Sepsis och kontinuerlig njurersättningsbehandling

Sepsis och kontinuerlig njurersättningsbehandling Renal Intensive Care Självstudiemodul

Innehåll 1 Introduktion......................................................... 4 2 Studiemål........................................................... 5 3 Definitioner.......................................................... 6 3.1 Systemic inflammatory response syndrome (SIRS)........................ 6 3.2 Sepsis... 6 3.3 Svår sepsis... 6 3.4 Septisk chock....................................................... 6 3.5 Övriga definitioner.................................................... 7 3.6 Instuderingsfrågor................................................... 9 4 Epidemiologi... 10 4.1 Instuderingsfrågor.................................................. 11 5 Patofysiologi... 12 5.1 Från infektion till sepsis... 12 5.2 Immunsystemet.................................................... 12 5.2.1 Leukocyter....................................................... 12 5.2.2 Immunglobulin... 13 5.2.3 Komplementsystemet.............................................. 13 5.2.4 Cytokiner.... 13 5.3 Den septiska reaktionen.............................................. 14 5.3.1 Faktorer som utlöser den septiska reaktionen........................... 14 5.3.2 Koagulation.... 15 5.3.3 Komplementsystemet.............................................. 15 5.3.4 Leukocyter....................................................... 15 5.4 Effekter på organsystemet........................................... 16 5.5 Instuderingsfrågor.................................................. 18 6 Symtom och diagnos................................................. 19 6.1 Tidiga kliniska symtom... 19 6.2 Kliniska symtom.................................................... 19 6.3 Laboratoriediagnostik............................................... 19 6.4 Övrig diagnostik.................................................... 20 6.5 Instuderingsfrågor.................................................. 20 2

7 Behandling......................................................... 21 7.1 Infektionskontroll................................................... 21 7.1.1 Antibiotika... 21 7.1.2 Kirurgisk... 21 7.2 Hemodynamik...................................................... 22 7.2.1 Vätskebehandling...22 7.2.2 Blodprodukter....22 7.2.3 Vasopressorer.................................................... 23 7.2.4 Inotrop behandling...23 7.2.5 Tidig målinriktad behandling...23 7.3 Antiinflammatorisk behandling... 24 7.3.1 Kortikosteroider................................................... 24 7.3.2 Rekombinant humant aktiverat protein C............................... 25 7.4 Instuderingsfrågor.................................................. 26 8 Stödbehandling....27 8.1 Mekanisk ventilation...27 8.2 Sedering...27 8.3 Glukoskontroll...27 8.4 Profylax av djup ventrombos...27 8.5 Profylax av stressulcus.............................................. 28 8.6 Instuderingsfrågor.................................................. 28 9 CRRT och sepsis...29 9.1 Akut njurskada (AKI)...29 9.2 Avlägsnande av mediatorer med CRRT................................. 30 9.2.1 Adsorption av proteiner med låg molekylvikt (litteratur och experiment)...... 30 9.2.2 Membran för avlägsnande av stora molekyler........................... 31 9.2.3 Högvolymshemofiltration...32 9.3 Nyutvecklingar: AKI-biomarkörer för tidig initiering...................... 33 9.3.1 KIM-1 (Kidney injury molecule-1)...33 9.3.2 NGAL (Neutrophile gelatinase-associated lipocalin)....33 9.3.3 Cystatin C........................................................ 34 9.3.4 Interleukin-18..................................................... 34 9.4 Instuderingsfrågor.................................................. 34 10 Avslutning.......................................................... 36 11 Facit............................................................... 37 12 Referenser......................................................... 39 3

1 Introduktion Den allmänna förekomsten av sepsis världen över, i synnerhet svår sepsis och septisk chock, är viktiga frågor för sjukvården. Det ökade antalet fall av sepsis kan eventuellt förklaras med ökande medellivslängd, ett ökat antal personer med nedsatt immunförsvar och ett ökande antal mikroorganismer som är resistenta mot antibiotika. Sepsis är ofta orsaken till inläggning på sjukhus, men kan även förvärvas under vistelse i sjukhusmiljö. Trots bättre kunskaper och framsteg inom behandling är den sepsisrelaterade dödligheten fortfarande hög. Sepsis är en komplex sjukdom som påverkar hela kroppen. Efter en smygande och långsam början kan sjukdomen sedan få ett snabbare förlopp. Tidig upptäckt är mycket viktigt för att den lämpligaste och mest effektiva behandlingen ska kunna identifieras och förskrivas. Slutligen behöver patienter med sepsis övervakas noga och behandlingarna måste anpassas och justeras efter den enskilda patienten och den kliniska situationen. Denna modul fokuserar på svår sepsis och septisk chock, vilket vanligtvis kräver behandling på IVA. Dessa kliniska sjukdomar orsakar dessutom i många fall akut njurskada (AKI) och medför ofta kontinuerlig njurersättningsterapi (CRRT). 4

2 Studiemål Med den här modulen får den studerande möjlighet att förstå och lära sig om: Definitionen av sepsis och dess olika stadier Den epidemiologiska betydelsen av sepsis Grunderna i patofysiologin för sepsis Symtom på sepsis Riktlinjer för behandling av sepsis CRRT vid behandling av sepsis Varför de nya AKI-bioindikatorerna behövs 5

3 Definitioner 1991 tog American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee fram följande definitioner på sepsisterminologi. 3.1 Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) SIRS är ett systemic inflammatory response syndrome oberoende av orsak, för vilket minst två av följande kriterier ska vara uppfyllda: [1] Kroppstemperatur <36 C eller >38 C Hjärtfrekvens >90 slag per minut (takykardi) Takypné >20 andetag per minut eller hyperventilation med arteriellt partiellt tryck av koldioxid: P a CO 2 < 32 mm Hg (4,3 kpa) 3 Antal vita blodkroppar <4 000 celler/mm (4x10 9 /L blod) eller >12 000 celler/mm 3 (>12x10 9 /L blod) eller förekomst av mer än 10 % omogna neutrofiler (vänsterförskjutning av vit blodkroppsbild) SIRS följs ofta av organdysfunktion. Andra tillstånd som inducerar SIRS är bland annat trauma, brännskador, pankreatit och hemorragisk chock. [1] 3.2 Sepsis Sepsis definieras som SIRS orsakad av infektion. [1] Kriterierna för SIRS, förutom infektion, måste uppfyllas enligt ovan samtidigt som det finns bevis för eller stark misstanke om en infektion. Infektionen kan orsakas av många olika mikroorganismer. 3.3 Svår sepsis Svår sepsis definieras som sepsis med organdysfunktion, hypoperfusionsabnormiteter eller sepsisinducerad hypotoni. [1] Hypoperfusion med otillräckliga syrgasnivåer i vävnaderna omfattar bland annat 1) laktoacidos, 2) oliguri (låg urinproduktion) och 3) akut förändrat mentalstatus. [1] 3.4 Septisk chock Septisk chock är svår sepsis med sepsisinducerad ihållande hypotoni trots adekvat vätskebehandling. Det handlar om septisk chock även om hypotonin kan korrigeras med vasopressorer eller inotropa medel. [1] 6

