Information från Läkemedelsverket Årgång 21 nummer 6 december 2010 sid 14 Smärtlindring i livets slutskede ny rekommendation Smärtlindring i livets slutskede ska alltid ses i ett helhetsperspektiv där smärtan ofta är ett av flera symtom. De flesta dödsfall sker efter kortare eller längre tids sjukdom eller ålderssvaghet och sjukdomsförloppet för olika diagnoser varierar. Smärta är vanligt och förekommer hos 50 100 % av alla patienter med avancerad cancersjukdom och hos över 50 % i många andra sjukdomsgrupper. sid 5 Läkemedel för avancerade terapier Läkemedelsverket anordnade i oktober en informationsdag om det nya regelverket som reglerar användningen av gen-, celloch vävnadstekniska produkter. sid 5 Långvariga effekter av korta antibiotikakurer Antibiotika kan påverka den normala tarmfloran under lång tid även efter korta behandlingar och höga halter av resistenta bakterier och resistensgener kan finnas kvar upp till två år efter en 7-dagarsbehandling. sid 7 Många förändringar efter apoteksomreglering sid 10 Kombinera inte tamoxifen med hämmare av CYP2D6 Den omreglerade apoteksmarknaden har fått konsekvenser inom en mängd områden för både patienter, förskrivare men självklart främst för apoteken och dess personal. Bröstcancerpatienter som saknar CYP2D6- enzym eller som använder läkemedel som hämmar aktiviteten av detta enzym kan få sämre terapeutiskt svar vid behandling med tamoxifen. sid 51 Nya läkemedel sid 63 TLV informerar Ozurdex (dexametason) Suiseng vet. - - www.lakemedelsverket.se
Antibiotika en av vår tids stora utmaningar En av våra stora utmaningar inom sjukvården idag är hur vi ska kunna motverka den allt mer hotande antibiotikaresistensen. Att vi behöver minska på onödig antibiotikaanvändning står klart, men vi behöver även hitta lösningar på de vetenskapliga och finansiella problem som gör det svårt att ta fram nya typer av antibiotika. Lönsamheten för att utveckla antibiotika är låg för företagen och nya affärsmodeller behöver tas fram för att industrin ska vilja investera i denna typ av behandlingar. Detta var något som diskuterades vid den stora globala konferens om antibiotikaresistens som anordnades i Uppsala tidigare i höst. En annan fråga som då uppmärksammades var de stora problemen i utvecklingsländerna där det råder brist på antibiotika i många områden och där det samtidigt finns en katastrofalt hög förekomst av multiresistenta bakterier till stor del beroende på okritisk och felaktig användning av antibiotika men som även kan ha samband med höga halter av föroreningar från läkemedelsindustrin. Ja, att det ökande hotet med resistenta bakterier är ett globalt problem råder det ingen tvekan om. Men det finns också mycket vi kan göra på hemmaplan. Läkemedelsverket har ett nära samarbete med Strama (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens) i dessa frågor och vi samlar regelbundet experter i landet för att ta fram gemensamma behandlingsrekommendationer för olika infektionssjukdomar. Syftet med dessa är förstås att ge er förskrivare ett underlag till hur antibiotika bör användas på ett rationellt sätt. I det här numret av Information från Läkemedelsverket får du en broschyr där vi sammanfattat våra rekommendationer för de sex vanligaste infektionssjukdomarna inom öppenvården. Förhoppningen är att den ska kunna fungera som ett stöd för er i patientkontakten och när ni står inför bedömningen om antibiotika ska förskrivas eller inte. För i slutändan handlar det ju alltid om den behandlande läkarens enskilda bedömning hur en viss patient lämpligast ska behandlas. Och om antibiotika ska användas eller inte och i så fall vilket preparat och dos som är mest lämpligt. Att främja en bättre läkemedelsanvändning är något vi på Läkemedelsverket lägger allt mer fokus på och vårt uppdrag inom detta område har vidgats betydligt detta år. Under hösten har vi börjat bygga upp det nya Centrum för bättre läkemedelsanvändning som ska samordna nationella projekt som på olika sätt syftar till en mer rationell användning av läkemedel. Antibiotika är ett av de områden som behöver satsas på, men det finns också många andra viktiga områden som behöver stå i fokus, till exempel läkemedelsanvändningen till barn och äldre. Under 2010 har vi också fått ett vidgat uppdrag när det gäller att nå ut till allmänhet och patienter. Till stor del beror detta på omregleringen av apoteksmarknaden som gjort att vi tagit över det nationella ansvaret för oberoende läkemedelsinformation. I januari startade vi upp Läkemedelsupplysningen på LV, en telefontjänst för allmänheten dit man kan ringa och ställa frågor om sina läkemedel och som man från och med december även kan nå kvällstid. Nu ser vi fram emot ett nytt spännande år med nya utmaningar. Att fortsätta följa konsekvenserna av apoteksomregleringen blir en av dem. Bland annat planerar vi att genomföra ett projekt för att se hur den receptfria handeln i vanliga butiker fungerar. Det blir intressant! Inte minst med tanke på den ökade försäljningen av framför allt smärtstillande läkemedel sedan dessa började säljas på fler ställen än apotek. Men innan vi tar oss an nästa års utmaningar väntar förstås jul- och nyårshelgerna med allt vad det innebär. Förhoppningsvis får vi alla tid att varva ner och få den välbehövliga vila jag tror vi alla är i behov av så här års. Med de varmaste önskningar om en God jul och ett Gott nytt år! Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 E-post: tidningsredaktion@mpa.se Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information ISSN 1101-7104 Tryck: Elanders Sverige AB, 2009 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
Innehåll Observanda Behandling vid vanliga infektioner nu som broschyr... 4 Korta antibiotikakurer kan ge långvariga ekologiska störningar... 5 Läkemedel för avancerade terapier... 5 Stor omställning för apoteken efter omregleringen... 7 Höga krav för handel med receptfria läkemedel... 8 Modafinil bör i fortsättningen endast användas vid narkolepsi... 9 Läkemedelsriksdagen... 9 Fibrater bör endast användas som andrahandsmedel... 10 Undvik långtidsanvändning av värktabletter under graviditet... 10 Potenta hämmare av CYP2D6 bör ej ges tillsammans med tamoxifen... 10 Avandia och Avandamet borta från marknaden... 12 IRAP för veterinärt bruk rekommenderas inte... 12 Tandkronor undersöks i gemensamt projekt... 13 Läkemedelsverket inbjuder till uppföljningsmöte om behandling av Akut mediaotit... 13 Nya läkemedel Ozurdex (dexametason)... 51 Suiseng vet.... 59 Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar... 63 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett för djur... 66 Biverkningsblankett... 67 Vad skall rapporteras?... 68 Anmälan/rapport Medicinteknisk avvikelse... 69 Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer... 72 Smärtlindring i livets slutskede Ny rekommendation... 14 Bakgrundsdokumentation... 27 Smärtlindring i livets slutskede epidemiologi och diagnostik... 27 Etiska aspekter på farmakologisk smärtlindring till patienter i livets slutskede... 31 Opioidbehandling... 36 Opioider farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter barn, gamla, specifika sjukdomstillstånd... 40 Farmakologisk smärtbehandling med icke-opioider... 46 Bakgrund till algoritm över smärtbehandling och djup sedering i livets slutskede... 49
Behandling vid vanliga infektioner nu som broschyr Med detta nummer av Information från Läkemedelsverket får du broschyren Behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i öppenvård. Den innehåller sammanfattningar av rekommendationer som Läkemedelsverket och Strama tidigare tagit fram vid olika expertmöten och tar upp infektioner som till exempel halsfluss, öroninflammation och bihåleinflammation. Tanken med broschyren är att du ska få en översiktlig information om hur de vanligaste infektionerna inom öppenvården ska behandlas och när och hur antibiotika bör användas eller undvikas. Mer information och fullständiga behandlingsrekommendationer hittar du på: www.lakemedelsverket.se eller www.strama.se
Korta antibiotikakurer kan ge långvariga ekologiska störningar Antibiotika kan påverka den normala tarmfloran under lång tid även efter korta behandlingar och höga halter av resistenta bakterier och resistensgener kan finnas kvar upp till två år efter en 7-dagarsbehandling. Det visar en nyligen publicerad artikel i tidskriften Microbiology. Det är sedan tidigare välkänt att antibiotikabehandling medför risk för resistensutveckling. Dels direkt i infektionshärden, dels i tarmens mikroflora, vilken kan fungera som en reservoar av resistenta bakterier och resistensgener. Graden av dessa negativa effekter beror på flera faktorer, bl a typ av antibiotika, administrationssätt, dos och behandlingens längd. Ett stort antal studier avseende ekologiska antibiotikaorsakade störningar i den normala mikrofloran baserade på konventionella mikrobiologiska odlingstekniker har indikerat att dessa störningar ofta normaliseras inom några veckor efter avslutad behandling. I en nyligen publicerad minireview, med en av Läkemedelsverkets medarbetare som medförfattare, redovisas att man med hjälp av olika molekylärbiologiska tekniker kunnat påvisa att antibiotikaorsakade störningar i den normala tarmfloran kan kvarstå under mycket lång tid. Författarna har i studier visat att antalet resistenta bakterier och olika resistensgener ökar signifikant och varaktigt i tarmfloran även efter korta behandlingar. Resistenta kloner som uppkommit i samband med behandlingen, samt markant förhöjda halter resistensgener som kodar resistens även mot andra antibiotikaklasser, kunde påvisas upp till två år efter en 7-dagarsbehandling med klindamycin. Artikeln understryker nödvändigheten att använda antibiotika sparsamt och att noggrant överväga val av antibiotika då även korta behandlingar mot milda och ibland självläkande infektioner kan medföra långvariga ekologiska störningar. En ökning av den totala bördan av resistenta stammar och resistensgener ökar risken för allvarliga konsekvenser både hos den enskilda patienten och i samhället i stort. Denna insikt är inte minst viktig i dagens situation med en globalt galopperande resistensproblematik, där rapporter om totalresistenta bakterier blir allt vanligare, samtidigt som utvecklingen av nya effektiva antibiotika går på sparlåga. Läs hela artikeln i Microbiology 2010;156:3216 23. Läkemedel för avancerade terapier Läkemedelsverket anordnade den 5 oktober i år en informationsdag om det nya regelverket för läkemedel för avancerade terapier, som reglerar användningen av gen-, cell- och vävnadstekniska produkter. I EU har man valt att klassificera dessa produkter som läkemedel. Ett sextiotal intresserade inom området deltog i detta halvdagsseminarium. Utvecklingen inom området avancerade terapier bygger på vetenskapliga framsteg inom cellulär och molekylär bioteknik. Som en konsekvens av detta har man inom EU beslutat om en ny förordning för att säkerställa att patienterna har tillgång till en säker och effektiv behandling med läkemedel för avancerade terapier (AT-läkemedel). Förordningen tar upp krav på utveckling, tillverkning, godkännande och tillsyn av dessa läkemedel, och gäller inom hela EU sedan den 30 december 2008. I och med denna förordning regleras vävnadstekniska produkter för första gången i EU-lagstiftningen. Vävnadstekniska produkter av typen kondrocytimplantat och hudsubstitut har dock tidigare klassats som läkemedel, men då som cellterapiprodukter. Från transplantat till läkemedel Inom svensk sjukvård har man sedan slutet av 80-talet utvecklat cellterapiprodukter för behandling av patienter. På den tiden var inte dessa produkter reglerade som läkemedel utan ansågs vara en form av transplantat. Ett av de första exemplen var kondrocytimplantat för behandling av broskskada i knäleden. Senare kom cellterapier för behandling av olika tumörformer. De senare har fortfarande karaktären av terapier i tidig utveckling. Man har nu även kunnat visa på lovande resultat med in vitro-expanderade allogena mesenkymala stamceller, som används för att motverka vävnadsavstötning. Som nämndes här ovan har både kondrocytimplantat och hudsubstitut klassats som läkemedel i Sverige. Hudsubstitut består oftast av allogena keratinocyter och fibroblaster som odlats på en bärare. Dessa produkter används bl.a. vid behandling av bensår. Det var denna och liknande aktiviteter i andra EU-länder som gjorde att Europeiska kommissionen beslutade att dessa produkter måste regleras som läkemedel.
