Vårdprocessprogram som belyser metoder som stöder ökat välbefinnande vid klimakteriebesvär i övergångsåldern

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 1(4) Vårdprocessprogram som belyser metoder som stöder ökat välbefinnande vid klimakteriebesvär i övergångsåldern Uppdraget Inom Landstinget i Östergötland ger Hälso- och sjukvårdsnämnden (HSN) inom ramen för avtal med olika enheter uppdrag till dessa att utveckla vårdprocessprogram för specifika sjukdomsgrupper som beskriver hur patientgruppen ska vårdas och vad som är avgörande för kvalitet. Vårdprocessprogram ska också beskriva vilket ansvar som de olika aktörerna har och hur de ska samverka med varandra. Barn- och kvinnocentrum har av HSN fått i uppdrag att revidera ett vårdprocessprogram som beskriver omhändertagande av kvinnor med klimakterierelaterade besvär. Vårdprocessen bygger på att patienten står i centrum för val av behandling och val av vårdnivå. Syftet måste vara att uppnå en god livskvalitet för patienten. I detta ingår att patienten ges ingående information om behandlingsmöjligheter och om bästa möjliga behandlingsalternativ. För klimakterierelaterade besvär innefattar detta såväl hormonbehandling, annan farmakologisk behandling som icke farmakologisk behandling. Informationen skall innefatta beskrivning av spontanförloppet, förväntade effekter och risker för biverkningar med olika behandlingar. Bakgrund Övergångsåldern Övergångsåldern eller klimakteriet utgör den period i livet när äggstockarna gradvis minskar sin hormonproduktion. Under denna period får många kvinnor besvär med symtom som värmevallningar, svettningar och torra sköra slemhinnor i underlivet. Hur länge övergångsåldern varar, kvinnans ålder när den inträffar samt graden av symtom och besvär varierar kraftigt mellan kvinnor. Det är en långvarig och fortlöpande process som äger rum hos kvinnor mellan 40 och 55 års ålder. Den sista menstruationen menopaus inträffar när äggstockarnas bildning av hormonet östrogen inte längre är tillräcklig för att stimulera livmoderslemhinnan till tillväxt. Menopausen kan fastställas när ingen ytterligare blödning uppträder på 6-12 månader. Genomsnittsåldern för menopaus är i Sverige just över 51 år. För rökare inträffar menopausen i genomsnitt cirka 2 år tidigare 1. Om modern haft en tidig

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 2(4) menopaus finns en ökad sannolikhet att även döttrarna når menopaus tidigare. Med tidig menopaus avses att den infaller före 45 års ålder. Om menopaus inträffar före 40 års ålder brukar man kalla den prematur eller prematur ovariell insufficiens. I Östergötland fanns 2013 drygt 86 000 kvinnor som var 50 år eller äldre. Av dessa var knappt 26 000 i åldern 50 till 59 år och drygt 28 000 mellan 40 och 49 år. Årligen kommer alltså cirka 2 800 kvinnor i Östergötland komma in i klimakteriet. Symtom av övergångsåldern I genomsnitt har kvinnor en period på knappt 4 år med oregelbundna blödningar innan mensen slutar. Endast var tionde kvinna har helt regelbundna blödningar som plötsligt upphör 2. Många kvinnor söker därför medicinsk hjälp åren före menopaus pga oregelbundna blödningar. Tre av fyra kvinnor upplever symtom som värmevallningar och svettningar under en period på några år innan och efter menopaus 2. Mediantiden för besvären är c:a fem år. Var tionde kvinna har kvarstående besvär mer än 15 år och knappt hälften av svenska 62-åriga kvinnor uppgav att de hade typiska besvär. Var femte bedömde dessa besvär som måttliga till svåra 3, 4. Besvär av värmevallningar och svettningar stör ofta nattsömnen vilket i sin tur kan orsaka trötthet och humörpåverkan. Sömnbesvär och nedstämdhet kan leda till utmattning och långvariga sjukskrivningar med alla de konsekvenser som det innebär för individen och samhället.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 3(4) Sveda vid vattenkastning, urinträngningar och upprepade urinvägsinfektioner liksom torra och sköra slemhinnor i vagina är mycket vanliga i samband med övergångsåldern. Dessa symptom börjar oftast inte förrän några år efter menopaus då östrogennivåerna sjunkit ytterligare. Flera olika instrument att mäta livskvalitet har utvecklats och dessa visar att livskvaliteten sjunker under övergångsåldern jämfört med kvinnor i samma ålder som ännu inte nått menopaus 5. Detta är mer påtagligt hos kvinnor med värmevallningar och svettningar speciellt förenade med sömnbesvär. Ökade risker för vissa tillstånd efter menopaus Kvinnors risk att drabbas av sjukdomar i hjärta och kärlsystem är låg fram till menopaus för att därefter öka snabbt. Samspelet mellan effekt av östrogen på blodkärl, blodfetter och blodkoagulationen samt sjukdomar i hjärta eller kärl är mycket komplext. Risken för benskörhet och därmed ökad risk för benbrott stiger under och successivt efter menopaus. Minskad östrogenproduktion leder till ökad förlust av benmassa, försämrad uppbyggnad av benets struktur och minskad hållfasthet. Möjligen försämras också balansförmågan av minskad östrogenproduktion.