst än andra USA-bor, t.ex. infödda vita. Det visar att omgivningsfaktorer har betydelse, men att det inte är hela sanningen. Arvet har också en viktig roll. Vi ärver både goda och mindre goda egenskaper. Arvsmassan är uppbyggd av DNA och varje cell har i sina 46 kromosomer en fullständig kopia av den. Totalt sett har vi människor ungefär 40 000 gener, som bestämmer hur vi ser ut, hur vi blir som människor osv. Ärftliga faktorer är väldigt viktiga vid prostatacancer. Vi har här i Umeå gjort en tvillingstudie som jämför hur många bland enäggstvillingar och tvåäggstvillingar som får prostatacancer; den bekräftade att 40 % av faktorerna bakom prostatacancer är ärftliga. Det har varit ett av våra profilområden här i Umeå att försöka hitta de ge- ner som orsakar prostatacancer. Jag vill först säga att Sverige är ett himmelrike för den här typen av studier. Vi har väldigt bra databaser Cancerregistret och olika befolkningsregister som medger tillräckligt stora studier för att dra generella slutsatser. Sammanfattningen av våra resultat är att den som har en far eller en bror med prostatacancer löper fördubblad risk för att få prostata- cancer. Har man en far och en bror med prostatacancer, alltså två nära släk- tingar, ökar risken 4 5 gånger. Har man tre eller flera släktingar med sjuk- domen talar vi om ärftlig prostatacancer och det innebär kraftigt ökad risk (6 10 gånger den normala). Vid 70 års ålder löper en svensk man normalt ungefär 3 % risk för prostatacancer. Har han en far med sjukdomen fördubblas risken till ungefär 6 %. Med två nära släktingar drabbade ökar risken ganska dramatiskt: Upp till ungefär 15 % före 70 års ålder. Vi vet också om de här familjerna med mycket 16

prostatacancer att ju yngre de drabbade personerna i släkten är, desto högre är risken. Samtidigt är det viktigt att veta att den ärftliga formen har samma prognos som den icke ärftliga: Den är inte värre och den är tyvärr inte bättre. Det är också viktigt att veta att riskökningen i de här släkterna bara gäller prostatacancer. Man löper alltså inte någon ökad risk för andra cancerformer, t.ex. bröstcancer (hos kvinnor), tjocktarmscancer eller lungcancer. Det finns en stor oro i sådana familjer och en stor önskan om information. Vad brukar vi då säga till dem? Ja, om man bara har en far eller en bror med prostatacancer är riskökningen relativt liten, och då rekommenderar vi inga speciella kontroller. Finns det två eller flera nära släktingar med prostatacan- cer har vi bestämt nationellt att det kan vara motiverat att gå på kontroller med PSA-test mellan 50 och 70 års ålder. PSA-kontroller gäller bara den här speciella formen av ärftlig prostatacancer, totalt sett skulle jag tro att det inte är mer än 3 4 % av befolkningen som har denna kraftigt ökade risk. Vi har i Umeå sedan tio år haft kontakt med ungefär 100 familjer runtom i Sverige med minst tre prostatacancerfall; kanske till och med några av er är med i de studierna. Vi har hittat områden på kromosomerna 1 och 5 samt den kvinnliga könskromosomen X där det finns gener som med största san- nolikhet orsakar prostatacancer, men vi har ännu inte hittat någon gen som kan användas för gentest på samma sätt som för bröstcancer. Det är möjligt att det kommer att bli aktuellt i framtiden, kanske om 5 10 år, men just nu finns inte den möjligheten. Det här med genetik har visat sig mycket mer komplext än vi trodde från början. För fyra år sedan hade forskare runtom i världen lyckats kartlägga det mänskliga genomet, dvs. dessa 40 000 gener som jag nämnde, men bland dem finns det många olika genvarianter, totalt 10 miljoner (!), och det är där vi ska försöka hitta orsakerna till prostatacancer. Troligtvis är det då inte bara en gen som styr utan det kan t.ex. vara en kombination av 5 eller 10 samtidiga genvarianter. Mot den bakgrunden har vi insett att vi behöver en ny strategi jämfört med den tidigare metoden att bara titta i specifika familjer. Vi startade för tre år sedan en studie som heter CAPS. Jag är helt övertygad om att det finns några här som är med i den. Det är en unik svensk studie, där vi kontaktade fler än 3 000 män med prostatacancer och, som kontroller, nära 2 000 friska män. De har svarat på ett stort frågeformulär om riskfaktorer, de 17