Svårigheten vid beslut om hur en terapiprodukt skall regleras kommer av det faktum att man har gjort bedömningen att förutom att se till huruvida cellerna eller vävnaden har blivit väsentligen modifierade så är det också avgörande om terapin används för samma essentiella funktion hos mottagare som hos givare. Ett exempel på detta resonemang är minimalt manipulerade autologa benmärgsceller som används för att reparera kardiovaskulär vävnad vid hjärtinfarkt och som därmed klassificerats som avancerat terapiläkemedel. Det har ansetts viktigt att även denna typ av cellterapi granskas utifrån samma kriterier som gäller för övriga cellterapiläkemedel, framför allt med avseende på effekt och potentiella risker. Godkännandeprocedur inom EU Normalt skall avancerade terapiläkemedel godkännas i den s.k. centrala proceduren i EU vilket innebär att det är den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medicines Agency) som ansvarar för utredningen tillsammans med nationella experter. Det slutgiltiga beslutet om godkännande fattas av EU-kommissionen. EMA hjälper till med bedömning av huruvida en produkt är ett AT-läkemedel eller inte. EMA ger också vetenskaplig och regulatorisk rådgivning angående den dokumentation som behövs för att få en produkt godkänd inom EU. Det s.k. sjukhusundantaget innebär dock att sjukvården har möjlighet att använda AT-läkemedel som producerats för enstaka patient under en läkares exklusiva ansvar, även om läkemedlet inte har prövats och godkänts inom EU. Dock kommer det att ställas krav på tillverkningstillstånd, spårbarhet och säkerhetsövervakning vilka ges av ändringarna i läkemedelslagen (1992:856). Dessutom kommer specifika krav på bl.a. märkning, uppföljning och kvalitetskrav ges av bestämmelser i föreskrifter från Läkemedelsverket. Dessa krav införs i lagen för att värna om folkhälsan vid beredning och användning av läkemedel som omfattas av bestämmelsen om avancerade terapiläkemedel inom sjukhusundantaget. När behövs klinisk prövning? När man beslutat sig för att utföra en studie där man skall göra en systematisk utvärdering av ett läkemedels effekt och säkerhet, behövs ett godkännande från Läkemedelsverket. En godkänd klinisk läkemedelsprövning ska då genomföras, även om syftet inte är att söka godkännande för ett nytt läkemedel, i det här fallet en produkt för avancerad terapi (EG 1394/2007). Tabellen nedan visar de alternativ som bör övervägas innan behandling enligt sjukhusundantaget eller en klinisk studie med ett AT-läkemedel påbörjas. Det finns gemensamma regler för klinisk läkemedelsprövning i EU. Är man osäker om det behövs tillstånd för studien, går det bra att kontakta Läkemedelsverkets enhet för kliniska prövningar. Ett AT-läkemedel som används då patient behandlas enligt sjukhusundantaget behöver inte först ha utvärderats i klinisk läkemedelsprövning. Det är därför viktigt att göra en risk-nyttabedömning för den enskilda patienten. Första gången ett nytt läkemedel ges till människa föreligger en högre risk. Efter ett svårare tillbud med ett nytt läkemedel utarbetades en ny riktlinje av EMA som belyser denna problemställning och hur man bör gå tillväga (EMEA/CHMP/ SWP/28367/07). Klinisk läkemedelsprövning är rätt alternativ för systematisk utvärdering av effekt och säkerhet, för publikation av resultaten i vetenskaplig tidskrift (utöver fallrapport) och för framtida ansökan om godkännande. Den nya lagstiftningen för avancerade terapier skall utvärderas efter fem år och det är möjligt att man utifrån den erfarenhet man då fått kan behöva förändra vissa delar av regelverket. Tabell. Behandling enligt sjukhusundantag Klinisk läkemedelsprövning Ja Ja Ja Ja Ja Ja
Presentationsmaterial Seminariets presentationsmaterial finns tillgängligt på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Där finns också svar på de frågor som skickades in av mötesdeltagare före mötet. Den information som finns i presentationerna är inte bindande för Läkemedelsverket, eftersom det nationella regelverket förväntas bli slutgiltigt färdigt först under 2011. EU-förordningen gäller dock sedan den 30 december 2008. Faktaruta. Vad kan Läkemedelsverket hjälpa till med? - Föreskrifter för läkemedel för avancerade terapier. - Regulatorisk och vetenskaplig rådgivning om läkemedel för avancerade terapier. - Rådgivning om utformning av klinisk läkemedelsprövning. - Vägledning vid användning av celler och vävnader för läkemedelstillverkning enligt LVFS 2008:12. Stor omställning för apoteken efter omregleringen Apoteksmarknaden i Sverige har genomgått en enorm förvandling. Från att det funnits ett enskilt bolag med diverse uppdrag och samhällsfunktioner har vi idag en fungerande apoteksverksamhet fördelad på ett antal olika aktörer med en mängd olika inriktningar. I juli 2009 omreglerades apoteksmarknaden och det blev möjligt för andra än Apoteket AB att bedriva detaljhandel med läkemedel. Syftet med omregleringen var framför allt ökad tillgänglighet till läkemedel, bättre service och tjänsteutbud samt att sänka läkemedelskostnaderna. Men avsikten var samtidigt att bibehålla samma krav på kompetens och säkerhet i läkemedelsförsörjningen som präglade dåvarande detaljhandel med läkemedel. Omregleringen har inneburit stora förändringar inom det svenska apoteksväsendet och har fått konsekvenser inom en mängd områden för både patienter, förskrivare men självklart främst för apoteken och dess personal. Apoteken hade tidigare ett mycket begränsat regelverk för sin verksamhet, men däremot ett gediget internt kvalitetssystem inom Apoteket AB. Idag ser vi istället ett antal lagar, förordningar och föreskrifter som reglerar verksamheten för Sveriges öppenvårdsapotek. Gemensamma funktioner inom Apotekens Service AB Ett antal nödvändiga funktioner för apoteken som tidigare låg inom Apoteket AB har nu lyfts över till det statliga bolaget Apotekens Service AB. Här finns exempelvis de databaser som möjliggör att den enskilda patienten ska kunna hämta läkemedel utifrån sitt e-recept på vilket apotek som helst och att apoteken ska kunna ge rätt rabatt till varje kund. Även kopplingen mot förskrivarnas journalsystem och hanteringen av försäljningsstatistik sker här. I utredningen av apoteksmarknaden påpekade utredaren att en förutsättning för en sund apoteksmarknad efter omregleringen var att delar av Apoteket AB såldes ut till andra aktörer. 616 apotek såldes ut under vintern 2010 till fem andra aktörer, varav 150 apotek skulle säljas vidare till enskilda affärsidkare. Sedan omregleringen har det även tillkommit ytterligare aktörer som öppnat nya apotek, både större aktörer som avser att ha ett antal apotek i sin kedja och enskilda entreprenörer som startar eget. Samtliga apotek i Sverige har ett tillstånd från Läkemedelsverket. Den som vill bedriva öppenvårdsapotek ansöker om detta hos Läkemedelsverket som gör en bedömning av huruvida apoteket kommer att kunna leva upp till krav i bland annat lagen om handel med läkemedel. Apotek som har tillstånd från Läkemedelsverket ska använda den av LV framtagna apotekssymbolen. Den ska möjliggöra för konsumenter att se att apoteket är ett godkänt apotek. Apoteken ska kunna expediera alla läkemedel Apoteksaktörerna har många gånger en egen profil och möjligheterna är stora att nischa sitt apotek, eller sin kedja. Dock finns det ett antal krav som varje apotek måste leva upp till. Varje apotek måste till exempel kunna tillhandahålla samtliga förordnade läkemedel inom 24 timmar. Det finns alltså inga krav på att varje apotek måste ha ett visst sortiment på lager, men varje apotek måste kunna expediera det läkemedel som står på receptet eller rekvisitionen man tar emot. Ett annat krav är att det ska finnas en läkemedelsansvarig vid apoteket som säkerställer att verksamheten lever upp till regelverket. Apoteket måste också alltid ha en farmaceut på plats under öppethållandet och med farmaceuter eller annan kompetent personal kunna ge råd och information om läkemedel och läkemedelsanvändning.