Sepsisinducerad hypotoni definieras som systoliskt blodtryck under 90 mmhg eller en sänkning på minst 40 mmhg från baslinjen om det inte finns andra orsaker till hypotoni (t.ex. kardiogen chock). [1] 3.5 Övriga definitioner Följande sepsisrelaterade termer används ofta: Infektion inflammatoriskt svar på förekomst av mikroorganismer eller angrepp av mikroorganismer i normalt steril vävnad. [1] Bakteriemi förekomst av viabla bakterier i blodet. Viremi, fungemi eller parasitemi är analoga infektioner i blodet som orsakas av olika typer av mikroorganismer. [1] Nosokomial infektion kallas även sjukhussjuka, orsakad av behandling på sjukhus (t.ex. operation, intravenösa katetrar, mekanisk ventilation). Svårighetsgrad för sepsisrelaterade fall [2] Mortalitet Sepsis 60 000 dödsfall/år 15 % Svår sepsis 60 000 dödsfall/år 20 % Septisk chock 90 000 dödsfall/år 45 % 0 10 20 30 40 50 7

SIRS* = två symtom eller fler av följande: Temperatur >38 C eller <36 C Hjärtfrekvens >90/min Andning >20/min 9 Vita blodkroppar >12 000 (>12x10 /L blod) eller <4 000 mm (4x10 9 /L blod) eller >10 % omogna neutrofiler * Systemic inflammatory response syndrome Sepsis = SIRS + bevis på infektion 400 000 fall/år Svår sepsis = Sepsis + organsvikt 300 000 fall/år Septisk chock = Svår sepsis + refraktär hypotoni 215 000 fall/år 8

3.6 Instuderingsfrågor 1. Vilka av följande kriterier är viktiga för definitionen av SIRS/sepsis? a. Kroppstemperatur b. Hjärtfrekvens c. Antalet röda blodkroppar d. Antalet vita blodkroppar e. Takypné 2. 3. 4. 5. 6. För att sepsis ska övervägas... a. Måste det finnas bevis för en infektion b. Måste det finnas bevis för eller stark misstanke om en infektion Vilket av följande påståenden är sant när det gäller septisk chock? a. Systoliskt BT kan vara under 90 mmhg b. Systoliskt BT kan vara över 90 mmhg om det kunnat korrigeras med vasopressorer c. Systoliskt blodtryck kan korrigeras med enbart vätskebehandling Vilka av följande kriterier är sanna för definitionen av infektion? a. Inflammatoriskt svar på förekomst av mikroorganismer b. Förekomst av mikroorganismer någonstans i kroppen c. Angrepp av mikroorganismer på normalt steril vävnad Vilka kriterier utmärker svår sepsis? a. Organdysfunktion b. Förhöjd kroppstemperatur c. Hypoperfusionsabnormiteter d. Bevisad infektion e. Kirurgisk intervention behövs SIRS är en förkortning för... a. Systolic inflammatory response syndrome b. Systemic inflammatory response syndrome c. Septic inflammatory response syndrome 9

4 Epidemiologi Som redan nämnts i introduktionen, är sepsis ett stort sjukvårdsproblem. Trots bättre kunskaper och framsteg inom behandlingen är dödligheten i sepsis och septisk chock fortfarande hög. Sepsis är också en stor ekonomisk belastning för sjukvården. Sjukhusvård på en IVA och adekvat behandling av sepsis innebär stora kostnader. Patienterna kräver ofta långvarig sjukhusvård som förlängs genom sepsis på grund av nosokomiala infektioner. En nyligen genomförd studie om epidemiologin för infektion och sepsis hos IVA patienter visade att: [3] 21,1 % av patienterna hade en infektion vid inläggning på IVA 18,9 % av IVA-patienterna som låg kvar i mer än 24 timmar drabbades av en infektionsepisod 18,9 % incidens av infektioner för IVA patienter som ligger kvar mer än 24 timmar Sepsis (28 % av infektionerna) Svår sepsis (24 %) Sepsis (30 %) Annan typ av infektion (18 %) Ingen infektionsepisod 89,1 % ingen incidens Sepsisförekomst per 100 000 personer 2000 240,4 1979 82,7 10 0 50 100 150 200 250

Förekomsten av sepsis, mortalitet och behandling varierar mellan olika länder och olika intensivvårdsavdelningar. Även om det exakta antalet varierar betydligt är följande information relevant: Förekomsten av sepsis ökar. En studie i USA som analyserade förekomst av sepsis under 1979 och 2000 avslöjade en ökning från 82,7 fall till 240,2 fall per 100 000 personer. [4] Infektion har en betydande inverkan på mortaliteten på en intensivvårdsavdelning. Mortaliteten hos infekterade IVA-patienter var 53,6 %, vilket ska jämföras med 16,9 % hos patienter utan infektion. Bättre kunskaper om och framsteg inom behandlingen av sepsis har långsamt gjort den effektivare, men dödligheten i svår sepsis och septisk chock är fortfarande hög. Mortaliteten har minskat från 27,8 procent till 17,9 procent. [4] Trots minskad mortalitet har ändå det totala antalet dödsfall på sjukhus nästan tredubblats på grund av den ökade förekomsten. 4.1 Instuderingsfrågor 1. 2. 3. Förekomsten av sepsis är... a. Ökande b. Minskande c. Stabil Mortaliteten i sepsis är... a. Ökande b. Minskande c. Stabil Det totala antalet dödsfall på grund av sepsis är... a. Ökande b. Minskande c. Stabilt 11

5 Patofysiologi 5.1 Från infektion till sepsis Vanligtvis finns infektionen någonstans inne i eller på kroppen. Om huden är skadad kan mikroorganismer ta sig in i vävnaden. Lokal inflammation är immunsystemets svar för att bekämpa de inkräktande mikroorganismerna. Detta kallas en infektion. Det är ett lokalt problem på stället för skadan eller det infekterade organet. Om immunsystemet inte snabbt kan kontrollera en lokal infektion, kan mikroorganismer invadera små blodkärl och lymfsystemet. Om mikroorganismerna invaderar blodet kan de infektera hela kroppen och utlösa ett generaliserat inflammatoriskt svar. Sepsis representerar kroppens inflammatoriska svar på en bakterie (eller annan mikroorganism) som inte gått att kontrollera lokalt. Patienter på IVA är vanligtvis redan sjuka av flera olika anledningar, vilket gör att de ofta har ett nedsatt immunförsvar. Förekomsten av intravaskulära enheter och exponering för invasiva ingrepp gör dessutom att mikroorganismer kan [5, 6, 7] komma in i blodet. Det förklarar varför sepsis är ett stort IVA-problem. 5.2 Immunsystemet Kroppen har flera försvarslinjer som svarar på mikroorganismer som bakterier och virus. Dessa försvarslinjer är bland annat vita blodkroppar (leukocyter), immunglobuliner, komplementsystemet och cytokiner. [8] 5.2.1 Leukocyter Leukocyternas, eller de vita blodkropparnas, allmänna funktion är att förstöra och ta bort invaderande mikroorganismer (i första hand bakterier men även virus och svamp) genom fagocytos, produktion av antikroppar och cellulärt immunmedierade processer. Leukocyter består av flera komponenter som alla är nödvändiga för ett friskt immunsystem. Neutrofiler och monocyter är fagocytiska, dvs. de äter bakterier och tar hand om döda partiklar. Eosinofiler är också fagocytiska och är de celler i kroppen som primärt svarar på allergisk stimulans genom att producera naturliga antihistaminer. De är också viktiga för människans försvar mot parasiter. Basofiler är inblandade i allergiska reaktioner genom att frisätta histamin och andra föreningar. 12