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 4(4) Behandling av värmevallningar och svettningar i övergångsåldern Ett flertal systematiska översikter inom området finns tillgängliga, fr a SBU-rapporten Behandling med östrogen från 2002 1 samt en Cochranerapport 6. En översikt kring alternativ till östrogen vid värmevallningar publicerades 2006 7. Se bilaga 2 för definition och kompletterande information. Östrogenbehandling Evidensstyrka 1 starkt vetenskapligt underlag Behandling med östrogen måste kombineras med syntetiskt progesteron; s.k. gestagen, för att undvika överstimulering av livmoderslemhinnan. Denna behandling benämns ofta Hormone Replacement Therapy (HRT eller HT). Hos kvinnor som opererat bort livmoderna behövs inte gestagentillägget och enbart östrogen ges då (Estrogen Replacement Therapy; ERT eller ET). HRT eller ERT har visat sig vara den mest effektiva behandlingen för klimakteriebesvär. Nio av tio kvinnor uppger att deras vallningar minskade med c:a 90 %, och man ser oftast förbättrad livskvalitet, mest i form av minskade värmevallningar och förbättrad nattsömn, i ett flertal studier 1. Långvarig HRT (>5 år) har visats ge ökad risk för bröstcancer, medan ERT inte verkar öka denna risk. Risken för bröstcancer verkar också större om behandlingen startas strax efter menopaus än om HRT startas först några år senare 8. Såväl HRT som ERT givet peroralt har också visats ge en ökad risk för blodproppar i benets vener, framför allt under de första åren 9. Minskad risk för benskörhet och frakturer, samt en möjlig skyddseffekt mot grovtarmscancer har inte ansetts kunna balansera de ökade riskerna med östrogenbehandling hos friska kvinnor utan behov av hjälp mot klimakterierelaterade besvär 1, 8-10. På grund av rapporter om östrogenbehandlingens bieffekter, fr a på lång sikt 8-9, 11-13, har inställningen förändrats sedan sekelskiftet 6. Från att ha vida indikationer och även använts i förebyggande syfte rekommenderas östrogenbehandling efter 2002 återhållsamt som behandling av måttliga till uttalade klimakterierelaterade besvär under en begränsad tid och i lägsta möjliga effektiva dos 14. Dock har under senare år visats att HRT startad strax efter menopaus inte skulle påverka allcause-mortality i den grupp som började behandling före 60 års ålder och till och med ge en signifikant riskminskning i gruppen som bara använde östrogen 15.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 5(4) Troligen har vi alltså varit alltför restriktiva med behandling och undanhållit behandling från många kvinnor med uttalade besvär. Hos kvinnor med prematur ovariell svikt (dvs. om ovarierna slutar fungera före 40 års ålder) bör kvinnan, även om hon inte har besvär, rekommenderas HRT eller ERT till minst genomsnittlig menopausålder. Samma inställning kan rekommenderas även för kvinnor med menopaus före 45 års ålder. Orsaken är bl.a. att man funnit en minskad totalmortalitet hos kvinnor som fått HRT efter att ha genomgått bilateral ooforektomi före 45 års ålder jämfört med dem som inte fått HRT 16. Antidepressiva och antiepileptiska läkemedel (SSRI, SNRI, Gabapentin) Evidensstyrka 2 Måttligt starkt vetenskapligt underlag Antidepressiva läkemedel (SSRI, SNRI) minskar antalet vallningar bättre än placebo. I genomsnitt beräknat på sex prövningar fick kvinnorna en vallning mindre per dag, som bäst i välgjorda studier upp till två vallningar mindre per dag 7. Biverkningar i form av muntorrhet, trötthet samt viktuppgång gör dock att många kvinnor slutar med denna behandling. Gabapentin har testats i ett antal studier som behandling mot värmevallningar och svettningar. I de flesta fall ingick kvinnor som behandlats för bröstcancer. Upp till 900 mg/dygn har använts, vilket motsvarar ungefär en tredjedel av de doser som ges vid epilepsi och neurogen smärta. Minskningen av antalet flusher var ungefär likvärdig med effekten av venlafaxin (ett SNRI preparat), men frekvensen biverkningar var högre, f.f.a. yrsel, somnolens och ataxi 17. Akupunktur Evidensstyrka 3 Begränsat vetenskapligt underlag för akupunktur kopplat till ökad omvårdnad Akupunktur minskade i en studie antalet värmevallningar med nära 75 % hos uppemot 80 % av de kvinnor som behandlades. Effekten kvarstod åtminstone ett halvår 18. Effekten av akupunktur är svår att bedöma enligt strikta vetenskapliga kriterier pga svårigheterna att särskilja omvårdnadskomponenten från själva akupunkturen, vilket i sin tur beror på problem att ha en lämplig kontrollgrupp och en blindad bedömning. Metoden är prövad hos friska kvinnor och hos kvinnor med bröstcancer 18,19, men i begränsad utsträckning och en Cochrane sammanställning från 2013 fastslog att evidensen är otillräcklig avseende akupunkturs effektivitet mot värmevallningar och svettningar 20.