De få myndighetskrav som sedan tidigare funnits på apoteken avseende hur man expedierar recept och rekvisitioner kvarstår. Föreskriften som reglerar detta har förändrats något för att anpassas till den nya marknaden, men de grundläggande kraven består. Konsekvenser för konsumenten Även om man strävat efter att förändringarna för konsumenterna ska begränsas för att inte försämra service och kvalitet har ändå omregleringen inneburit vissa påtagliga förändringar. Många konsumenter har besviket insett att man på apoteken inte har möjlighet att se andra apoteksaktörers lagersaldon vilket tidigare har varit möjligt inom Apoteket AB. Branschen har kommit överens om att på bästa möjliga sätt hjälpa konsumenten att få fram sitt läkemedel, men det finns i dagens konkurrensutsatta marknad inget krav på detta. Ytterligare ett område som påverkats är hanteringen av licenser. Licens är ett godkännande för försäljning som lämnas av Läkemedelsverket till ett visst apotek/aktör. Det avser ett specifikt läkemedel och i de flesta fall en enskild patient. Då licensen att försälja läkemedlet endast lämnas till en apoteksaktör kan denna licens inte användas av andra apoteksaktörer enligt dagens lagstiftning. Huruvida en ändring kommer att ske av lagstiftning och föreskrifter är idag inte känt. Krav på förskrivarkod I efterdyningarna av omregleringen har regeringen även förändrat vissa delar som rör uppföljning av läkemedelsanvändningen. För att få bättre statistik på läkemedelsanvändningen har man infört kravet på att varje recept ska vara försett med förskrivarkod. Detta krav trädde i kraft den 1 oktober 2010. Mer om regelverket för apoteken kan du läsa på Läkemedelsverkets webbplats. Höga krav för handel med receptfria läkemedel Före omregleringen av apoteksmarknaden fanns cirka 2 000 försäljningsställen för receptfria läkemedel (apotek och apoteksombud). Idag finns sammanlagt cirka 9 000 försäljningsställen och tillgängligheten till receptfria läkemedel har således ökat markant. Den övergripande tillsynen har Läkemedelsverket, men kommunerna ska kontrollera att kraven för försäljningen följs. Den 1 november 2009 blev det möjligt att sälja vissa receptfria läkemedel utanför apotek, och sedan dess har närmare 7 000 försäljningsställen anmälts till Läkemedelsverket. En majoritet av dessa tillhör livsmedels-, servicehandels- och bensinkedjor. Statistiken som är inrapporterad till Apotekens Service AB, visar att försäljningen av receptfria läkemedel ökar både på och utanför apotek. Handeln med receptfria läkemedel utanför apotek stod det andra kvartalet 2010 för cirka 12 % av den totala handeln med receptfria läkemedel i Sverige och det är smärtstillande läkemedel, nikotinläkemedel och näsdroppar som säljer mest. Apotekens försäljning har inte minskat i motsvarande grad enligt Apotekens Service AB. Många krav på handlaren Varje försäljningsställe måste anmälas till Läkemedelsverket. Det ställs en hel del krav när det gäller hur läkemedel ska köpas in, exponeras, förvaras och tillhandahållas och det måste finnas ett egenkontrollprogram på plats innan försäljningen får påbörjas. Läkemedel som tillhandahålls på andra ställen än apotek får endast säljas till personer som fyllt 18 år. Läkemedlen ska exponeras inlåsta eller under direkt uppsikt av personal, det ska tydligt framgå att produkterna är läkemedel och de ska förvaras enligt vad som anges på förpackningen. Endast hela, obrutna förpackningar som har en hållbarhet som är tillräcklig för den planerade användningstiden får säljas. Andra krav som ställs på försäljningsställena gäller bl.a. att man ska ta emot och vidarebefordra reklamationer (påtalande av fel), verkställa indragningar av läkemedel och hänvisa kunderna till var de kan få farmacevtisk rådgivning. Kommunerna kontrollerar att reglerna följs Att lagen och föreskrifterna följs ska kontrolleras av den kommun där handeln bedrivs. Läkemedelsverket meddelar kommunerna vilka försäljningsställen som är anmälda i varje kommun och har den övergripande tillsynen och sanktionsmöjligheterna. Detta innebär i praktiken att de brister i handeln som kommunerna finner vid sin kontroll och som inte rättas till eller är allvarliga, ska rapporteras till Läkemedelsverket. Läkemedelsverket kan därpå meddela de förelägganden och förbud som behövs för att verksamhetsutövaren ska rätta sig. Läkemedelsverket har under 2010 arrangerat sex utbildningstillfällen för kommunala inspektörer och handläggare i samarbete med SKL (Sveriges Kommuner och Landsting). Vid dessa tillfällen diskuterades regelverk, vägledningar och arbetsmaterial för rapportering av brister för att hitta en nationell samsyn och skapa ett kontaktnät mellan kommunerna och Läkemedelsverket.
Inte så många bristrapporter ännu Alla kommuner har ännu inte kommit igång med sin kontroll och Läkemedelsverket har heller inte fått in så många bristrapporter. De brister som hittills har rapporterats har främst rört avsaknad av egenkontrollprogram och att kommunerna har upptäckt butiker som säljer läkemedel utan att vara anmälda till Läkemedelsverket. Från allmänheten har det främst rapporterats om brister i exponeringen. För att få en mer heltäckande bild av hur reglerna följs planerar Läkemedelsverket att bedriva egen fälttillsyn i projektform under nästa år. Handeln med receptfria läkemedel regleras i lagen (2009:730) och förordningen (2009:929) om handel med vissa receptfria läkemedel, samt av Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2009:20) om handel med vissa receptfria läkemedel. Modafinil bör i fortsättningen endast användas vid narkolepsi Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har gjort en genomgång av effekt och säkerhet för modafinil*. EMAs vetenskapliga kommitté (CHMP) drar slutsatsen att nyttan överväger riskerna för läkemedel som innehåller modafinil, men endast då läkemedlen används vid narkolepsi. CHMP har värderat publicerade studier samt data från kliniska prövningar där modafinil undersökts vid narkolepsi, obstruktiv sömnapné, sömnstörning på grund av skiftarbete, samt idiopatisk hypersomni. CHMP har också värderat all tillgänglig säkerhetsdokumentation och rådgjort med neuropsykiatrisk expertis. CHMP konstaterar att nyttan med läkemedel som innehåller modafinil överväger riskerna men endast för indikationen narkolepsi. För övriga indikationer är nytta-riskbalansen negativ. CHMP rekommenderar också att läkemedel som innehåller modafinil inte ska användas av patienter med okontrollerad hypertoni eller arytmi. CHMP avråder också från behandling av barn, på grund av ökad risk för allvarliga livshotande hudreaktioner. Uppföljning av patienterna bör ske kontinuerligt på grund av modafinils säkerhetsprofil. *Modafinil Mylan, Modafinil Orchid, Modafinil Orifarm, Modafinil Teva, Modiodal
Fibrater bör endast användas som andrahandsmedel Fibrater bör inte användas som förstahandsmedel förutom till patienter med svår triglyceridemi eller patienter som inte kan använda statiner, konstateras i en europeisk utredning. Slutsatsen är i linje med Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från 2003. Nyttan med fibrater (bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat och gemfibrozil) överväger fortfarande riskerna vid behandling av patienter med hyperlipidemi. Den slutsatsen drar den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapliga kommitté CHMP. CHMP rekommenderar dock att fibrater inte används som förstahandsmedel vid behandling av hyperlipidemi, förutom till patienter med svår triglyceridemi eller patienter som inte kan använda statiner. För fenofibrat finns data som stöder användning tillsammans med en statin då enbart statin inte räcker för att kontrollera blodfettsnivåerna. I Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation från 2003 om behandling med lipidsänkande medel vid prevention av hjärt-kärlsjukdomar rekommenderas att fibrater används som andrahandsbehandling förutom vid uttalad isolerad hypertriglyceridemi. Undvik långtidsanvändning av värktabletter under graviditet Vid tillfällig användning av receptfria värktabletter under graviditet är risken för negativa effekter liten. Vanliga värktabletter är avsedda för kortare behandling och längre behandling ska endast ske efter kontakt med läkare. Allmänt bör gravida kvinnor rådgöra med läkare eller barnmorska vid användning av läkemedel samt noga läsa instruktionerna i bipacksedeln. Två nyligen publicerade studier har identifierat en möjlig risk för kryptorkism (testikel som inte vandrat ner i pungen) hos pojkar vars mammor använt paracetamol under flera veckor i början av graviditeten. Den första var en epidemiologisk studie från Finland och Danmark (Human Reproduction 0(0), oktober 2010) och den andra var en dansk epidemiologisk studie (Epidemiology 21(6):779 85, november 2010). Den senare gav upphov till en hel del diskussioner i svenska medier. I den först publicerade studien tycktes särskilt en kombination av paracetamol och andra receptfria smärtstillande preparat förknippas med en ökad risk för kryptorkism. I den senaste studien noterades inte någon ökad risk för kryptorkism om mamman använt paracetamol kortare tid än fyra veckor. Sammantaget pekar dessa forskningsresultat på att om en gravid kvinna är i behov av tillfällig smärtlindring kan paracetamol ensamt väljas utan påtaglig risk och är som regel att föredra framför andra värktabletter. Användning av paracetamol och andra smärtlindrande substanser under graviditet bör aldrig ske under längre tid annat än efter läkarordination. Potenta hämmare av CYP2D6 bör ej ges tillsammans med tamoxifen En europeisk utredning visar att det finns en möjlig risk för sämre terapeutiskt svar hos tamoxifenbehandlade bröstcancerpatienter som saknar CYP2D6-enzym eller som samtidigt använder läkemedel som hämmar CYP2D6- enzymaktivitet. Huvudbudskap Undvik i möjligaste mån samtidig behandling med potenta hämmare av CYP2D6 vid tamoxifenbehandling. Var uppmärksam på att så kallade långsamma metaboliserare av CYP2D6 kan svara sämre på behandling med tamoxifen. Potenta hämmare av CYP2D6 inkluderar bl.a. vissa läkemedel mot depression (paroxetin, fluoxetin), hyperparatyreoidism (cinacalcet) och nikotinberoende (bupropion). Bakgrund Tamoxifen metaboliseras i hög utsträckning till flera aktiva metaboliter med likvärdig eller förstärkt farmakologisk aktivitet jämfört med tamoxifen. Omvandlingen till de aktiva metaboliterna, till exempel endoxifen, katalyseras främst av enzymet cytokrom P450 2D6 (hädanefter kallat CYP2D6).