Lymfocyter bidrar till produktionen av antikroppar, som är särskilda proteiner som inaktiverar antigener. Ett antigen är ett ämne som kroppen ser som främmande. När kroppen känner av denna främmande inkräktare stimuleras produktionen av antigenspecifika antikroppar. Dessa antikroppar kan reagera specifikt på antigenet. Detta resulterar i ett antigen-antikroppskomplex som sedan avlägsnas från kroppen. 5.2.2 Immunglobulin Immunglobuliner (antikroppar) påträffas oftast i plasma. Det finns fem huvudsakliga immunglobulinklasser som alla produceras av lymfocyter. Alla former har särskilda och unika skyddande immunologiska funktioner. 5.2.3 Komplementsystemet Komplementsystemet är en grupp med fler än 30 proteiner som finns i plasma. Komplementkaskaden startas som en reaktion på olika främmande ämnen, bland annat bakterier. Aktivering av komplementsystemet resulterar i slutändan i att bakterier och andra mikroorganismer direkt skadas och dödas. Det bör noteras att även extrakorporeal terapi resulterar i komplementaktivering. När blodet exponeras för en artificiell yta som t.ex. ett hemofilter, en blodslang eller någon annan del av en extrakorporeal bana, reagerar kroppen på dessa ytor som främmande. I en CRRT-krets är det hemofiltrets membran som primärt står för svaret i form av komplementaktivering, eftersom det är den största ytarea som blodet exponeras för. 5.2.4 Cytokiner Cytokiner är en grupp peptider (små proteiner) som huvudsakligen inducerar eller justerar proliferationen (snabb tillväxt) och differentieringen av målceller i kroppen. Vissa av dem är mediatorer av immunsystemet som spelar mycket skilda roller. De är också viktiga för kommunikationen mellan de olika leukocyterna. Cytokiner kan generellt delas in i två tydliga kategorier: Proinflammatoriska cytokiner förknippas med ett hyperimmunsvar från kroppen på mikroorganismer och står för många av de klassiska kliniska tecknen på sepsis, t.ex. feber och manifestationer av svaret under den akuta fasen. Dessa cytokiner dominerar vanligtvis under det tidiga förloppet av sepsis. 13

Antiinflammatoriska cytokiner förknippas med ett hypoimmunsvar som vanligtvis förekommer i ett senare stadium av sepsis. Under denna tid är kroppens naturliga försvar förhållandevis försämrat. Det innebär också att patienten under detta stadium löper risk för ytterligare ( sekundära ) infektioner. Dessutom är den totala kliniska effekten av den septiska processen resultatet av en balans mellan dessa olika typer av cytokiner. Nedan anges de viktigaste cytokinerna som spelar en avgörande roll för sepsis, med respektive effekter: IL-1β (MV 17 kd) En proinflammatorisk cytokin som stimulerar frisättning av andra cytokiner och inflammatoriska mediatorer. IL-6 (MV 28 kd) En interleukin som fungerar både som en proinflammatorisk och antiinflammatorisk cytokin. IL-6 är en av de viktigaste mediatorerna av feber och av svaret under den akuta fasen. IL-10 (MV 18 kd) En antiinflammatorisk cytokin som dämpar tumörnekrosfaktor (TNF) och andra proinflammatoriska cytokiner. TNF-α (MV 52 kd) Verkar på blodkärl och gör dem mer permeabla, vilket gör att leukocyter kan komma åt infektionsstället i vävnaden. Även om denna typ av lokalt inflammatoriskt svar är fördelaktigt på lokal vävnadsnivå, kan en mer generaliserad frisättning av denna cytokin till blodet leda till hypotoni, septisk chock och dödsfall. TNF aktiverar också komplement och framkallar frisättning av andra cytokiner. 5.3 Den septiska reaktionen 5.3.1 Faktorer som utlöser den septiska reaktionen Immunsystemet detekterar följande faktorer och reagerar genom att frisätta mediatorer, i synnerhet cytokiner, som startar immunreaktionen. Om dessa toxiner kommer in i blodet kanske inte reaktionen stannar på lokal vävnadsnivå utan blir mer systemisk (generaliserad). En septisk reaktion kan därmed startas. Endotoxin En proteinkomponent bestående av gramnegativa bakterier, den vanligaste orsaken till bakteriell sepsis. Exempel är E. coli och pseudomonas. Endotoxin stimulerar immunsystemet kraftfullt. En mycket liten endotoxinkoncentration i blodet kan snabbt leda till klinisk sepsisbild. 14

Peptidoglykan En cellväggskomponent av grampositiva bakterier som stimulerar inflammatoriska svar. Exempel på grampositiva bakterier är stafylokocker, streptokocker och enterokocker. Peptidoglykan är en potent inducerare av den proinflammatoriska cytokinen TNF-α. Exotoxin Ett protein som utsöndras av flera typer av mikroorganismer, bland annat bakterier och svamp. Exotoxin kan förstöra celler eller störa normal cellmetabolism. Både gramnegativa och grampositiva bakterier kan producera exotoxin. De är mycket potenta och kan ha många negativa kliniska effekter. Dessa mediatorer bidrar till de negativa kliniska effekterna av sepsis, bland annat hypotoni, koagulation och organdysfunktion. 5.3.2 Koagulation På senare år har många studier belyst vikten av intravaskulär koagulation som en faktor som bidrar till utvecklingen av organdysfunktion vid sepsis. Den septiska inflammatoriska reaktionen gör att endotelceller (cellbeklädnaden i blodkärl) aktiveras och frisätter ämnen som främjar koagulation i blodkärlen. Detta kan leda till små koagler ( mikrotromber ) som hindrar blodflödet och skadar vävnader och organ som är beroende av blodflödet från dessa kärl. 5.3.3 Komplementsystem Den mest potenta inflammatoriska mediatorn som skapas genom aktivering av komplementsystemet är faktor C5a. Denna proteinförening drar vita blodkroppar till inflammationsstället och främjar aktiveringen av dem. I en generaliserad septisk reaktion med det systemiska kärlsystemet frisätter dock sådana aktiverade vita blodkroppar farliga ämnen som skadar blodkärlen, gör dem mer permeabla och tillåter att plasma läcker från kärlutrymmet till vävnaden. Detta kallas för capillary leak syndrome och det vävnadsödem som uppstår till följd av detta är ett karakteristiskt kännetecken på sepsis. 5.3.4 Leukocyter Under den septiska inflammatoriska reaktionen aktiveras vita blodkroppar och andra inflammatoriska celler och dras till endotelcellerna som finns på blodkärlens väggar. Förutom att frisätta ämnen som resulterar i ökad kärlpermeabilitet, kan dessa inflammatoriska celler även migrera ut från de läckande kärlen till vävnaden och orsaka skada. 15