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 6(4) Fysisk aktivitet Evidensstyrka 3 Begränsat vetenskapligt underlag Kvinnor som motionerar regelbundet rapporterar mindre övergångsbesvär än kvinnor som inte motionerar 21-23. I kliniska studier har regelbunden och intensiv motion visat minskade besvär av vallningar med upp till en halvering av symtomen. Studierna är små men motion ger också flera andra positiva effekter på välbefinnande och riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom. En genomgång av flera studier har inte kunnat visa någon säker effekt av fysisk aktivitet på värmevallningar och svettningar, vilket kan bero på otillräcklig kvalitet av de ingående studierna 24. Effekterna av fysisk aktivitet på övergångsbesvär finns redovisade i FYSS Fysisk aktivitet i sjukdomsprevention och sjukdomsbehandling 25. Gulkroppshormon enbart Evidensstyrka 3 Begränsat vetenskapligt underlag Behandling med syntetiskt gulkroppshormon (gestagen) i form av t ex medroxiprogesteronacetat 500 mg intramuskulärt varannan vecka kan lindra vallningar och svettningar med upp till 80 %. Effekten är dokumenterad i enstaka äldre undersökningar 26. Behandlingen kan eventuellt vara ett alternativ till kvinnor med tidigare livmodercancer eller blodproppssjukdom, men är inget alternativ till östrogenbehandling hos kvinnor som haft bröstcancer, eftersom även gulkroppshormon stimulerar bröstvävnad. Växtbaserade läkemedel och naturläkemedel Evidensstyrka för enstaka produkter 3 Begränsat vetenskapligt underlag (för gruppen som helhet 4 Otillräckligt vetenskapligt underlag) Effekten av naturläkemedel och, i växter, naturligt förekommande östrogenliknande substanser (fytoöstrogener) är enligt Läkemedelsverket som godkänner naturläkemedel mycket bristfälligt dokumenterad 14. Naturläkemedel med östrogenliknande effekter pga innehåll av östrogenliknande substanser är inget alternativ till kvinnor där östrogenbehandling normalt inte är lämplig, t ex kvinnor med bröstcancer. Tillämpad avslappning Evidensstyrka 3 Begränsat vetenskapligt underlag Kognitiv beteendeterapi i form av tillämpad avslappning (TA) har i gruppaktiviteter minskat antalet vallningar med upp till 70 % med kvarstående effekt i minst ett halvår 27,28. Effekten av

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 7(4) TA är svår att bedöma enligt strikta vetenskapliga kriterier pga svårigheterna att särskilja den från omvårdnadskomponenten. Tillämpad avslappning sker f n i form av gruppsamtal varje vecka med 4-8 kvinnor under 8 veckor. Metoden är prövad i begränsad omfattning hos friska kvinnor och hos kvinnor som haft bröstcancer, men ytterligare studier behövs. Bioidentiska hormoner Av och till kommer frågor, ofta påkallade av patienter, angående vad som vardagligen kallas för bioidentiskt eller naturligt hormon för hormonersättning i klimakteriet. Som östrogen vid HRT kan det naturliga 17β-östradiol användas. För att ge den gestagena effekten används framför allt syntetiskt progesteron (gestagen) i olika beredningsformer för HRT. Progestagener definieras som substanser vilka omvandlar östrogenuppbyggt endometrium till ett sekretoriskt endometrium och de delas in i naturliga progestagener (innefattande endast progesteron) och syntetiska progestagener (även kallade progestiner). Den sistnämnda gruppen inbegriper ett flertal olika syntetiska varianter vilka är strukturellt relaterade till antingen progesteron eller testosteron. De strukturella olikheterna mellan progestagenerna ger upphov till skillnader i biologisk aktivitet, både farmakokinetiskt och farmakodynamiskt. Ett exempel på en mycket viktig farmakodynamisk skillnad är att progesteron, till skillnad från några av progestinerna, inte kan binda till androgen receptorn och därmed inte orsaka androgena bieffekter. Affiniteten till androgenreceptorn skiljer sig mellan de olika progestinerna. För mer detaljerad information om farmakodynamik och kinetik mellan olika progestagener var god se 29. Kunskapen kring progesterons effekt och bieffekter i jämförelse med olika progestiner är idag mycket begränsad. Även om det finns studier som stöder att progesteron har en endometrieskyddande effekt vid HRT, tyder en studie på att progesteronets skyddande effekt är lägre än för många progestiner. Samtidigt