har lämnat blodprover och vi har också fått information om deras prostatacancer från journalerna. Detta upplägg ger oss en unik möjlighet att jämföra de friska männen med dem som fått prostatacancer och fundera över vad som kan ha orsakat sjukdomen. Det som gör CAPS-studien unik är att den är populationsbaserad, dvs. representativ för alla män i ett visst geografiskt område, och så pass stor att vi kan dra väl underbyggda slutsatser av resultaten. CAPS är ett samarbete mellan forskare här i Umeå och i Stockholm, totalt omfattar den två tredjedelar av Sverige. Skåne och Västra Götaland deltar inte. Vad vi gör nu, och har gjort under det senaste året, är att titta på några av de ca 10 miljoner genetiska varianterna. Vi har börjat med att granska gener som har med inflamma- tion att göra; varför blir vissa snuviga väldigt ofta och varför klarar sig vissa från influensa hela tiden? Det är klart att det beror på att vi har ett medfött försvar mot olika infektioner och vi vet att det i prostata förekommer en ständig låg inflammation och kanske infektioner. Det är mycket möjligt att det finns ett medfött skydd också mot infl ammation i prostata och det försöker vi kartlägga. Det här är forskning och ingenting att dra några direkta slutsatser av idag, men det ser intressant ut. Miljösamband Vi har talat om arvet och ska nu gå till miljön, både den yttre och den inre. Man kan allmänt säga att det finns väldigt få yttre miljöfaktorer som är knutna till prostatacancer. Luftföroreningar, mobiltelefoner, rent eller smutsigt vatten och liknande spelar ingen roll när det gäller prostatacancer. De viktiga miljöriskfaktorerna är de inre, dvs. hur vi själva lever och vad vi äter. Jag tänkte faktiskt börja att prata om några saker som inte är farliga för ut- veckling av prostatacancer. Vi vet en del om det, och det kan ju vara roligt att veta att vissa saker faktiskt inte alls är farliga. Det finns förstås många anled- ningar att inte dricka alltför mycket alkohol, men just när det gäller prostatacancer är det inte farligt. Tobak är inte heller en riskfaktor. Självklart kan jag inte stå här som cancerläkare och säga att man ska röka, men för de få som ändå gör det kan det vara skönt att veta att det i varje fall inte ger prostatacancer till råga på allt annat elände. Det tredje som man absolut inte ska vara 18

rädd för är sex. Det har visat sig i flera undersökningar att det inte bara är ofarligt utan kanske rentav bra. Både amerikanska och australiensiska studier visar att ett rikt sexliv med många utlösningar faktiskt minskar risken för prostatacancer. Det är någonting som ni faktiskt kan ta med er hem. Nästa faktor är kosten. Prostatacancer är tveklöst en vällevnadssjukdom. Vad man stoppar i sig har alltså stor betydelse, men vi vet inte exakt vad det är i kosten som ger prostatacancer. Det man vet eller spekulerar över idag är studier som har visat att t.ex. bönor, sojaprodukter, frukt och grönt troligen är bra medan kött, särskilt det röda köttet, och mycket fett knappast är det. Exakt vad som är riskabelt, och i vilken kombination, är det emellertid svårt att ha någon bestämd uppfattning om. Det här är ett väldigt hett och intensivt forskningsområde just nu. Lönsam prevention Prevention, dvs. att förebygga sjukdom innan man tvingas behandla, är otroligt viktigt. Om vi kunde hitta läkemedel eller ändringar i livsstilen så att prostatacancerdebuten senareläggs med ett par år till 73 74 års ålder, skulle antalet män som dör i prostatacancer minska med 20 25 %! Här ligger en stor potential för att hantera både prostatacancer och andra cancerformer i framtiden. En rapport från IARC, det internationella organet för cancerforskning, sade att med effektiv prevention är sannolikheten hög för att dödligheten i cancer kan sänkas med 30 procent inom 20 år och det är väldigt mycket. Vad är då en effektiv cancerprevention? Cancerfonden här i Sverige publicerade 2004 en preventionsutredning som gäller all cancer. Där framgår bl.a. att övervikt och fetma som man har trott har mest med diabetes och hjärtoch kärlsjukdomar att göra också är de absolut viktigaste orsakerna till dödlighet i cancer; de står för ungefär en tredjedel av dödsfallen medan ca 25 % beror på tobaksrökning. Dessa båda riskfaktorer tillsammans är absolut dominerande, och det är precis där som vi skulle kunna göra den absolut största insatsen för att minska dödligheten i cancer. När det gäller andra saker som många är rädda för måste man inse att en väldigt liten del av cancerfallen orsakas av luftföroreningar och strålning. Fick jag bestämma skulle vi inte lägga pengarna där utan på en effektiv tobaksprevention och goda matvanor. 19