5.4 Effekter på organsystemet Organsystem Kärlsystem (endotelceller) Hjärta Njurar Lungor Hjärna Lever Tarmar Effekter Ökad permeabilitet av små blodkärl leder till förlust av plasmaproteiner och en vätskeväxling till de vävnader som omger blodkärlen. Skador på endotelcellerna bidrar till att det bildas mikrotromber i små blodkärl som leder till minskat blodflöde i vävnader och organ. Konsumtionskoagulopati koagulationsfaktorer konsumeras av mikrotromberna, vilket gör att koncentrationen av dem minskar i blodet. Minskat antal trombocyter (trombocytopeni) och andra koagulationsfaktorer orsakar såväl blödningstendens som koagulationstendens. Förlust av kärltonus gör kärlen hypotona och orsakar vasodilatation Ökad hjärtfrekvens (initial) Ökad hjärtminutvolym (initial) Minskad kontraktilitet hos myokardceller Minskat blodflöde och mikrotromber som leder till AKI Ökad kärlpermeabilitet och mikrotromber kan leda till akut lungskada (ALI) Ändringar av perfusionen kan förändra det mentala tillståndet. Interleukin-6 kan framkalla feber Frisättning av inflammatoriska proteiner från levern, bland annat C-reaktivt protein, fibrinogen och andra akutfasproteiner Leversvikt Minskad muskeltonus i mag-tarmkanalen och minskad perfusion som orsakar ischemisk skada Migration av bakterier från tarmarna till blodet (translokation) 16

Den septiska reaktionen Källa: Endotoxiner Peptoglykaner Exotoxiner Aktivering av endotelceller Aktivering av komplementsystemet (C5a) Koagulation Aktivering av vita blodkroppar Skadade blodkärlsväggar Bildande av mikrotromber. Konsumtionskoagulopati Frisättning av inflammatoriska celler Frisättning av inflammatoriska proteiner från levern Blödning Blodflödesobstruktion Ökad permeabilitet kapillärläckagesyndrom Vävnadsödem Vävnads-/organskada Kärl Förlust av tonus, hypotoni Hjärna Lungor Hjärta Lever Förändrat mentalt tillstånd Minskad myokardkontraktilitet Mag-tarmkanalen Minskad GI-tonus, ischemisk skada, translokation Akut lungskada Leversvikt Njure Akut njurskada 17

5.5 Instuderingsfrågor 1. 2. 3. 4. Vilka av följande kan utlösa en septisk reaktion? a. TNF-α b. Peptidoglykaner c. IL-6 d. Endotoxiner e. Exotoxiner Vilka av följande ingår i immunsystemet? a. Lymfocyter b. Erytrocyter c. Immunglobuliner d. Exotoxiner e. Endotoxiner f. Cytokiner Vilka är sepsisrelaterade effekter på organsystemet? a. Myokardiet: Minskad myokardkontraktilitet b. Njurar: Hög perfusion, vilket leder till förbättrad urinproduktion c. Lungor: Minskad syrgaskonsumtion leder till bradypné d. Hjärna: Ändringar av perfusionen kan orsaka ändrat mentalt tillstånd e. Vaskulära muskelceller: Regleringen förbättras, vilket leder till stabilt BT f. Tarmar: Hypotoni och minskad cirkulation kan leda till ischemisk skada Vilka av följande påståenden är sanna? a. Mediatorer frisätts av leukocyter och endotelceller b. Cytokiner frisätts av mikroorganismer c. Bradykinin leder till vasodilatation och plasmaläckage d. IgG förknippas med allergiska reaktioner e. TNF är en förkortning för tubulär nekrosfaktor f. IL är en förkortning för interleukin 18

6 Symtom och diagnos 6.1 Tidiga kliniska symtom Som angetts ovan är vasodilatation och hypovolemi kännetecken på sepsis. För att kompensera för dessa patofysiologiska processer ökar såväl hjärtfrekvens som hjärtminutvolym. Det kan, ofta på grund av otillräcklig organperfusion, vara svårt att upptäcka tidiga tecken men det är viktigt att göra det. Dessa kliniska tecken är bland annat: hypertermi (feber) eller hypotermi, ändrat mentalt tillstånd, takypné (ökad andningsfrekvens) och minskad urinproduktion. 6.2 Kliniska symtom Efter denna inledande fas kan följande symtom på fullt utvecklad sepsis förekomma: chock, hjärtsvikt, vävnadsnekros, lunginflammation (akut respiratoriskt distressyndrom, ARDS), leversvikt (manifesterad genom ikterus), blödning och AKI. 6.3 Laboratoriediagnostik Tyvärr finns det ingen absolut indikator för tidig upptäckt av sepsis. Tidig diagnos måste därför ställas mot bakgrund av kliniska symtom. Laboratoriediagnostiska undersökningar och möjliga fynd är bland annat: Odlingar för att finna angripande mikroorganismer Antal vita blodkroppar ökat eller minskat antal Antal trombocyter trombocytopeni Fosfatnivå hypofosfatemi Blodglukosvärde hyperglykemi Bikarbonatkoncentration i serum metabolisk acidos (laktoacidos) på grund av abnormiteter i cellmetabolismen PaCO2 respiratorisk alkalos (tillstånd då koncentrationen av koldioxid i blodet är för låg på grund av ökad andningsfrekvens) Fibrinklyvningsprodukter Ökade (sekundärt till konsumtionskoagulopati ) Fibrinogen kan vara sänkt (också på grund av konsumtionskoagulopati ) 19

6.4 Övrig diagnostik Övrig diagnostik kan omfatta röntgen, ultraljud och datortomografi, huvudsakligen för att upptäcka en potentiell infektionskälla. 6.5 Instuderingsfrågor 1. 2. 3. Vilka är tidiga men viktiga symtom på sepsis? a. Ökad hjärtfrekvens b. Takypné c. Vävnadsnekros d. Förändrat mentalt tillstånd e. Hypotoni Vilket av följande påståenden är sant? a. Mikrobiologiska odlingar ska tas b. Datortomografi kan behövas för att upptäcka en infektionskälla c. Ultraljud kan behövas för att hitta respiratorisk alkalos d. Fibrinogen kan vara sänkt vid sepsis e. Hypoglykemi är ett symtom på sepsis Ange 4 symtom på svår sepsis som kan förekomma efter den inledande sepsisfasen: a. b. c. d. 20