finns data som antyder att progesteron skulle kunna ha en lägre risk för utveckling av bröstcancer och ha en mer fördelaktig profil gällande kardiovaskulära riskfaktorer än de mer androgena progestinerna. Några större randomiserade studier finns dock inte och data är därför inte konklusiva. Progesteron har en låg biotillgänglighet på grund av hög första passagemetabolism och flera små studier med vaginala beredningar har därför genomförts vilka ökar effekten på endometriet samtidigt som det systemiska upptaget minskar. Litteraturen är dock idag allt för sparsam för att kunna konkludera progesteronets roll i HRT och de regionala terapiråden för HRT är därför progestiner förstahandsval. Att varken progesteron eller dess racemiska form dydrogesteron finns på marknaden beror på att inget företag vill marknadsföra produkterna i Sverige. Läkemedelsverket kan inom ramen

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 8(4) för sitt myndighetsuppdrag inte påverka företag att ansöka om marknadsföringstillstånd. Däremot kan Läkemedelsverket bevilja licens för apotek att försälja icke godkänt läkemedel, vilket regleras av en föreskrift (LVFS 2012:21). Ansökan ska åtföljas av en motivering från förskrivaren som styrker behovet av läkemedlet. Av motiveringen ska framgå varför godkänt läkemedel inte kan användas. Viveca Odlind senior expert, specialistläkare i obstetrik och gynekologi, Läkemedelsverket Läkartidningen.se 2014-04-17 Klonidin Evidensstyrka 3 Begränsat vetenskapligt underlag Läkemedlet Klonidin är ett läkemedel med blodtrycksänkande effekt och ett flertal vanliga biverkningar. Ett antal äldre studier har visat ett minskat antal vallningar (30 %) 30. I en aktuell översikt identifierades 10 studier och den sammanvägda effekten från samtliga studier var 1-2 vallningar mindre per dag 7. Läkemedlet kan som tablettbehandling endast förskrivas på licens från Läkemedelsverket och det är inte sannolikt att en sådan skulle godkännas annat än i enstaka fall.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 9(4) Omhändertagande i hälso- och sjukvården Behandling av vasomotoriska symptom Kvinnor med klimakterierelaterade besvär som vallningar, svettningar och sömnsvårigheter som i sin tur kan ge nedstämdhet behöver utöver ingående information om övergångsåldern i allmänhet och olika möjligheter att behandla besvären även en individuellt anpassad information om nyttan och riskerna med de olika behandlingsalternativen. För friska kvinnor med måttliga till svåra besvär är östrogenbehandling i lägsta möjliga dos under kortast möjliga tid förstahandsalternativ. Östrogenbehandling av kvinnor med besvär tidigt i klimakteriet och under kortare tid än 5 år är ett effektivt och säkert alternativ. Behandling kan ske med tabletter, plåster eller gel. Behandlingen av dessa kvinnor påbörjas och uppföljs i första hand hos intresserad specialist i allmänmedicin alternativt hos specialistkompetent gynekolog eller ST-läkare i gynekologi. Kvinnor med hjärt-kärlsjukdom, tidigare gynekologisk cancer, ärftlighet för bröstcancer eller blodproppssjukdom och behov av behandling av klimakterierelaterade besvär ska bedömas och behandlas av specialist i gynekologi. Östrogenbehandling kan fortfarande i utvalda fall vara ett förstahandsalternativ vid val av behandling. Kvinnor med tidigare eller aktuell bröstcancer, tidigare eller pågående blodproppssjukdom och vissa former av gynekologisk cancer ska inte förskrivas östrogenbehandling utan erbjudas annan behandling. Kvinnor med prematur ovariell svikt (dvs. menopaus före 40 års ålder) eller tidig menopaus 40-45 års ålder) bör rekommenderas kombinerad hormonell behandling även om de inte har bortfalls symptom då de annars har en ökad sjuklighet och total-mortalitet. Behandling av urogenitala symptom Kvinnor med lokala besvär i underlivet i samband med övergångsåren eller därefter kan i stor utsträckning bedömas och behandlas i primärvården. Kvinna med lokala besvär i underlivet och samtidig bröstcancer, fr.a. om hon har pågående behandling med aromatashämmare eller antiöstrogen, bör bedömas av specialist i gynekologi och obstetrik, ofta i samråd med onkolog. Besvären kan exempelvis bestå av känsla av torra slemhinnor, sveda och smärta vid samlag, upprepade urinvägsinfektioner, urinträngningar, lätt urinläckage, mikroskopiskt blod i urinen, sveda och samlagsbesvär. Behandling sker med olika beredningar av lokala östrogener såsom