På senare tid har ett antal studier publicerats som pekar på en möjlig inverkan av genetiska variationer av CYP2D6 på det terapeutiska svaret hos tamoxifenbehandlade patienter med bröstcancer. Dessa studier har väckt frågor. Adjuvant tamoxifenbehandling kanske inte är lämplig för patienter med nedärvt defekta alleler i de gener som kodar för CYP2D6, eller för patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som hämmar CYP2D6 (dvs. blockerar aktiviteten hos detta enzym)? Skälet skulle vara sänkta koncentrationer av tamoxifens aktiva metaboliter som binder starkast till den östrogenreceptor som är involverad vid bröstcancer. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medicines Agency) har därför gjort en genomgång av tillgängliga data inom detta område genom sin arbetsgrupp Pharmacovigilance Working Party (PhVWP), där även svenska delegater ingår. Synpunkter har också inhämtats från två expertgrupper, Pharmacogenomics Working Party och Scientific Advice Group on Oncology. Information om de data som utredningen innefattar Till följd av de studier som publicerats, skickades en lista med frågor till det företag som marknadsför originalprodukten, med önskemål om synpunkter. I synnerhet gällde det risken för sämre terapeutiskt svar på tamoxifenbehandling hos 1. patienter som är långsamma metaboliserare av CYP2D6, 2. patienter med samtidig behandling med potenta hämmare av CYP2D6 och 3. patienter med olika etniskt ursprung, med avseende på CYP2D6-polymorfism. Resultat av PhVWPs utredning Effekten av tamoxifen hos långsamma metaboliserare av CYP2D6: En studie (1) med 1 325 patienter från kohorter i USA och Tyskland (95,4 % postmenopausala kvinnor) med diagnostiserad hormonreceptorpositiv icke-metastaserande bröstcancer, som behandlades med tamoxifen utan efterföljande kemoterapi, visade en signifikant ökad risk för återfall i bröstcancer hos långsamma metaboliserare av CYP2D6 jämfört med snabba metaboliserare (HR 1,90, 95 % konfidensintervall 1,10 3,28) och heterozygota metaboliserare (HR 1,40, 95 % konfidensintervall 1,04 1,90). Ytterligare studier, inklusive sådana som visade motsatt resultat, utreddes. Flera av studierna indikerade att långsam metabolisering av CYP2D6 kan vara associerat med en minskad respons (2 6). Ett fåtal studier (7 9) på kaukasiska populationer (n = 3 mellan 2005 och 2007) kunde dock inte påvisa ett sådant samband eller visade motsatta resultat. Möjliga förklaringar till detta kan ha varit användningen av högre tamoxifendoser, ett lågt antal inkluderade långsamma metaboliserare av CYP2D6, respektive ett begränsat antal analyserade CYP2D6-mutationer i de sistnämnda studierna. Den senast publicerade stora studien (10), som inkluderade patienter med invasiv bröstcancer från SEARCH (Studies of Epidemiology and Risk Factors in Cancer Heredity) ger visst stöd för att långsamma metaboliserare med CYP2D6*6, vilken förekommer i relativt låg frekvens i befolkningen (Mean Allele Frequency, MAF): 0,01, hade lägre bröstcancerspecifik överlevnad. I studien ingick 3 155 patienter som behandlades med tamoxifen jämfört med en kontrollgrupp om 3 485 patienter. CYP2D6*4 (den vanligaste varianten hos långsamma metaboliserare, med MAF: 0,20) förknippades dock inte med sämre kliniskt svar, i motsats till tidigare visade resultat (1). Metodologiska aspekter om kvaliteten på genotypningen i tidigare publicerade studier diskuterades. Skillnader i förekomst av olika CYP2D6-varianter av långsamma metaboliserare i olika etniska populationer: Hur stor inverkan de intermediära metaboliserarnas allelvarianter (t.ex. CYP2D6*10 för de kinesiska, japanska och koreanska populationerna) har på den kliniska effekten av tamoxifen diskuterades. Stora skillnader observerades i olika studier och inga tydliga slutsatser kunde dras. Effekten av tamoxifen hos patienter som behandlas med potenta hämmare av CYP2D6: En annan studie (11) refererade till data från en populationsbaserad kohortstudie på selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och bröstcancermortalitet hos kvinnor som behandlades med tamoxifen. I denna studie användes data från ett hälsodataregister i Ontario, Kanada, omfattande 2 430 patienter för att utvärdera de kliniska konsekvenserna för kvinnor med bröstcancer som behandlades både med tamoxifen och ett SSRI-preparat. Man fann att risken att dö i bröstcancer ökade med längden på den samtidiga behandlingen med paroxetin en potent hämmare av CYP2D6 men inte för andra SSRI-preparat. Som exempel, om kvinnor behandlades med paroxetin under 41% av den tid de behandlades med tamoxifen, inträffade ett ytterligare dödsfall i bröstcancer inom fem år efter avslutad tamoxifenbehandling för ungefär var tjugonde (19,7) tamoxifenbehandlad kvinna (95 % konfidensintervall 12,5 46,3). Den proportionella tid där behandling med tamoxifen och paroxetin överlappade, 25 %, 50 % och 75 %, korrelerade till 24 %, 54 % respektive 91 % ökad risk att dö i bröstcancer. I en studie publicerad senare med data från Dutch PHARMO (Institute for Drug Outcomes Research) baserad på hälsodataregister omfattande 1962 patienter (12) fanns inget stöd för att samtidig behandling med hämmare av CYP2D6 gav minskad effekt av tamoxifen. Författarna drog dock slutsatsen att man i möjligaste mån bör undvika samtidig behandling med potenta hämmare av CYP2D6 vid tamoxifenbehandling, med anledning av resultaten från andra tillgängliga studier och den tydliga mekanistiska modellen. Slutsatser PhVWP drar slutsatsen av tillgängliga publicerade data, främst för postmenopausala kvinnor som behandlas med tamoxifen för bröstcancer, att långsam metabolisering av CYP2D6 kan leda till sänkt behandlingssvar av tamoxifen. Det finns dock i dagsläget inte stöd för att rekommendera genotypning av patienter före påbörjad tamoxifenbehandling. PhVWP konstaterade också att farmakokinetiska interaktioner med CYP2D6-hämmare har beskrivits för tamoxifen. Minskad effekt av tamoxifen har rapporterats vid samtidig
användning av vissa SSRI, varför potenta hämmare av CYP2D6 i möjligaste mån ej bör ges samtidigt med tamoxifen. Dessa inkluderar bl.a. de antidepressiva läkemedlen paroxetin och fluoxetin, anti-paratyreoideamedlet cinacalcet samt läkemedel mot nikotinberoende innehållande bupropion. Även kinidin är en potent CYP2D6-hämmare, för närvarande finns dock inga registrerade läkemedel som innehåller kinidin på marknaden i Sverige. Referenser 1. Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. J Am Med Assoc 2009;302:1429 36. 2. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, et al. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 2007;101:113 21. 3. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. J Clin Oncol 2005;23:9312 8. 4. Schroth W, Antoniadou L, Fritz P, et al. Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CP2C19 genotypes. J Clin Oncol 2007;25:5187 93. 5. Bonanni B, Macis D, Maisonneuve P, Johansson HA. Polymorphisms in the CYP2D6 tamoxifen metabolising gene influences clinical effect but not hot flashes: data from the Italian Tamoxifen Trial. J Clin Oncol 2006;24:3708 9. 6. Newman WG, Hadfield KD, Latif A, et al Impaired tamoxifen metabolism reduces survival in familial breast cancer patients. Clin Cancer Res 2008;14:5913 8. 7. Nowell SA, Ahn J, Rae JM, et al. Association of genetic variation in tamoxifen-metabolizing enzymes with overall survival and recurrence of disease in breast cancer patients. Breast Cancer Research and Treatment 2005;91:249 58. 8. Wegman P, Vainikka L, Stål O, et al. Genotype of metabolic enzymes and the benefit of tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients. Breast Cancer Research 2005;7:R284 90. 9. Wegman P, Elingarami S, Carstensen J, et al. Genetic variations of CY- P3A5, CYP2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer. Breast Cancer Research 2007;9:R7. 10. Abraham JE, Maranian MJ, Driver KE, et al. CYP2D6 gene variants: association with breast cancer specific survival in a cohort of breast cancer patients from the United Kingdom treated with adjuvant tamoxifen. Breast Cancer Research 2010;12:R64. 11. Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. Br Med J 2010;340:c693. 12. Dezentje VO, van Blijderveen NJ, Gelderblom H, et al. Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:2423 9. Avandia och Avandamet borta från marknaden Den 4 november drogs Avandia och Avandamet tillbaka från apoteken, efter rekommendation från EMA. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA rekommenderade tidigare i höst att försäljningstillståndet för läkemedel som innehåller rosiglitazon tillfälligt dras tillbaka. Bakgrunden var en utredning som visade att rosiglitazon kan ge en ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar och bedömningen gjordes att nyttan inte längre översteg riskerna med läkemedlet. Tillverkaren, Glaxo Smith Kline, drog därför tillbaka Avandia och Avandamet från de svenska apoteken den 4 november 2010. Ansvariga läkare uppmanas att ta reda på vilka patienter som eventuellt fortfarande behandlas med dessa läkemedel och erbjuda dem annan lämplig medicinering. Det är viktigt att patienterna inte avbryter sin behandling på egen hand. IRAP för veterinärt bruk rekommenderas inte Behandling med IRAP rekommenderas inte vid aseptisk ledinflammation hos häst. Det framgår av Läkemedelsverkets rekommendation som publicerades tidigare i höst. Läkemedelsverket publicerade i september en behandlingsrekommendation för aseptisk/traumatisk artrit hos häst (Information från Läkemedelsverket, suppl 1, 2010). Eftersom vi noterat att det uppkommit missförstånd kring tolkningen av rekommendationen avseende behandling med IRAP (Interleukin-1-receptorantagonistprotein) vill vi göra följande klarläggande. Expertgruppen som utarbetat rekommendationen enades om att inte rekommendera behandling med IRAP med motivet att det saknas information om den färdiga beredningens egentliga innehåll vad gäller farmakologiskt aktiva komponenter, och då behandlingen inte utvärderats i kontrollerade kliniska studier (se sid 11 i behandlingsrekommendationen). Behandlingsrekommendationen har utarbetats genom att en expertgrupp bestående av kliniskt verksamma hästspecialister, farmakologer och forskare har värderat och diskuterat det vetenskapliga stöd och den beprövade erfarenhet som finns för olika behandlingar. Till sin hjälp har de haft litteratursammanställningar som i förhand författats av några av de personer som deltagit i utformningen av rekommendationerna. De ställningstaganden avseende olika behandlingar som expertgruppen enats om presenteras i behandlingsrekommendationens första del (sid 4 13). Därefter följer bakgrundsdokumentationen med de litteratursammanställningar som de enskilda experterna författat. Eventuella slutsatser och värderingar som presenteras i litteratursammanställningarna är varje enskild författares bedömning och ansvar, och utgör inte expertgruppens gemensamma ståndpunkt. Även författarna till de enskilda artiklarna står med andra ord bakom den slutliga värderingen som framgår i själva rekommendationen.
Tandkronor undersöks i gemensamt projekt Läkemedelsverket och Socialstyrelsen har i ett gemensamt projekt undersökt ett femtiotal tandkronor. De preliminära resultaten ser relativt bra ut när det gäller material och kvalitet, däremot finns det fortfarande stora brister i dokumentationen kring produkterna. I projektet undersöktes tandkronor från 27 tandtekniska laboratorier, 13 med importverksamhet och 14 med svensk tillverkning. Materialanalysen gjordes sedan vid Materials and Engineering Research Institute Sheffield Hallam University i Storbritannien. I projektet granskades även den dokumentation från laboratorierna som medföljde de tandtekniska arbetena. Bedömningen av kronornas kvalitet gjordes av tre oberoende tandtekniker med mycket lång yrkeserfarenhet som inte var medvetna om huruvida kronorna var svensktillverkade eller importerade. Inga alarmerande fynd De preliminära resultaten visar inte på några alarmerande fynd vad gäller material eller kvalitet. Däremot är den medföljande dokumentationen i många fall undermålig, något som överensstämmer med den rapport om tandtekniska laboratorier som Läkemedelsverket presenterade i november 2009. Det preliminära resultatet av projektet har presenterats vid den Odontologiska Riksstämman 2010 i Göteborg. En slutrapport beräknas vara klar i januari. Läkemedelsverket inbjuder till uppföljningsmöte om behandling av Akut mediaotit Läkemedelsverket anordnade i april 2010 ett expertmöte (workshop) om behandling av akut mediaotit. De nya behandlingsrekommendationerna har publicerats i Information från Läkemedelsverket 5:2010. Uppföljningsmötet kommer att ledas av dr. Anna Granath vid ÖNH-kliniken, Karolinska universitetssjukhuset och dr. Christer H Norman, Salems vårdcentral som båda medverkade vid arbetet med de nya rekommendationerna. Syftet med mötet, som i första hand vänder sig till läkare verksamma inom primärvården, är att ge ytterligare spridning åt de nya behandlingsrekommendationerna. Plats: Lundqvist och Lindqvist konferens, Klarabergsviadukten 90, Stockholm Tid: Fredagen den 14 januari 2011, kl. 13 15 (lunch serveras kl. 12 13) Mötet inklusive lunch är kostnadsfritt meddela vid anmälan om du vill ha lunch. Mötesdeltagarna betalar själva sina resekostnader. Anmälan till malika.hadrati@mpa.se Antalet platser är begränsat.
Smärtlindring i livets slutskede ny rekommendation Epidemiologi och diagnostik Inledning Smärtbehandling i livets slutskede ska alltid ses i ett helhetsperspektiv där smärtan är ett av flera vanliga och oftast samtidigt förekommande symtom. Helhetsperspektivet innebär uppmärksamhet på det fysiska lidandet men också på den psykiska smärtan, social problematik och separation samt existentiella och andliga dimensioner av lidande hos människan i livets slutskede. Vårt perspektiv är livets slutskede i vid bemärkelse gällande alla diagnoser och åldrar i långt framskridet skede av sjukdom. De flesta dödsfall sker efter kortare eller längre tids sjukdom eller ålderssvaghet och endast cirka 20 % av alla dödsfall är oväntade eller plötsliga. Sjukdomsförloppet för olika diagnoser varierar. Hos patienter med organsvikt såsom vid KOL och hjärtsvikt är det vanligt med upprepade akuta livshotande försämringsperioder medan patienter med exempelvis demens, diabetes och neurologiska sjukdomar ofta har ett mer utdraget förlopp. Cancersjukdomar ter sig också olika i slutskedet och behandlingsrelaterade och potentiellt livshotande försämringar förekommer vid palliativt syftande behandling mot tumören. Det är viktigt att identifiera var i sjukdomsförloppet patienten befinner sig för att kunna föra en meningsfull dialog om målsättningen med vård och behandling och att kunna erbjuda adekvat smärt- och symtomlindring på rätt vårdnivå. Många gånger är det relevant att tala om tidig palliativ fas då behandling av grundsjukdomen inte längre syftar till bot men kan syfta till livsförlängning och oftast även till bibehållen eller ökad livskvalitet. I sen palliativ fas, det vill säga palliativ vård i livets slutskede, är syftet bibehållen eller ökad livskvalitet, inte livsförlängning. Att tala om palliativa sjukdomsfaser, övergången mellan olika faser och brytpunkter är meningsfullt inte enbart för cancerpatienter utan terminologin är relevant för alla sjukdomar; exempelvis kan långt framskriden hjärtsvikt innebära att patienten befinner sig i sen palliativ fas. Senast när patienten går in i en sen palliativ fas bör ansvarig läkare diskutera målsättningen med vården och planera tillsammans med patient och närstående. När patienten är döende finns en sista chans att se till att döendet blir så lite påfrestande som möjligt för både patienten och de närstående. Det är viktigt att identifiera när döden är nära förestående för att kunna förbereda anhöriga och vårdpersonal på att slutet väntas inom timmar till dagar. Det behövs kontroll av att relevanta läkemedel är ordinerade för att vid behov kunna optimera symtomkontrollen dygnet runt. Flera viktiga parametrar som avser vårdkvalitet inklusive smärtlindring registreras efter döden i Svenska Palliativregistret (www.palliativ.se). Resultat från registret kan användas för att internt förbättra vården av döende. Definition av palliativ vård enligt WHO, 2002 Palliativ vård bygger på ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och anhöriga vid livshotande sjukdom. Palliativ vård förebygger och lindrar lidande genom tidig upptäckt, noggrann analys och behandling av smärta och andra fysiska symtom samt erbjuder psykosocialt och existentiellt stöd. Palliativ vård lindrar smärta och andra plågsamma symtom, bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process, syftar inte till att påskynda eller fördröja döden, integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård, erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden, erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet, tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs, även stödjande och rådgivande samtal, befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse, är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet såsom cytostatika och strålbehandling, omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsamma symtom och komplikationer.