7 Behandling Under lång tid gjordes inga egentliga förbättringar av behandlingen vid sepsis. Flera antiinflammatoriska ämnen som var riktade mot specifika inflammatoriska mediatorer och behandlingar testades utan positiva resultat. Dessa misslyckade kliniska prövningar visade hur komplicerad sepsis är. Dessutom visade de att ingen enstaka inflammatorisk mediator i sig själv orsakar syndromet utan det är snarare en mängd mediatorer som agerar tillsammans. Nyligen gjorda framsteg för förståelsen av patofysiologin vid sepsis har lett till att behandlingen utvecklats betydligt. Tidig insats av behandling har visat sig fördelaktigt, även om det ofta är svårt att ställa en tidig diagnos. Bäst resultat erhålls genom en kombination av lämpliga behandlingar som sätts in vid rätt tidpunkt. [9,10] 7.1 Infektionskontroll Tidig infektionskontroll är livsviktig, eftersom infektion är den primära orsaken till septisk reaktion. Nedan redovisas de vanliga sätten att kontrollera infektionen. 7.1.1 Antibiotika Odlingar ska tas innan en antibiotikabehandling inleds, bland annat minst två blododlingar och en odling från andra möjliga infektionskällor, t.ex. urin eller sputum. Odling av kärlaccessenheter bör också tas, om dessa varit inlagda i mer än 48 timmar. Antibiotikabehandlingen kan justeras efter de specifika odlade organismerna. Hos omkring 20 % av sepsispatienterna ger odlingarna inget positivt resultat. Förfarandet med odlingar ska dock inte fördröja starten av antibiotikabehandling. Intravenös antibiotika ska administreras så tidigt som möjligt och alltid inom den första timmen efter diagnos på svår sepsis eller septisk chock. Antibiotika (ett eller flera) av bredspektrumtyp ska användas. Antibiotika ska väljas efter deras aktivitet mot de misstänkta mikroorganismerna och ska även ha god penetration i den förmodade källvävnaden. Förnyad utvärdering av antibiotikan ska ske kontinuerligt så att man optimerar effekten, undviker toxicitet och motverkar resistens. 7.1.2 Kirurgisk Om det är möjligt att en lokal infektion är källa till sepsisinfektionen ska denna identifieras. Det kräver en kroppsundersökning och kan kräva ultraljud eller andra bildåtergivningsmetoder. Om en potentiell källa hittas (t.ex. kolangit, 21

abscess, empyem, nekrotiserande fasciit) ska den kontrolleras, om möjligt, t.ex. genom dränage eller debridering. En intravaskulär access eller urinkateter ska avlägsnas om den verkar vara infekterad. 7.2 Hemodynamik 7.2.1 Vätskebehandling Patienter med svår sepsis har vanligtvis en intravaskulär volymbrist orsakad av vasodilatation och kapillärläckage. Dessa patienter behöver vätskebehandling. Det finns två grundläggande typer av lösningar: Kristalloider är elektrolytlösningar, t.ex. isoton natriumkloridlösning (NaCl 0,9 %) eller Ringerlösning. Dessa lösningar är relativt billiga och tillgängliga nästan överallt. Kolloidlösningar kan innehålla naturligt förekommande föreningar (albumin) eller artificiella föreningar (gelatin, hydroxyetylstärkelser, dextraner). Dessa lösningar stannar kvar längre i blodomloppet än kristalloider och kan kräva mindre volym än kristalloider för en viss grad av hemodynamisk förbättring. Stora kliniska studier har dock visat att båda dessa typer av lösning är kliniskt likvärdiga för vätskebehandling. Det har föreslagits att vissa typer av kolloidlösningar möjligen ökar risken för AKI. Vilken typ av lösning som är den perfekta lösningen för vätskebehandling är fortfarande omdiskuterat. Ett centralt ventryck på 8 12 mmhg hos mekaniskt ventilerade patienter är ofta mål för vätskebehandling. Det är ofta fördelaktigt med tidig och aggressiv vätskebehandling [11]. Vätskebehandlingen ska fortgå tills hemodynamiken förbättras. Patienten ska dock övervakas noga så att lungödem förhindras. 7.2.2 Blodprodukter Röda blodkroppar Efter inledande vätskebehandling är målet för hemoglobin 7,0 9,0 g/dl (70 90 g/l blod). Målet måste analyseras noggrant med hänsyn till de kliniska omständigheterna. Det kan exempelvis vara högre om det förekommer myokardischemi eller laktoacidos. Färskfrusen plasma Färskfrusen plasma ska inte användas för att justera asymtomatiska koagulationsavvikelser som endast ses i laboratorietester. Det ska endast övervägas om blödning är ett problem eller ett invasivt ingrepp planeras. 22

Trombocyter Trombocyter ska administreras om värdet är under 5 000 per mm 3 (5x10 9 /L blod) eller om värdet är 5 000 30 000 per mm 3 blod (5-30x10 9 /L blod) och blödning utgör ett problem. Högre värden behövs vid kirurgiska och invasiva ingrepp. 7.2.3 Vasopressorer Vasopressorer, läkemedel för blodtrycket, ska administreras om enbart vätskebehandling inte är tillräckligt för att bibehålla målblodtrycket och/eller återställa vävnads- och organperfusion. Ett medelartärtryck på minst 65 mmhg eller till och med högre, beroende på redan befintliga komorbiditeter som svår hypertoni, rekommenderas. Om möjligt bör medelartärtrycket övervakas med en artärkateter. [10] Det finns inget entydigt bevis för vilken vasopressor som är bäst. Det har rekommenderats att börja med noradrenalin eller dopamin, trots att användningen av dopamin inte längre rekommenderas enligt den senaste gängse uppfattningen. Om svaret på noradrenalin eller dopamin är otillräckligt kan epinefrin övervägas. 7.2.4 Inotrop behandling Om hjärtfyllnadstrycket är förhöjt och hjärtminutvolymen låg, rekommenderas inotrop behandling, t.ex. dobutamin. Denna behandling syftar till förbättrad hjärtminutvolym, vävnadsperfusion och syresättning. Studier har inte visat någon fördel med att öka hjärtindex till supranormala nivåer med dobutamin. [10] 7.2.5 Tidig målinriktad behandling En referensstudie visade att ett behandlingsprotokoll för målinriktad vätskebehandling som började på akutavdelningen så snart hypoperfusion konstaterats minskade mortaliteten hos patienter med svår sepsis eller septisk chock. [11] Protokollet inkluderar samtliga följande mål för de första sex timmarnas vätskebehandling: 1. Centralt ventryck 8 12 mmhg. 2. Medelartärtryck >= 65 mmhg och <90 mmhg. 3. Urinproduktion >=0,5 ml/kg/timme. 4. Central venös syremättnad >=70 % eller blandvenös syremättnad >=65 %. 23