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 10(4) tablett, kräm eller ring. Patienten kan efter rådfrågning också påbörja behandlingen själv, då en del av preparaten finns att köpa receptfritt. Lindring av besvären kan förväntas inom 1 månad. Uppföljning hos i övrigt besvärsfri kvinna kräver inte gynekologisk undersökning. Genomförande Årligen kommer i Östergötland drygt 2000 kvinnor drabbas av klimakterierelaterade besvär i form av vallningar och svettningar eller urogenitala besvär. En del av dessa kommer att söka hjälp för detta, antingen i samband med sedvanlig uppföljning inom vården, i samband med oregelbundna blödningar eller pga framträdande besvär. Det finns ett stort behov av utökad information riktad till kvinnor i eller som närmar sig klimakteriet/övergångsåldern. Sådan information kan med fördel göras tillgänglig via olika aktörer i samhället som t ex särskilda intresseföreningar och Apoteket AB. Hälso- och sjukvården har ett ansvar för att ta fram och underhålla lättillgänglig information om det aktuella kunskapsläget som kan användas av olika aktörer. Lättillgänglig och uppdaterad information av god kvalitet om klimakteriet kan sannolikt leda både till att information i vården underlättas och att vi kan undvika vårdkontakter som inte är medicinskt nödvändiga. Därför bör och kommer hälso- och sjukvården genom BKC ta ett utvidgat ansvar för att genomföra särskilda informationsinsatser i grupp till berörda kvinnor ta fram och underhålla ett informationsmaterial till kvinnor, samt stimulera andra samhällsaktörer att förmedla kunskapen vidare Grupper för klimakterieinformation finns idag att tillgå på KK-mottagning i Motala samt är under uppbyggnad på KK-mottagning i Linköping. Hur framtagande och underhåll av informationsmaterial samt informationsarbetet ska genomföras behöver utredas vidare. Fysisk aktivitet är en del i all behandling av klimakterierelaterade besvär. Råd och anvisningar finns tillgängliga i enlighet med FYSS vid alla vårdkontakter. Kvinnor med måttliga till svåra besvär erbjuds kontakt med läkare på vårdcentral eller hos gynekolog på kvinnoklinikens mottagning eller vid privatpraktik. Kvinnor med tidigare eller aktuella sjukdomar där östrogenbehandling är mindre lämplig eller olämplig ska erbjudas bedömning av specialistkompetent gynekolog på kvinnoklinikens mottagning eller vid privatpraktik. För kvinnor där östrogenbehandling av medicinska skäl är olämplig ska annan behandling i första hand i form av annat läkemedel eller akupunktur kunna erbjudas. Inom hälso- och

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 11(4) sjukvården kan idag akupunktur av legitimerad sjukvårdspersonal erbjudas för ett begränsat antal kvinnor vid kvinnoklinikens mottagning i Motala och hos sjukgymnaster vid vissa vårdcentraler. Utöver detta kommer anpassad fysisk aktivitet att erbjudas inom ramen för ett omfattande vetenskapligt projekt och finansierat med forskningsmedel vid kvinnoklinikens mottagning i Linköping. De behandlingar som förutom östrogenbehandling kan tänkas ge effekt på klimakterierelaterade besvär är antingen kraftigt resurskrävande (akupunktur, tillämpad avslappning); har bristande effekt och/eller biverkningsproblem (antidepressiva läkemedel) eller har bristfällig evidens vad gäller fr a effekt (växtbaserade läkemedel, naturläkemedel, gulkroppshormon enbart eller Klonidin). Av medicinska skäl eller resursbrist inom hälso- och sjukvården kommer de därför inte kunna erbjudas till kvinnor som saknar kontraindikation till östrogenbehandling.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 12(4) Deltagare Ann-Christine Bedoire, leg sjuksköterska, akupunkturutbildad, KK, LiM Mats Hammar, överläkare, professor, KK, US Lars Perers Distriktsläkare, Ekholmens Vårdcentral, Linköping Mikael Hoffmann, överläkare, med dr, Avd för klinisk farmakologi, US Lotta Lindh-Åstrand, forskningssköterska, med dr, KK, US Anna-Clara Spetz Holm, specialistläkare, docent, KK, US Elizabeth Nedstrand, överläkare, med dr, KK, US, KK,

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 13(4) Referenser 1. Werkö L, Bergkvist L, Bixo M, et al. Hormone replacement therapy, Report nr. 159. Stockholm: SBU; 2002. 2. McKinlay SM, Brambilla DJ, Posner JG. The normal menopause transition. Maturitas. 1992;14(2):103-115. 3. Stadberg E, Mattsson LA, Milsom I. The prevalence and severity of climacteric symptoms and the use of different treatment regimens in a Swedish population. Acta Obstet Gynecol Scand. 1997;76(5):442-448. 4. Hammar M, Berg G, Fahraeus L, Larsson-Cohn U. Climacteric symptoms in an unselected sample of Swedish women. Maturitas. 1984;6(4):345-350. 5. Matthews KA, Bromberger JT. Does the menopausal transition affect health-related quality of life? Am J Med. 2005;118(12 Suppl 2):25-36. 6. Farquhar CM MJ, Lethaby A, Lamberts Q, Suckling JA, the Cochrane HT Study Group. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Reviv. 2005(3). 