Definition av smärta Smärta är en obehaglig och emotionell upplevelse till följd av verklig eller hotande vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Denna definition innebär att smärta är det som personen, som upplever smärtan, uppger att det är och smärta existerar då personen uppger att den existerar, den är alltså subjektiv. Epidemiologi Smärta är vanlig i livets slutskede och förekommer hos 50 100 % av alla patienter med avancerad cancersjukdom och hos över 50 % i många andra sjukdomsgrupper. Prevalensstudier finns men är svåra att jämföra på grund av skillnad i studiedesign och patientpopulationer. Andra vanliga symtom i livets slutskede är andnöd, matleda, illamående, oro, nedstämdhet och orkeslöshet ( fatigue ). Smärtdiagnostik Såväl diagnostik som behandling av smärta ska baseras på den underliggande smärtmekanismen. Smärta bör därför analyseras på samma sätt oavsett orsak eller underliggande sjukdom. Det innebär att anamnes och smärtstatus bör leda fram till en bedömning av om den fysiska smärtkomponenten är nociceptiv, det vill säga utgående från smärtstimulering av nociceptorer i vävnaden, eller om smärtan har sin grund i en skada eller dysfunktion i det perifera eller centrala nervsystemet, så kallad neuropatisk smärta. I status inkluderas inspektion av berört område avseende rodnad, svullnad samt palpation för att undersöka eventuell värmeökning och ömhet talande för inflammation. Neurologisk status vid misstanke om en neuropatisk smärtkomponent inkluderar undersökning av nervfunktion genom test av kyla, värme, smärta och lätt beröring. Denna smärtpatofysiologiska grund behöver kompletteras med andra perspektiv såsom förekomst av smärtgenombrott eller annan variation av smärtans intensitet, smärtutlösande faktorer, effekt av insatt farmakoterapi, psykologiska komponenter med oro och ångest samt eventuella biverkningar av behandlingen. Det är av största vikt att identifiera såväl nociceptiv som neuropatisk smärta då behandlingen skiljer sig åt. Ibland finns nociceptiv och neuropatisk smärta samtidigt och ibland är smärtan psykogen, existentiell eller idiopatisk. Komplicerande faktorer för framgångsrik smärtbehandling kan vara obehandlad neuropatisk smärta, förekomst av genombrottssmärta trots bra grundläggande smärtlindring, psykologisk belastning, tidigare eller aktuell överkonsumtion av alkohol eller narkotika och kognitiv dysfunktion. Det är angeläget med samråd mellan minst två kollegor när insatt behandling inte ger tillfredsställande effekt. Detta gäller speciellt vid behandling med ovanliga preparat, vid risk för biverkningar eller om sedering övervägs. Smärtanalys Följande anamnestiska parametrar och undersökningsfynd bör bedömas i en analys av smärtsituationen hos en patient i livets slutskede: Intensitet: vila, rörelse, smärtgenombrott. Tidsperspektiv: variation över dygnet, akut, nytillkommen, kronisk, smärtgenombrott. Utlösande faktorer: kända, okända, påverkbara. Lokalisation. Orsak: relation till aktuell sjukdom, cancerrelaterad, samtidig inflammation. Smärtstatus: smärtutbredning, sensibilitet, rodnad, svullnad, värmeökning, palpationsömhet. Smärtmekanism: nociceptiv, neuropatisk. Psykologisk påverkan: oro, ångest, stress, missbruk. Påverkan på livskvalitet: funktion, ADL, vardagliga aktiviteter. Behandling: grundbehandling, behandling vid behov, hjälper/hjälper inte. Biverkningar av insatt behandling: obstipation, illamående, trötthet eller annan kognitiv påverkan. Smärtskattning En förtroendefull och lugn dialog med patienten är förutsättningen för en bra smärtanamnes och en bra skattning av smärta. Att som komplement använda sig av systematisk och upprepad skattning av smärta med hjälp av ett skattningsinstrument och efterföljande dokumentation kan förbättra och kvalitetssäkra smärtbehandlingen. Det är viktigt att patientens subjektiva skattning respekteras och dokumenteras eftersom det inte går att se på en patient hur ont han eller hon har. Flera studier visar att patienter skattar smärta högre än vårdpersonal. Detta i motsats till ångest där patienter tenderar att skatta ångestnivå lägre än när personalen gör skattningen. Smärtskattning möjliggör ett gemensamt språk vid tal om smärtintensiteten och bedömning av effekten av insatt behandling. På detta sätt undviks också underdiagnostik av patientens smärta. Smärtlindring baserad på hur vårdpersonalen läser av patientens smärta är den vanligaste orsaken till otillräcklig smärtlindring. Val av skattningsinstrument kan variera beroende på verksamhet och patienter. Den Visuella Analoga Skalan (VAS) är mest känd men i stället för att mäta antalet milli- Några exempel på vanliga orsaker till smärta i livets slutskede relaterat till olika sjukdomsgrupper. Demens Cancer KOL Hjärtsvikt Diabetes
meter på den 100 millimeter långa skalan används oftast en motsvarande elvagradig NRS-skala från 0 till 10 (Numeric Rating Scale). Intensitetsskattning av smärta utgör en vanlig kvalitetsindikator såväl i Socialstyrelsens riktlinjer för vissa cancerformer som i många lokala vårdprogram och i kvalitetsuppföljningar. Det finns flera andra instrument som används i palliativ vård, exempelvis det sammansatta instrumentet ESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) som har tio parallella NRS-skalor för smärta och andra symtom. För barn används exempelvis FLACC (F = Face, L = Legs, A = Activity, C = Cry, C = Consolability) eller en ansiktsskala. För kognitivt sviktande patienter kan Abbey pain scale vara ett alternativ. Kliniska och etiska överväganden Smärta i livets slutskede är en laddad och väldigt angelägen fråga hos allmänheten och är kanske den faktor som skapar mest ångest och oro, inte minst hos patienter som drabbats av en sjukdom med kort förväntad överlevnadstid. Det är mycket angeläget att svårt sjuka patienter vet att smärta, och andra plågsamma symtom, kan lindras. Redan tidigt kan det vara bra att informera om att läkaren oftast kan lindra smärta men det går inte att lova att all smärta kommer att försvinna. Behandlingen kan också bli till priset av biverkningar som sänkt vakenhet eller nedsatt kognitiv förmåga. Det finns flera föreställningar om smärta och smärtbehandling som skiljer sig från vetenskapligt grundad kunskap, såsom exempelvis ingen har dött av lite smärta. En annan felaktig uppfattning, som präglat synen på smärta och döende, är att smärta är en oundviklig komponent vid döendet. En tredje missuppfattning är att morfin har bra effekt, men används bara i livets slutskede eftersom morfin förkortar livet. Toxiciteten vid långvarig opioidbehandling är dock låg medan den akuta toxiciteten vid överdosering är hög. Vid höga doser ökar också risken för obehagliga biverkningar såsom illamående, hallucinos eller konfusion. När livets slut närmar sig medför sjukdomen i sig ofta att vakenhet och kognition reduceras. Om smärtan i denna situation inte går att lindra på annat sätt kan analgetikabehandlingen kompletteras med sedativa/hypnotika. Dessa medel har ingen direkt analgetisk effekt, men i kombination med analgetika medför behandlingen ofta god symtomlindring. På motsvarande sätt har opioider ingen primär anxiolytisk effekt. Den vanliga uppfattningen att opioider är bra mot ångest beror troligen på att människor med smärta, via reflexer i CNS, ofta upplever ångest. När smärtan reduceras, minskar även ångesten. Människor med ångest utan smärta blir oftast inte förbättrade av opioider. Smärta är ett livsnödvändigt varningssystem vars syfte är att skydda organismen för skada/sjukdom. Men denna alarmfunktion påverkar nervsystem och endokrina mekanismer på ett sätt som i kort och långt perspektiv kan vara skadligt. Smärtan förorsakar också mer eller mindre immobilisering, passivitet, risk för överkonsumtion av läkemedel med mera. Mot denna bakgrund har sjukvården lämnat föreställningen att smärta eventuellt skall behandlas, eftersom det är synd om patienten, till en aktiv hållning där den risk som smärtan orsakar utgör huvudmotiv för aktiv intervention. Denna grundhållning gäller all smärta, även smärta hos personer som inte kan botas, och som befinner sig i livets slutskede. En grundläggande etisk princip är att göra gott. Det är mycket angeläget att smärta identifieras, analyseras och behandlas, i livets slutskede lika väl som i övrig sjukvård. Beslut om val av behandling innebär alltid en avvägning mellan potential för avsedd gynnsam effekt och risk för biverkningar. För patienter i livets slutskede kan den avvägningen till exempel medge att risken för långtidsbiverkningar får mindre relevans. En annan viktig etisk princip är respekten för patientens rätt att vara med i beslutsprocessen, autonomiprincipen. Det innebär att såväl analys som behandling är en angelägenhet för patient och läkare i samråd och dialog. Patientens egen värdering av vilken smärta eller andra plågsamma symtom som kan anses acceptabla är av central betydelse. Patienten har rätt att avstå från symtomlindrande behandling. Patientens medverkan vid smärtbehandling i livets slutskede måste dock anpassas till eventuell kognitiv svikt och förmåga att tillgodogöra sig information. De närståendes roll är i detta skede av livet mycket viktig. Läkaren måste emellertid alltid arbeta enligt vetenskap och beprövad erfarenhet, läkaretiken och lagstiftningen och är den som ytterst fattar de medicinska besluten. Opioidbehandling Mer potenta (starka) opioider som morfin, buprenorfin, oxikodon, ketobemidon, hydromorfon, fentanyl och metadon är de viktigaste preparaten vid smärtlindring i livets slutskede. De mindre potenta (svaga) opioiderna kodein och tramadol har en mycket begränsad användning i detta skede. Preparatgenomgång Morfin Morfin är förstahandsalternativ bland mer potenta opioider. Morfin har en biotillgänglighet på 15 65 % vid peroral tillförsel. Parenteralt är morfin därför två till tre gånger mera potent än peroralt. har effekt inom 30 45 minuter efter peroralt intag av kortverkande tablett och maximal effekt inom en till två timmar. Effekten kvarstår cirka fyra timmar Effekt efter intravenöst givet morfin ses inom 10 15 minuter och efter subkutan administration inom 15 25 minuter. är olämpligt vid nedsatt njurfunktion på grund av ackumulering av aktiva morfinmetaboliter. Peroral behandling med kortverkande morfin inleds med 5 10 mg var fjärde till var sjätte timme den lägre dosen till äldre opioidnaiva patienter. Extrados, att tas vid behov, bör vara 1/6 1/10 av den totala dygnsdosen. Dostitrering sker med stöd av antalet extradoser som getts det senaste dygnet så att den totala mängden extra givet morfin fördelas på var och en av de ordinarie doserna. När tillfredsställande smärtlindring uppnåtts görs en övergång till depotpreparat. Dessa preparat ges vanligen var tolfte timme. Den första depotta-