För att nå dessa mål användes följande detaljerade protokoll: 1. Öka syrgasnivån i blodet med antingen extra syrgas eller mekanisk ventilering följt av arteriell och centralvenös kateterisering samt behandling med sederande medel om patienten är intuberad. 2. Administrera kolloider och kristalloider så att ett centralt ventryck på 8 12 mmhg erhålls. 3. Använd vasoaktiva lösningar så att ett artärtryck mellan 65 och 90 mmhg erhålls. 4. Om det inte går att erhålla centralvenös syresättning (ScvO2) på minst 70 % med ovanstående förfaranden transfunderas röda blodkroppar så att ett hematokrit på 30 % erhålls. 5. Om ScvO fortfarande är under 70 % med ett hematokrit på minst 30 % 2 med ovanstående förfaranden, används inotropa medel. Denna strategi syftar till att uppnå en balans mellan syrgaskonsumtion och syrgastillförsel under de tidiga stadierna av sepsis. Baserat på studiens resultat kan en betydande förbättring av patient outcome förväntas. Denna studie bekräftar att tiden har betydelse vid behandling av sepsis. [10,11] 7.3 Antiinflammatorisk behandling [10] 7.3.1 Kortikosteroider Kortikosteroider som antiinflammatoriska ämnen har länge använts inom sepsisbehandling. Tyvärr har kortikosteroider i höga doser inte kunnat förbättra patientöverlevnaden. På senare tid har lägre doser utvärderats för behandling av så kallad relativ binjureinsufficiens. Med hydrokortison i låg dos gick chocken tillbaka och mortaliteten minskade hos patienter med septisk chock som inte svarade på vasopressorer. Det är ännu inte fastställt vilka patienter som bör erhålla kortikosteroider i låg dos. Vissa anser att dessa endast ska administreras till patienter med septisk chock som svarar otillräckligt på vätskebehandling och vasopressorer. Andra anser att de ska ges till patienter som inte svarar på ett ACTH-stimuleringstest (adenokortikotropt hormon). Ett ACTH-stimuleringstest ska öka kortisolnivån i blodet. Binjureinsufficiens misstänks om detta inte sker. Så snart hemodynamiken förbättras betydligt, ska patienten avvänjas från hydrokortison för att undvika biverkningar. 24

7.3.2 Rekombinant humant aktiverat protein C Naturligt förekommande protein C har en viktig roll för koagulationen. Det blockerar bildandet av trombin, stärker fibrinolysen (nedbrytning av fibrinkoagler i blodkärl) och har antiinflammatoriska effekter. [12] Protein C-nivåerna vid sepsis är ofta betydligt sänkta, vilket förklarar användningen av rekombinant humant aktiverat protein C (rhapc) i denna kliniska situation. Rekombinant humant aktiverat protein C (rhapc) är ett relativt nytt läkemedel. Den första kliniska studien (PROWESS), i vilken mycket allvarligt sjuka patienter med höga APACHE II-poäng behandlades med rhapc, visade en minskad mortalitet i jämförelse med ett placeboläkemedel. Även om det nu är möjligt att administrera rhapc, finns det vissa problem: rhapc är en antikoagulant och får inte användas till patienter med hög blödningsrisk eller med aktiv blödning Höga kostnader för behandlingen Efterföljande studier har inte visat signifikant fördel för mindre allvarligt sjuka patienter För närvarande används rhapc vanligtvis endast till septiska patienter med hög risk för att avlida och om det inte finns några absoluta kontraindikationer. Vidare studier ska bidra till att identifiera andra patienter som kan ha nytta av att läkemedlet används. 25

7.4 Instuderingsfrågor 1. 2. 3. 4. 5. Kortikosteroider vid behandling av sepsis... a. Används aldrig b. Är ett mycket nytt koncept c. Rekommenderas som låg-dos-hydrokortison Antibiotika vid behandling av sepsis... a. Spelar en viktig roll b. Ska endast administreras vid konstaterad infektion Vätskebehandling... a. Behövs sällan b. Ska följa ett behandlingsprotokoll c. Ska undvikas med hjälp av vasopressorer Kirurgisk behandling a. Kan vara nödvändig för att kontrollera infektionskällan b. Kan vara nödvändig för att behandla hjärtinsufficiens Vasopressorer kan behövas för att... a. Kontrollera infektionen b. Sänka ett systoliskt blodtryck som är över 130 mmhg c. Höja ett systoliskt blodtryck till minst 65 mmhg 26

8 Stödbehandling 8.1 Mekanisk ventilation Eftersom patienter med sepsis ofta utvecklar akut lungskada (ALI) eller akut respiratoriskt distressyndrom (ARDS) är mekanisk ventilation ofta nödvändig men måste alltid anpassas noga till den enskilda patienten. [10] Lungskyddande strategier ska användas. En allmän regel är att om det föreligger ALI/ARDS ska tidalvolymen (volymen på det andetag som ventilatorn tillför) vara 6 ml/kg baserat på förutspådd kroppsvikt. Platåtrycket ska vara högst 30 cm H 2 O. En höjning av koldioxidtrycket i blodet (permissiv hyperkapni) ska även tillåtas för att minimera tryck, om det behövs. Positivt slutexspiratoriskt tryck ska vara tillräckligt högt för att hindra lungkollaps vid slutexspiration. Om det inte är kontraindicerat ska sängens huvudände höjas till 20 45 för att förhindra aspiration av maginnehåll, vilket leder till ventilatorassocierad pneumoni. Placering på mage kan övervägas för patienter med ARDS som behöver potentiellt farliga syrgasnivåer. 8.2 Sedering Specifika sederingsprotokoll rekommenderas för mekaniskt ventilerade patienter. Sedering bör avbrytas eller minskas dagligen så att patienten väcks och sederingen justeras efter nya krav, om det behövs. Detta förfarande kan minska varaktigheten av mekanisk ventilation. 8.3 Glukoskontroll Det rekommenderas att patienter med sepsis och hyperglykemi får intravenöst insulin för att hålla blodglukosnivåerna under 150 mg/dl (8 mmol/l). Om intravenöst insulin används, ska patienten även få glukoskalorier. Blodglukosnivåerna ska övervakas noga tills de är stabila. 8.4 Profylax av djup ventrombos Profylax av djup ventrombos (DVT) ska erhållas med ofraktionerat heparin i låg dos eller heparin med låg molekylvikt, om det inte är kontraindicerat. Alternativt ska profylax genomföras med graderade kompressionsstrumpor eller produkter med intermittent kompression, om det inte är kontraindicerat. Högriskpatienter (t.ex. DVT, trauma i anamnesen) kan gynnas av en kombination av båda behandlingstyperna. 27

8.5 Profylax av stressulcus Profylax av stressulcus med läkemedel som blockerar produktionen av magsyra rekommenderas för att hindra blödning i övre mag-tarmkanalen. Det är dock viktigt att tänka på att dessa läkemedel höjer ph-värdet i magen och kan bidra till ventilatorassocierad pneumoni genom aspiration av kontaminerad magvätska. 8.6 Instuderingsfrågor 1. 2. 3. Vilket av följande påståenden om mekanisk ventilation är sant? a. Hyperkapni ska undvikas oavsett platåtryck b. Sängens huvudände ska höjas för att minska risken för mikroaspiration c. Platåtrycket ska vara högst 30 cm H2O d. Tidalvolymerna ska vara 12 ml/kg förutspådd kroppsvikt Vilket av följande påståenden om glukoskontroll är sant? a. Blodglukosnivåerna ska övervakas b. Hyperglykemi ska inte behandlas c. Blodglukosnivåerna ska vara under 150 mg/dl (8 mmol/l) Vilket av följande påståenden är sant? a. Förhöjt ph-värde i magen kan resultera i lägre risk för ventilatorassocierad pneumoni b. Profylax av stressulcus med H2-blockerare eller protonpumpshämmare rekommenderas c. Profylax av djup ventrombos rekommenderas inte d. Användning av sederingsprotokoll rekommenderas för mekaniskt ventilerade patienter 28