7. Nelson HD, Vesco KK, Haney E, et al. Non-hormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;295(17):2057-2071. 8. Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003;362(9382):419-427. 9. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333. 10. Holmberg L, Anderson H. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet. 2004;363(9407):453-455. 11. Getz L, Kirkengen AL, Hetlevik I, Romundstad S, Sigurdsson JA. Ethical dilemmas arising from implementation of the European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. A descriptive epidemiological study. Scand J Prim Health Care. 2004;22(4):202-208. 12. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA. 2002;288(1):49-57.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 14(4) 13. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al. Non-cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA. 2002;288(1):58-66. 14. Behandling med HRT. Behandlingsrekommendationer. Information från Läkemedelsverket. 2004(3):13-17. 15. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended post stopping phases of the Women's Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013;310(13):1353-68. 16. Rivera CM, Grossardt, B Rhodes D, Brown, RD, Roger VL Melton, J, Rocca W. Increased cardiovascular mortality following early bilateral oophorectomy. Menopause. 2009; 16(1):15 23. 17. Yamaguchi N, Okajima Y, Fujii T, Natori A, Kobayashi D. The efficacy of nonestrogenic therapy to hot flashes in cancer patients under hormone manipulation therapy: a systematic review and meta-analysis. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2013;139(10):1701-7. 18. Wyon Y, Wijma K, Nedstrand E, Hammar M. A comparison of acupuncture and oral estradiol treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women. Climacteric. 2004;7(2):153-164. 19. Frisk J, Carlhäll S, Källström AC, Lindh-Åstrand L, Malmström A, Hammar M. Long term follow-up of acupuncture and hormone therapy on hot flushes in women with breast cancer: a prospective, randomized, controlled multicenter trial. Climacteric 2008;11:166-74. 20. Dodin S, Blanchet C, Marc I et al. Acupuncture for menopausal hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2013;30:7. 21. Hammar M, Berg G, Lindgren R. Does physical exercise influence the frequency of postmenopausal hot flushes? Acta Obstet Gynecol Scand. 1990;69(5):409-412. 22. Ivarsson T, Spetz AC, Hammar M. Physical exercise and vasomotor symptoms in postmenopausal women. Maturitas. 1998;29(2):139-146. 23. Lindh-Astrand L, Nedstrand E, Wyon Y, Hammar M. Vasomotor symptoms and quality of life in previously sedentary postmenopausal women randomised to physical activity or estrogen therapy. Maturitas. 2004;48(2):97-105. 24. Daley A, Stokes-Lampard H, Macarthur C. Exercise for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev. 2011;11:(5). 25. FYSS - Fysisk aktivitet i sjukdomsprevention och sjukdomsbehandling. Rapport nr 2003:44: Statens folkhälsoinstitut; 2003.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 15(4) 26. Aslaksen K, Frankendal B. Effect of oral medroxyprogesterone acetate on menopausal symptoms in patients with endometrial carcinoma. Acta Obstet Gynecol Scand. 1982;61(5):423-428. 27. Nedstrand E, Wijma K, Wyon Y, Hammar M. Applied relaxation and oral estradiol treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women. Maturitas. 2005;51(2):154-162. 28. Lindh-Åstrand L, Nedstrand E. Effects of applied relaxation on vasomotor symptoms in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Menopause. 2013;20(4):401-8. 29. Stanczyk FZ, Hapgood JP, Winer S, Mishell DR Jr. Progestogens Used in Postmenopausal Hormone Therapy: Differences in Their Pharmacological Properties, Intracellular Actions, and Clinical Effects. Endocr Rev. 2013;34(2):171-208. 30. Hammar M, Berg G. Clonidine in the treatment of menopausal flushing. A review of clinical studies. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1985;132:29-31. Bilaga 1 Svenska myndigheters publikationer och kommentarer om HRT Läkemedelsverket (www.mpa.se) Hormonbehandling och risken för bröstcancer (1997-10-13). Gestagener som tillägg till östrogenbehandling i klimakteriet (workshop 1999). Hormonbehandling i övergångsåldern kan påverka risken för äggstockscancer (2002-04-03). Risker och nytta med hormonsubstitution (HRT) av friska kvinnor efter menopausen (2002-07-11). Östrogen-/gestagenbehandling och risken för demens och ned-sättning av kognitiv funktion hos postmenopausala kvinnor (2003-05-23). Nya rön om risker vid hormonbehandling (2003-05-23). Östrogen- och gestagenbehandling och risken för bröstcancer resultat från två studier i USA (2003-06-26).