För 10 år sedan var det i USA ungefär 10 15 % av befolkningen som hade ett BMI-värde över 30, vilket betyder en ordentlig övervikt. Idag är 20 25 % så kraftigt överviktiga i större delen av USA. Det är en fullständig epidemi. Den här utvecklingen fortsätter och kommer att ha stor betydelse för cancerutvecklingen framöver. I Sverige idag ser det ut som hos amerikanerna 1990. Om vi inte ser upp är vi ikapp om 10 år. Jag ska avsluta med en intressant studie kring förebyggande arbete. Den publicerades ifjol från USA och heter Prostate cancer prevention trial (PCPT). Det var ca 9 000 friska män i åldern 55 70 år som lottades i grupper så att hälften fick sockerpiller, s.k. placebo, och hälften ett läkemedel som heter Finasteride, som blockerar ett av hormonerna i prostata. Efter sju års uppföljning hade 24 % av männen i gruppen som fick sockerpiller fått prosta- tacancer enligt prover från prostata medan 18 % av dem som hade fått läkemedlet hade fått prostatacancer. Studien visar med andra ord en minskning av prostatacancer med 25 % och det är ju fascinerande att man med ett läkemedel kan minska risken så mycket. Men det finns också bieffekter: Det här läkemedlet ger svettningar och vallningar. Dessutom blir det svårare med det sexuella samlivet. En positiv effekt av läkemedlet var mindre vattenkastningsbesvär. Finasteride är inte godkänt för användning på denna indikation i Sverige idag. Fler studier är på gång och det här kan vara något som kommer i framtiden. Om jag ska försöka blicka in i framtiden, måste vi försöka förstå vilka män som får den aggressiva form av prostatacancer som de till slut dör av. Det är väldigt viktigt. I våra studier hoppas vi hitta genetiska riskmarkörer, kanske också läkemedel som förebygger insjuknande i prostatacancer. Vi kommer förhoppningsvis också att bättre förstå hur livsstilsfaktorer, arv och miljö samverkar. Vad är det för kunskaper ni ska ta med er hem? Den första är ganska enkel: Det är män som får prostatacancer. Ärftliga faktorer har betydelse och det är ingenting man kan ändra på. I vissa situationer, med många fall i släkten, bör man gå på kontroller. Hur livsstilsfaktorer påverkar risken måste undersökas bättre. Förebyggande åtgärder kommer att vara mycket viktiga i framtiden. Vi kommer inte att kunna behandla bort den stora boom av cancer som är att vänta. 20

Sverker Olofsson: Om du skulle ge oss några livsstilsförändringstips bara med tanke på prostatacancer, vad skulle du säga då? Henrik Grönberg: Med största sannolikhet är de råd och tips man får när det gäller andra vällevnadssjukdomar hjärt- och kärlsjukdomar och diabetes det viktigaste: Äta en varierad kost och röra på sig. Exakt hur det fungerar det vet vi inte, men med största sannolikhet är det bra. Sverker Olofsson: Jag läste någonstans inför den här dagen att måttlig övervikt är en prostatacancerrisk, medan det skulle vara mindre farligt om man är riktigt fet eller om man är mager. Ligger det någonting i det? Henrik Grönberg: Det finns ett 40-tal studier som har tittat på övervikt, och ingen kan påvisa ett klart samband mellan riktigt grav övervikt och prostatacancer. Om det här att vara lite småmullig skulle vara bra eller dåligt vet vi egentligen inte. Men se det som så att livet består ju inte bara av prostatacancer, det finns andra saker. Sverker Olofsson: Egentligen är det alltså samma tankar som man ska ha med sig som inför andra svåra sjukdomar: Att leva någorlunda vettigt och sunt? Henrik Grönberg: Ja. 21