9 CRRT och sepsis 9.1 Akut njurskada (AKI) Trots att njurersättningsbehandling är etablerat vid sepsisrelaterad AKI, diskuteras detaljerna fortfarande. Det finns inget entydigt bevis för att kontinuerlig njurersättningsbehandling (CRRT) är överlägset andra modaliteter. I en vanlig IVA-situation är dock CRRT mer lättillgänglig och hanterbar än andra modaliteter. Dessutom exkluderade nyligen den amerikanska ATN-prövningen användningen av intermittent hemodialys för allvarligt sjuka patienter (kardiovaskulär SOFA-poäng på 3 eller 4) och nästan samtliga patienter i denna kategori behandlades med CRRT. [13] Initiativgruppen för kvalitetsanalys, ADQI (Acute Dialysis Qualitiy Initiative), har introducerat ett klassificeringsschema som kallas för RIFLE-kriterierna. RIFLE definierar tre ökande svårighetsgrader av AKI: risk (klass R), skada (klass I) och svikt (klass F) samt två resultatklasser (förlust och njursjukdom i slutstadiet) (se nedanstående tabell). [14] GFR-kriterier* Urinproduktionskriterier Risk Förhöjt S-krea x 1,5 eller GFR-minskning >25 % UO <0,5 ml/kg/h x 6 h Hög sensitivitet Skada Förhöjt S-krea x 2 eller GFR-minskning >50 % UO <0,5 ml/kg/h x 12 h Svikt Förhöjt S-krea x 3 GFR-minskning 75 % eller S-krea 4 mg/dl Akut höjning 0,5 mg/dl UO <0,3 ml/kg/h x 24 h eller Anuri x 12 h Oliguri Hög specificitet Förlust Ihållande ARF** = fullständig förlust av njurfunktion >4 veckor ESKD Njursjukdom i slutstadiet (>3 månader) RIFLE-kriterier: definierar tre ökande svårighetsgrader av AKI [14] 29

Dessa kriterier kan inte användas för att beskriva när RRT bör påbörjas, eftersom det ännu inte finns någon studie som har utvärderat kriterierna för denna användning. Det finns ingen allmän mening om när RRT ska påbörjas vid sepsis. ADQI:s tredje internationella konsensuskonferens gjorde följande uttalande under sin arbetsgrupp 1 Hemofiltration and Hemoperfusion in Sepsis and Septic Shock : Det finns enighet om att patienter med kombinerad sepsis och ARF ska behandlas annorlunda. Det finns enighet om att hos vuxna ska CVVH övervägas hellre än PD hos patienter med kombinerad ARF och SIRS/ sepsis (grad C) och att CVVH även vid 20 ml/kg/h troligtvis är överlägset PD vid ARF när det även förekommer sepsis. Det finns enighet om att CVVH kan vara fysiologiskt överlägset IHD vid sepsis med ARF om det föreligger hemodynamisk instabilitet. [15] 9.2 Avlägsnande av mediatorer med CRRT 9.2.1 Adsorption av proteiner med låg molekylvikt* (litteratur och [16, 17, 18, 19] experiment): Proteiner med låg molekylvikt kan adsorberas på artificiella material och har speciell affinitet för ytor som har negativt laddade grupper. AN 69 -membranet är känt för att vara kraftigt negativt laddat, medan de flesta andra kliniskt använda membran har i stort sett neutrala ytladdningar. En hög ytelektronegativitet karakteriseras av en strömningspotential < 20 µv/mmhg, medan en neutral ytladdning karakteriseras av en strömningspotential > 5 µv/mmhg. På grund av dess speciella sammansättning (förekomst av sulfongrupper) och mikrostruktur (homogen gel) karakteriseras AN 69-membranet av unik adsorptionsförmåga för ett stort antal proteiner med låg molekylvikt, t.ex. anafylatoxiner av komplement (C3a och C5a), pro- och antiinflammatoriska cytokiner (TNFa, Il1ra, Il1b, Il8 ) samt faktor D. Effekten av att avlägsna cytokiner genom adsorption studerades vid septisk chock hos människa av Haase, Bellomo et al 2007. [20] De jämförde de hemodynamiska och biologiska effekterna av högadsorptions-cvvh med vanlig CVVH vid septisk chock. Högadsorptionshemofiltration förknippades med en större minskning av noradrenalindosen och en minskning av plasmakoncentrationen av IL-6, IL-10 och IL-18. Därför tycks högadsorptions-cvvh vara effektivare än vanlig CVVH för att minska noradrenalinbehoven och plasmakoncentrationerna av cytokiner hos patienter med septisk chock. * proteiner med låg molekylvikt ligger inom intervallet för molekyler med medelmolekylvikt : 10 50 kda 30

9.2.2 Membran för avlägsnande av stora molekyler Med ett vanligt hemofilter begränsas avlägsnandet av cytokiner genom filtrering av membranets porstorlek. Cytokiner har en molekylvikt på omkring 5 till 50 kdalton. Konventionella hemofiltermembran låter eventuellt inte sådana molekyler passera effektivt. Ett hemofilter med cut-off-värde vid en högre molekylvikt (HCO -hemofiltret) har utvecklats och testats för att tillåta att dessa molekyler avlägsnas (se nedanstående diagram). Ett membrans cut-offvärde definieras som den molekylvikt över vilken endast 10 % eller mindre av de lösta ämnena kan avlägsnas. HCO-permeabla membran (high cut-off) Detta HCO-hemofilter har porer som är två till tre gånger större än de konventionella högflödeshemofiltren. Membranet har ett cut-offvärde på omkring 60 kdalton och studier har visat att cytokiner avlägsnas säkert och effektivt. [21] 1 Median (25:e 75:e percentilerna) Sievingkoefficient 0,8 0,6 0,4 0,2 HighFlux HCO1100 0 1000 10000 ϐ2 m IL-1 100000 IL-6 IL-10 TNFa Albumin Molekylvikt [Da] Figur 1: Ex vivo-sievingkoefficienter för cytokiner och albumin Detta hemofilter avlägsnar inte enbart cytokiner utan även andra stora molekyler nära albuminets storlek. Därför är särskild övervakning nödvändig för att hindra för stor förlust av näringsämnen och andra viktiga molekyler. Effekten av detta filter på det kliniska resultatet för septiska patienter med och utan AKI utvärderas för tillfället i kliniska prövningar. 31