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 16(4) Hormonsubstitution efter menopaus och risken för bröstcancer (2003-08-08). Ny bedömning av säkerheten för hormonbehandling i klimakteriet. Östrogener rekommenderas inte längre som första behandlingsval för att förebygga osteoporos (benskörhet) (2003-12-03). Hormonbehandling av klimakteriebesvär hos kvinnor med behandlad bröstcancer. Risk för återfall enligt fynd i klinisk studie (2004-01-28). Behandling med HRT (workshop 2004). Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer (workshop 2004). SBU SBU har belyst ämnet HRT i en systematisk översikt, 2002 (www.sbu.se). Socialstyrelsen Genomgång av hormonbehandling i klimakteriet 2002. SFOG Hormonbehandling i klimakteriet. Rapport nr 67, 2010 (sammanställning av aktuell kunskap om HRT producerad av Svensk förening för obstetrik och gynekologi; SFOG).

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 17(4) Bilaga 2 Östrogenbehandling Normalt kombineras behandling med medelpotenta östrogener med tillägg av syntetiskt gulkroppshormon; gestagen. De internationellt använda beteckningarna för östrogenbehandling vid klimakteriet, med eller utan tillägg av gestagen är Hormone Replacement Therapy, HRT, eller Hormone Therapy. Vid behandling hos kvinna som genomgått hysterektomi behövs inget gestagentillägg eftersom det avser motverka östrogenets proliferationsstimulerande effekt på endometriet. När således enbart östrogen ges benämns det ibland ERT; Estrogen Replacement Therapy. ERT är behäftad med mindre eller ingen riskökning av bröstcancer men har samma påverkan som kombinerad HRT på tromboembolirisken. Det finns idag ett stort antal östrogenpreparat i skilda beredningsformer tillgängliga. Såväl positiva effekter som biverkningar är dosberoende. Beroende av östrogendos och effekt indelas östrogener i: högpotenta som finns i p-piller medelpotenta som inkluderar östrogener som ger systemeffekt och som används vid typiska klimakterierelaterade besvär lågpotenta östrogener som används vid behandling av urogenitala besvär. Vid behandling av besvär i form av torra och sköra slemhinnor kan behandling ske lokalt. Lokal behandling med lågpotenta östrogener är också ett alternativ som kan användas till kvinnor med bröstcancer där behandling med östrogen annars är kontraindicerat. Undantaget är kvinnor med bröstcancer som har aromatashämmande behandling, där även lokal östrogenbehandling anses olämplig. Under 2004 redovisades en ny gemensam europeisk produktresumé för östrogenbehandling baserat på de nya kunskaper som redovisats i en rad kliniska studier under 2002 och 2003 1. Som en följd av denna kvarstod indikationen substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus medan indikationen för behandling av osteoporos ändrades till förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos. 1 Hormonbehandling i klimakteriet ny gemensam produktresumé i Europa. Information från Läkemedelsverket 3:2004

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 18(4) En aktuell sammanställning av preparat tillgängliga på svenska marknaden finns i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer från 2004 baserat på detta arbete 2. Östrogen har använts under flera decennier i behandling av klassiska symtom i klimakteriet och denna behandling är av SBU bedömd som okontroversiell 3. När det gäller balansen mellan nytta och risk vid förebyggande behandling av besvärsfria kvinnor har denna i och med nyligen publicerade studier förändrats så att östrogenbehandling inte används förebyggande annat än vid förebyggande av benskörhet och då enbart när andra alternativ saknas. Hos kvinnor med tidig menopaus (före 45 års ålder) bör HRT rekommenderas för att påverka långtidshälsan, även om kvinnan inte har typiska klimakteriebesvär. Risken för bröstcancer är hos dessa kvinnor utan HRT lägre än för kvinnor i allmänhet och först efter HRT till 51-52 års ålder normaliseras deras risk. På samma sätt kan man rimligen också betrakta kvinnor med menopaus mellan 45 och 50 år. Under de senaste åren har östrogenbehandling av symtom i klimakteriet minskat kraftigt internationellt, i Sverige samt i Östergötland. Användningen i dag är kring en tredjedel av den högsta användningen i slutet av 1990-talet och i Östergötland behandlades under perioden 2005-2011 mellan 6-15 % av kvinnor i åldern 50-60 år med östrogenbehandling 4-5. 