bletten ges två timmar efter den senast givna kortverkande tabletten. Därefter ges kortverkande enbart som extrados. Betydligt lägre morfindoser kan dock vara aktuella vid vissa smärttillstånd, till exempel vid artros. Titrering med depotpreparat direkt går också bra. Startdoser är 10 60 mg per dygn den lägre dosen till äldre opioidnaiva patienter. Under titreringen används kortverkande morfin som extrados på sätt som beskrivits ovan. Buprenorfin finns för sublingualt bruk och i en transdermal lågdosberedning. Tillgängliga beredningar begränsar dess användning inom vården i livets slutskede men om patienten har en fungerande smärtlindring med till exempel plåster, så kan behandlingen fortgå in i livets slutskede. Fentanyl är 50 100 gånger mera potent än morfin. Kan ges transdermalt, transmukosalt, sublingualt och intranasalt. De olika transdermala preparaten är bioekvivalenta, 25 mikrogram per timme motsvarar 40 60 mg peroralt morfin per 24 timmar. har klinisk effekt vid transdermal behandling inom cirka tolv timmar. Full effekt efter cirka 24 timmar då först kan utvärdering ske. plåster byts normalt vart tredje dygn, hos barn- och ungdomar ofta varannan dag. Plåsterbehandling är lämplig vid stabil opioidkänslig smärta där patienten har svårt att ta tabletter eller har osäkert upptag från mag-tarmkanalen. Plåsterbehandling är mindre lämplig till patienter med instabil smärta eller tillstånd med mycket höga opioiddoser. Fentanyl för oral transmukosal, sublingual eller intranasal tillförsel ges vid smärtgenombrott där snabb effekt eftersträvas. Effekt ses inom 10 15 minuter. Hydromorfon har en biotillgänglighet, anslagstid och effektduration efter peroral tillförsel som liknar morfinets. Hydromorfon är 5 7,5 gånger mer potent än morfin. parenteralt kan vara ett alternativ vid höga opioiddoser eftersom den högre potensen leder till mindre volym läkemedel. Ketobemidon är ekvipotent med morfin men har en begränsad klinisk dokumentation. Depotpreparat saknas vilket begränsar dess användning. saknar kliniskt verksamma metaboliter och kan användas till patienter med nedsatt njurfunktion. Metadon har en biotillgänglighet på cirka 80 % vid peroral tillförsel. är marginellt mer potent än morfin vid behandling med enstaka doser men vid kontinuerlig behandling är meta- don flera gånger mera potent och inget fast ekvianalgetiskt förhållande finns. Med ökande mängder morfin behövs proportionellt lägre doser metadon vid ett byte mellan preparaten. har en halveringstid som varierar mellan 15 och 60 timmar eller ännu längre. Detta gör initiering av metadonbehandling svårstyrd och insättning av metadon ska göras av läkare med erfarenhet av preparatet. Uttitrerade metadondoser tenderar däremot att vara mer stabila än för övriga opioider. bedöms som säkert vid nedsatt njurfunktion. Oxikodon i parenteral form är ekvipotent med morfin. Biotillgängligheten är 60 80 %. Peroralt oxikodon är därför 1,5 2 gånger mera potent än morfin. har maximal effekt inom en till två timmar vid oral tillförsel. Effekt kvarstår i cirka sex timmar. kan behöva dosjusteras vid njurinsufficiens på grund av minskad elimination såväl av oxikodon som av dess metaboliter. Vanliga biverkningar vid opioidbehandling Andningsdepression Opioider kan hämma andningscentrum hos en frisk, smärtfri person. Smärta stimulerar andningscentrum och motverkar denna effekt. Underhållsbehandling med opioider leder relativt snabbt till en toleransutveckling mot de andningsdeprimerande effekterna och risken för andningsdepression är liten hos opioidtoleranta patienter i jämförelse med opioidnaiva. Förstoppning Förstoppning är en närmast ofrånkomlig biverkan och kvarstår under hela behandlingstiden. Behandlingen består av att förebygga besvären genom att vid opioidinsättning påbörja laxantiabehandling. Ofta kombineras motorikstimulerande medel (t.ex. pikosulfat) med osmotiskt verkande laxantia (t.ex. makrogol). Metylnaltrexon subkutant, mixtur naloxon samt kombinationspreparat naloxon/oxikodon används också för att motverka samt behandla obstipation orsakad av opioider. Illamående Illamående drabbar cirka 30 % av patienterna och risken ökar hos uppegående patienter. Behandlingen ska vara förebyggande och lämpliga preparat är meklozin, metoklopramid och haloperidol. Tolerans utvecklas oftast mot illamåendet och efter tio till tolv dagar kan man hos en besvärsfri patient övergå till vid behovsmedicinering. Trötthet Trötthet och lätt sedering är vanlig i behandlingens inledning. Tolerans utvecklas inom fyra till sju dagar och besvären brukar normalt minska.
Kognitiv dysfunktion Risk för kognitiv påverkan ökar vid behandling av äldre samt svårt sjuka patienter. Koncentration och minne påverkas men även förvirring, hallucinationer och mardrömmar kan uppkomma. Orsaken är ofta multifaktoriell och flera behandlingsåtgärder kan krävas. Opioidinducerad hyperalgesi (OIH) Förutom opioidernas välkända biverkningar finns ett annat problem, nämligen opioidinducerad hyperalgesi (OIH). Detta är en närmast paradoxal effekt som leder till en ökad smärtkänslighet som kan förvärra en redan befintlig smärta. OIH är mest uttalad hos patienter som behandlats med höga doser opioider under lång tid. Flera olika mekanismer för uppkomsten av OIH har föreslagits. Bland annat tror man att det sker en aktivering av NMDA-receptorn. Det är således viktigt med upprepade smärtanalyser som kan innebära att man måste förändra behandlingen i syfte att ge patienten en adekvat smärtlindring utan oacceptabla biverkningar. I denna process finns det ofta anledning att konsultera andra specialister. Man bör ta ställning till additiv farmakologisk behandling samt om man bör göra ett opioidbyte. I palliativ vård bör möjligheten av intratekal läkemedelsadministration prövas. Icke farmakologiskt alternativ i smärtlindrande syfte bör också prövas. Exempel på detta är strålbehandling vid skelettrelaterad smärta orsakad av cancer eller inläggning av stent vid smärta relaterad till obstruktion av hålorgan i buken. Ryggmärgsstimulering (Spinal Cord Stimulation SCS) vid terapiresistent perifer neuropatisk smärta i tidig palliativ fas bör också övervägas. I den sista fasen av palliativ vård är den terapeutiska bredden för vanliga analgetika ibland snäv. Till exempel kan den dos morfin som ger acceptabel analgesi vara mycket nära den dos som ger vakenhetspåverkan. Detta förhållande påkallar noggrann och upprepad dostitrering. OIH diagnostiseras genom upprepad smärtanalys av givna doser och dosökningar och behandlas genom sänkning av opioiddosen, opioidbyte till metadon och tillägg av anti-hyperalgetisk behandling som till exempel gabapentin eller parenteral administration av ketamin. En förnyad smärtanalys kan påvisa till exempel en nytillkommen njurfunktionsnedsättning, en neuropatisk smärtkomponent eller en inflammation och kan ligga till grund för kompletterande analgetisk behandling. Toleransutveckling och opioidinducerad hyperalgesi kan vara svåra att särskilja hos den svårt sjuka patienten och kräver skilda behandlingsstrategier. Vid toleransutveckling bör högre grunddos och extrados ges vid behov för förbättrad smärtlindring. Opioidinducerad hyperalgesi innebär tvärtom att en större opioiddos ger ökad smärtkänslighet och generaliserad smärta. Behandlingsstrategier All behandling ska vara individualiserad. Val av opioid styrs av aktuell smärtmekanism, njurfunktion, biverkningar och tänkt administrationssätt. Dosökningar med 30 50 % är vanliga i behandlingens titreringsfas. Opioider har ingen maxdos utan doseringen styrs av den smärtstillande effekten och biverkningarna. I det fortsatta förloppet kräver sjukdomsprogress ofta successivt ökade doser. Behovet av extradoser styr eventuell ökning av underhållsdos. Vid cancerrelaterad smärta rekommenderas i första hand peroral behandling. Vid otillfredsställande smärtlindring trots ökad dos kan subkutan eller intravenös behandling prövas förutsatt att smärtan bedöms vara opioidkänslig. Vid stabil smärtsituation där fortsatt oral administrering inte är möjlig kan byte till transdermalt fentanyl eller subkutan pump övervägas. Ofta förekommer flera olika typer av smärta vilket medför att en kombinationsbehandling av flera läkemedel kan behövas. För en översikt, se Tabell I. Byte av opioid Byte från en opioid till en annan kan bli aktuellt om patienten är väl smärtlindrad men har besvärande biverkningar. Om bytet görs hos en väl smärtlindrad patient ska startdosen av den nya opioiden reduceras. Detta beror på inkomplett korstolerans mellan de olika preparaten. Vid otillfredsställande smärtlindring görs ny smärtanalys. I praktiken kan ett byte mellan två opioider hos en väl smärtlindrad patient se ut på följande sätt: Välj ny opioid utifrån smärtmekanism, biverkningsmönster och njurfunktion. Beräkna den ekvianalgetiska dosen. Reducera dosen av den nya opioiden till 50 75 % av ekvianalgetisk dos. Gör bytet abrupt utan nedtrappning av den föregående opioiden. Utvärdera och justera utifrån effekt och biverkningar. Grundprinciper för behandling med starka opioider kan sammanfattas enligt nedan: Smärtbehandling kan inledas antingen med kortverkande eller långverkande preparat. Patienten ska alltid ha tillgång till extrados. Fortsatt dostitrering sker med hjälp av mängden extradoser. Laxantia och antiemetika ordineras. Vid övergång från peroral till subkutan eller intravenös behandling ges hälften till en tredjedel av den perorala dosen. Därefter utvärdering och justering. Vid opioidbyte ska den nya opioiddosen reduceras. Farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter Individualiserad behandling utgör en förutsättning för god smärtlindring. Stora inter- och intraindividuella skillnader avseende opioiders farmakokinetik och farmakodynamik föreligger. För att effektivt behandla smärta med opioider i livets slutskede krävs god kännedom om olika opioiders administationssätt och farmakologi. Unga, gamla och/eller opioidtoleranta patienter kräver ytterligare omsorg och kunskaper för att smärtbehandling med opioider ska fungera optimalt. Äldre personers och barns smärta underdiagnostiseras ofta, eller underbehandlas med mindre potenta opioider som tramadol och kodein. Svår opioidkänslig smärta hos äldre och barn ska behandlas med mer potenta opioider.