9.2.3 Högvolymshemofiltration En standardhastighet för hemofiltration på 35 ml/kg/timme har använts framgångsrikt för behandling av AKI. [22] Denna dos ändrar dock inte plasmanivåerna av inflammatoriska mediatorer, vilket tyder på att dess förmåga att ta bort dessa mediatorer är suboptimal. [23] Detta avspeglades i en studie som inte kunde påvisa någon förbättring av organdysfunktion och överlevnad. [24] Det har påvisats att hemofiltration i högre doser (upp till 120 ml/kg per timme) förbättrar hjärtfunktion och hemodynamik i flera djurmodeller av sepsis. [25, 26] Högvolymshemofiltration (HVHF) togs således fram och användes på patienter med sepsis, varvid en förbättring av hemodynamiken visades med minskade behov av vasopressorer [27, 28]. Dessutom resulterade HVHF i förbättrad överlevnad hos patienter som togs in efter ett hjärtstopp. [29] Den huvudsakliga fördel som beskrivs med högvolymhemofiltration är en hemodynamisk förbättring (t.ex. minskat behov av katekolaminer). Denna förbättring tycks bero på att ett dåligt definierat nätverk av proteiner med mellanmolekylvikt avlägsnas. För närvarande baseras HVHF-synsättet på tre ledande teorier och koncept: Toppkoncentrationshypotesen (Ronco och Bellomo) Avlägsnande av mediatorer och cytokiner från blodsidan på ett snabbt sätt i den proinflammatoriska fasen av sepsis. [30] Tröskelmoduleringshypotesen (Honoré-konceptet) Blockering av kaskaden av mediatorer och promediatorer genom tidigt och snabbt avlägsnande så att det tröskelvärde nås när vävnaderna inte kan skadas ytterligare. Effekten erhålls utan något dramatiskt fall av cytokinnivån i plasma. Å andra sidan ska cytokin- eller mediatornivån falla vid vävnadsnivån där de gör skada. [30] Mediatortillförselhypotesen (Alexander-konceptet) Högt intag av tillförda vätskor kan öka lymfflödet 20 till 40 gånger, i synnerhet för mediator- och cytokinlymfflödet. [30] Bytesvolymen är inte enbart potentiellt viktig för avlägsnandet av mediatorer utan även för förskjutning av mediatorer genom hela kroppen. [30] Kliniker bör vara medvetna om nya rön om de logiska grunderna för extrakorporealt avlägsnande vid svår septisk chock för att kunna välja det bästa alternativet för adjuvant behandling. Även om de ovan beskrivna synsätten verkar lovande, behövs ytterligare studier för att bekräfta de kliniska fördelarna av dessa behandlingar. [30] En aktuell sepsisrelaterad studie är IVOIRE-studien: IVOIRE-studien (high VOlume in Intensive Care) är en prospektiv randomiserad multicenterprövning som jämför två behandlingar hos patienter som 32

drabbats av septisk chock med akut njurskada som komplikation och vilka lagts in på IVA. En grupp behandlas med tidig hemofiltration md hög volym (70 ml/kg/h) och den andra gruppen med hemofiltration med vanlig volym (35 ml/kg/h). Det huvudsakliga resultatet av studien kommer att baseras på enmånadsmortalitet. Studien uppskattas vara avslutad i december 2008. [31] 9.3 Nyutvecklingar: AKI-biomarkörer för tidig initiering Vanligt använda biomarkörer för diagnos på AKI är serumkreatinin, blodurea och urinprov. Dessa markörer har dock begränsningar och avspeglar endast ändrad funktion men inte äkta njurskada. Exempelvis visar serumkreatinin ingen signifikant ökning förrän omkring 50 % av njurfunktionen har förlorats. Produktion och frisättning av kreatinin varierar också kraftigt. Den signifikanta fördröjningen av upptäckt med de biomarkörer som används idag efter den faktiska tidpunkten för en njurskada kan göra att ett tillfälle till tidig behandling missas. [32, 33] En idealisk biomarkör ska vara: Lätt åtkomlig i blod- eller urinprov och kunna bestämmas snabbt och tillförlitligt på avdelningen eller i ett vanligt kliniskt laboratorium Mycket känslig för tidig detektion av AKI Mycket specifik för AKI och ska tillåta identifiering av subtyper och etiologi för AKI För närvarande finns det ingen enstaka biomarkör som uppfyller ovanstående kriterier. Följaktligen skulle en panel av biomarkörer, enligt beskrivningen i följande avsnitt, kunna uppfylla alla dessa krav. 9.3.1 KIM-1 (Kidney injury molecule-1) Detta är ett protein som frisätts från njurceller efter ischemisk eller nefrotoxisk AKI. Det tycks vara specifikt för ischemisk eller nefrotoxisk njurskada. Det förändras inte signifikant av infektion eller kronisk njursjukdom. KIM-1 mäts [32, 33] i urinen och nivån ökar tidigare än någon konventionell markör. 9.3.2 NGAL (Neutrophile gelatinase-associated lipocalin) NGAL är ett protein som utsöndras av leverceller, vita blodkroppar och njurceller vid inflammation och AKI. NGAL tycks vara den mest känsliga och specifika biomarkören hos okomplicerade patientpopulationer. NGAL-nivåerna i blod och urin ökar inom timmar efter debut av AKI. Bestämning av NGAL kan dock påverkas av några variabler som t.ex. redan förekommande sjukdomar och infektioner. NGAL kan även vara delaktigt vid återhämtning av njurfunktionen [32, 33] efter njurskada. 33

9.3.3 Cystatin C Cystatin C är en cysteinproteashämmare som frisätts i blodet med en konstant hastighet av alla kärnförsedda celler. Den filtreras av glomerulus och reabsorberas fullständigt i en annan del av njuren. Förhöjda nivåer i blod och [32, 33] urin kan förutsäga behov av RRT 1 2 dagar tidigare än kreatinin. 9.3.4 Interleukin-18 IL-18 är en proinflammatorisk cytokin som kan upptäckas i urinen efter ischemisk [32, 33] AKI. Den kan även vara en tidig prediktiv biomarkör för AKI. 9.4 Instuderingsfrågor 1. 2. 3. 4. 5. AKI vid sepsis... a. Behandlas med CRRT eller intermittent hemodialys b. Klassificeras med hjälp av RIFLE-kriterierna c. Är ett mycket sällsynt symtom på sepsis och kräver ingen behandling Mediatoravlägsnande med CRRT kan göras med... a. Högvolymshemofiltration b. Membran för avlägsnande av stora molekyler c. Membran med låg adsorption Nämn 4 möjliga nya biomarkörer för AKI: a. b. c. d. En idealisk biomarkör för AKI ska ha följande egenskaper: a. Mycket känslig för tidig detektion av AKI b. Tillgänglig endast på specialiserade laboratorier c. Kan bestämmas i blod- och urinprover som är lätta att ta d. Tillåta identifiering av subtyper och etiologi för AKI Vilket av följande påståenden är sant om mediatoravlägsnande med CRRT? a. Det är bevisat att mekanismerna för mediatoravlägsnande fungerar b. Effekten av mediatoravlägsnande på patientresultatet är föremål för pågående studier c. Mediatoravlägsnande med CRRT är redan en etablerad behandling 34