2 http://www.lakemedelsverket.se/tpl/recommendationspage 2585.aspx 3 Behandling med östrogen. SBU-rapport nr 159. 2002:26. 4 Hoffmann M. Risk talk. Linköping university medical dissertation no. 933. 2005:156-157. 5 Lindh-Åstrand L, Hoffmann M, Hammar M, Spetz Holm AC. Hot flushes, hormone therapy and alternative treatments: 30 years of experience from Sweden. Climacteric. 2014;14:1-10. [Epub ahead of print]

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 19(4) Bilaga 3 Växtbaserade läkemedel och naturläkemedel Definitioner Växtbaserade läkemedel och naturläkemedel är läkemedel vars verksamma beståndsdelar har ett naturligt ursprung, det vill säga utgörs av en växt- eller djurdel, bakteriekultur, mineral, salt eller saltlösning. Beståndsdelarna får inte vara alltför bearbetade. Godkända växtbaserade läkemedel För växtbaserade läkemedel tillämpas samma godkännandeprocedur som för konventionella läkemedel, där Läkemedelsverket bedömer kvalitet, säkerhet och effekt för produkter. Växtbaserade läkemedel kan vara avsedda för alla slags indikationer och administreringssätt, beroende på vilken dokumentation som finns för produkten. Registrerade traditionella växtbaserade läkemedel De traditionella växtbaserade läkemedlen genomgår en förenklad registrering för att erhålla försäljningstillstånd. Läkemedelsverket bedömer kvalitet för produkten på samma sätt som för konventionella läkemedel. Däremot bedöms effekt och säkerhet utifrån traditionell och långvarig användning. De registrerade produkterna är avsedda för egenvård och för vissa indikationer endast efter att läkare konstaterat att det inte föreligger en annan allvarlig sjukdom bakom symtomen. Godkända naturläkemedel Naturläkemedel är baserade på djurdelar (till exempel fiskoljor), bakteriekulturer, mineraler eller salter och Läkemedelsverket bedömer produkternas kvalitet och säkerhet. Effektbedömningen baseras på dokumenterad användning i länder som med avseende på läkemedelsanvändning står Sverige nära och understödjande studier. Produkterna får endast vara avsedda för egenvård.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 20(4) Bilaga 5 Gradering av evidens Se artikel av Mona Britton i Läkartidningen (Britton M. Så graderas en studies vetenskapliga bevisvärde och slutsatsernas styrka. Läkartidningen 2000;97:4414-5). Gradering av evidensstyrka för slutsatser. 1: Starkt vetenskapligt underlag Minst två studier med högt bevisvärde eller god systematisk översikt 2: Måttligt starkt vetenskapligt underlag En studie med högt bevisvärde plus minst två med medelhögt bevisvärde 3: Begränsat vetenskapligt underlag Minst två studier med medelhögt bevisvärde 4: Otillräckligt vetenskapligt underlag Annat underlag Gradering av bevisvärde för studie Högt bevisvärde Tillräckligt stor studie, lämplig studietyp, väl genomförd och analyserad. Kan vara en stor, randomiserad kontrollerad studie (RCT) när det gäller utvärdering av en behandlingsform. För övriga områden: Uppfyller väl på förhand uppställda kriterier. Medelhögt bevisvärde Behandlingseffekter: Kan vara stora studier med kontroller från andra geografiska områden, matchade grupper eller liknande. För övriga områden: Uppfyller delvis på förhand uppställda kriterier. Lågt bevisvärde Skall ej ligga som enda grund för slutsatser, t ex studier med selekterade kontroller (retrospektiv jämförelse mellan patientgrupper som fått respektive inte fått en viss behandling), stora bortfall eller andra osäkerheter. För övriga områden: Uppfyller dåligt på förhand uppställda kriterier.

Kvinnokliniken i Linköping och Klimakteriebesvär i övergångsåldern 21(4) Dokumenthistorik Utgåva nr: Giltig fr o m: Kommentar till ny utgåva: Godkänd av (namn, titel, datum): Sign 1 2014-10-04 Första utgåvan Ninnie Borendal Wodlin, verksamhetschef, 2014-10-04 Agneta Werner, överläkare, 2014-10-04