Tabell I. Guide för farmakologisk behandling av nociceptiv smärta i livets slutskede. Smärttyp Njurfunktion Biverkningar Preparatval Visceral kontinuerlig smärta - Visceral intermittent smärta Djup somatisk kontinuerlig smärta - - Ytlig somatisk kontinuerlig smärta - Somatisk intermittent smärta - Farmakodynamiska och farmakokinetiska synpunkter, forts. Nedsatt njurfunktion och/eller leverpatologi utgör ingen kontraindikation mot behandling med opioidanalgetika. Nedsatt njur- och/eller leverfunktion innebär däremot att opioidbehandling får anpassas ytterligare efter individens förutsättningar. Upprepad dosering av morfin vid njursvikt är förenat med hög risk för överdosering på grund av ackumulation av aktiva vattenlösliga metaboliter. Vid låga värden avseende kreatininclearance, till exempel < 30 ml/min är den renala eliminationen av vattenlösliga aktiva metaboliter avsevärt försämrad. Tilltagande biverkningar såsom sedering och förvirring hos morfinbehandlad patient kan orsakas av nedsatt njurfunktion eller vätskebrist. Vätskeersättning, byte till opioid som är mindre beroende av renal elimination än morfin (buprenorfin, fentanyl, ketobemidon, metadon eller oxikodon) och dosanpassning kan förbättra situationen för den svårt sjuka patienten. Spädbarn i neonatalperioden (0 30 dagar efter födsel) och mycket gamla är särskilt känsliga för opioider och dessas biverkningar. Utvärdering av opioiders effekt och biverkningar är problematisk i dessa åldersgrupper och vid nedsatt kognitiv funktion. Nyinsättning av läkemedel som hämmar leverenzymer (cytokrom P450) som till exempel flukonazol och SSRI kan leda till ökad effekt hos patienter som behandlas med metadon, oxikodon eller fentanyl. Allvarlig sedering och andningsdepression finns beskriven efter flukonazol hos fentanyl- och metadonbehandlade patienter. Enzyminducerare, som till exempel karbamazepin eller antivirala medel kan utlösa abstinens och smärtgenombrott hos metadonbehandlade patienter.
Smärtbehandling med icke-opioider i livets slutskede Den farmakologiska grundarsenalen för nociceptiv smärta finns formulerad i WHOs klassiska smärttrappa från 1986, uppdaterad 1996. Smärttrappan baseras dock på förutsättningen att smärta är en homogen entitet och tilldelar så kallade svaga opioider en alltför stor roll. Dess relevans har därför på senare år ifrågasatts. Med ett sådant synsätt finns i den konventionella arsenalen för nociceptiv smärta tre preparatgrupper med relativt distinkta analgetiska mekanismer: paracetamol, NSAID och opioider. Utöver dessa finns ett flertal preparat med andra verkningsmekanismer, med varierande dokumentation och klinisk erfarenhetsbas. Hormonterapi, kemoterapi och radionukleoider kommer inte att beröras. Farmakologisk grundarsenal Paracetamol NSAID Steroider Läkemedel mot neuropatisk smärta (antidepressiva, antiepileptika, tramadol) Spasmolytika Paracetamol Paracetamol har en etablerad plats i terapiarsenalen även vid svår smärta. Frånsett levertoxicitet har det få kontraindikationer och där finns även en intravenös beredning, som fått en omfattande användning exempelvis i intensivvårdssituationer. Paracetamols bidrag till smärtlindringen vid samtidig behandling med potenta opioider i palliativmedicinska sammanhang har dock ifrågasatts. Vid klinisk god smärtkontroll bör utsättningsförsök genomföras, då man ur ett mekanismbaserat perspektiv endast skall använda de preparat som adderar till smärtlindringen. Har patienten smärtlindring av paracetamol bör tillförseln säkras även i livets slutskede, även om intravenös beredning måste användas. NSAID Dessa läkemedel verkar genom att hämma cyklooxygenasenzymerna och kallas också COX-hämmare. De tillhör våra mest potenta analgetika och har en given plats vid smärttillstånd i livets slutskede. Deras användbarhet i den palliativa vården begränsas dock av välkända och ibland svåra biverkningar såsom vätskeretention, blödningsrubbningar, kardiovaskulära och gastrointestinala störningar, njurfunktionsrubbningar och kognitiva effekter. Biverkningarna är ofta dosberoende och riskerna ökar med behandlingstidens längd. I situationer där patienten inte kan inta läkemedel peroralt kan COX-hämmare ges intravenöst. Detta avser såväl selektiva COX2-hämmare (parecoxib) som oselektiva (ketorolak och diklofenak). Ketorolak kan även ges subkutant. Kortikosteroider Vid inflammatoriska tillstånd, vid skelettsmärta, perineuralt ödem, ryggmärgskompression, gastrointestinal kompression och engagemang av kapseln till solida organ kan kortikosteroider vara värdefulla. Biverkningar i form av svampinfektioner, hyperglykemi och störd dygnsrytm med uppvarvning kan komma snabbt och risken för gastrointestinala komplikationer är kraftigt ökad vid kombination med NSAID. Risken för biverkningar vid längre behandlingstider, till exempel proximal muskelsvaghet och osteoporos, behöver nödvändigtvis inte beaktas om den förväntade överlevnadstiden är kort. Medel mot neuropatisk smärta Rekommendationer för behandling av neuropatisk smärta är väletablerade i flera nationella och internationella guidelines. Det finns inga skäl att frångå dessa riktlinjer för smärta i livets slutskede. För mer information hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer om neuropatisk smärta från 2007, nummer 6. Spasmolytika Vid obstruktion av njurvägar, gallvägar eller tarmar kan en spasm eller koliksmärta uppstå som är mycket smärtsam. Biverkningar gör emellertid att kombinationspreparat av opioider och antikolinergika bör undvikas såsom morfin-skopolamin och hydromorfon-atropin. Däremot kan butylskopolamin eller glykopyrron ha god smärtlindrande effekt. Specialistpreparat Om grundarsenalen inte räcker behöver läkare med speciell kunskap och intresse för problematiken kontaktas. Ytterligare ett antal preparat kan då bli aktuella att använda såsom ketamin, bisfosfonater, lokalanestetika systemiskt, alfa-2-adrenoreceptoragonister, spinal behandling, och neurolytiska blockader. Ketamin Ketamin har funnits på marknaden i snart femtio år. Initialt introducerat och använt som ett narkosmedel har det, i lägre doser, även funnit användning som analgetikum. Dess unika verkningsmekanism, ringa påverkan på andning och cirkulation samt bibehållen luftväg har gett ketamin en plats även inom palliativmedicinen. Ketamin kan ha en positiv effekt vid opioidinducerad hyperalgesi (OIH), central sensitisering, postoperativt delirium samt vid rörelsekorrelerad smärta. Även om de kliniska erfarenheterna är goda och enstaka rapporter finns om goda effekter är det strikt vetenskapliga stödet för ketamin inom palliativ vård klent. Några etablerade riktlinjer för palliativmedicinsk användning finns därför inte. Bisfosfonater Bisfosfonater har visats kunna minska smärtan från skelettmetastaser. I vissa fall har dramatiska effekter uppnåtts. Användningen inom den palliativa vården begränsas dock av att det tar lång tid innan full effekt uppnås.