Nationella riktlinjer för behandling av follikulära lymfom grad 1, 2 och 3a

Svenska Lymfomgruppen Nationella riktlinjer för behandling av follikulära lymfom grad 1, 2 och 3a Giltig 2011-10-20 till senast 2012-12-15 Svenska Lymfomgruppen 2011

Skånes Onkologiska klinik, Lund Januari 2012 Layout: Cecilia Arnesson 2

INNEHÅLLSFÖRTECKNING Introduktion... 4 Diagnos... 5 Primärbehandling... 5 Transformation... 7 Recidiv... 7 Högdosbehandling... 9 Upprepade recidiv... 9 Radioimmunterapi/RIT (yttrium-90 ibritumomab tiuxetan/zevalin )... 10 Allogen stamcellstransplantation... 10 Uppföljning... 10 Speciella problem... 11 Referenser... 13 Förenklat schema för stadium II-IV och recidiv... 19 Kvalitetsgradering av evidens... 20 3

Introduktion Syftet med detta dokument är att definiera standardbehandling för patienter med follikulära lymfom. Dokumentet är tänkt att fungera som ett praktiskt arbetsinstrument, och utgör inte ett fullständigt vårdprogram i traditionell mening. För detaljer kring diagnostik, primärutredning, epidemiologi, cytostatikaregimer och uppföljningsrutiner, hänvisas till regionala vårdprogram. Det föreligger vissa variationer i behandlingsval mellan regionerna. Vid upprepade generella recidiv blir behandlingsbesluten komplexa och vi har därför valt att begränsa rekommendationerna till primärbehandling och första recidiv. I riktlinjerna betraktas då inte lokal strålbehandling som primär- eller recidivbehandling. Förslaget innefattar behandling av follikulära lymfom grad 1, 2 och 3a, men inte grad 3b (>15 blaster/hpf växande i förband ), som betraktas som en egen entitet och behandlas enligt riktlinjer för aggressiva B-cells lymfom. FDG-PET är en viktig del i stadieindelning och remissionsbedömning för Hodgkin s lymfom och ibland vid diffusa storcelliga B-cellslymfom, men är mer svårvärderad vid follikulära lymfom. FDG-PET kan dock användas för att lokalisera områden med suspekt transformation, så att riktade biopsier kan utföras. PET-CT kan också vara av värde vid bedömning av kvarvarande bulk efter behandling. Ett internationellt utarbetat prognostiskt index (FLIPI 1) innefattar följande riskfaktorer: ålder >60 år, Hb <120 g/l, stadium III-IV, >4 engagerade lymfknutestationer och S-LD >övre normalvärdesgränsen. Ett nytt index, FLIPI 2, inkluderar, förutom ålder och Hb (som ovan), beta2mikroglobulin (> övre normalvärdes gränsen), tumörbulk (> 6 cm) och benmärgs engagemang som riskfaktorer, men ej stadium, antal lymfknutestationer eller S-LD. Tills vidare rekommenderar vi främst användning av FLIPI 1, som är bättre validerat. Vid recidiv (speciellt vid förhöjt S-LD) bör man vara frikostig med att rebiopsera för att upptäcka transformation, vilket oftast ändrar behandlingsvalet. Överväg FDG-PET enligt ovan, om ej uppenbar lokal att biopsera. Vid dåligt svar på terapi, bör biopsi också övervägas. Riktlinjerna har utarbetats av en arbetsgrupp inom Svenska Lymfomgruppen (se nedan), och uppdateras med 1-2 års mellanrum. De kommer att vara tillgängliga som PDF-fil vid samtliga onkologiska centras hemsidor. Flödesschema: sid 17. Kvalitetsgradering av evidens: sid 18. Arbetsgruppens sammansättning: Eva Kimby, Stockholm Hans Hagberg, Uppsala Ann-Sofie Johansson, Umeå Ola Lindén, Lund Lena Malmberg, Jönköping Monica Sender, Göteborg 4

Diagnos Diagnos bör ställas på kirurgisk biopsi, helst exstirperad hel lymfknuta. Mellannåls-/grovnålsbiopsi bör väljas endast när kirurgisk biopsi skulle innebära ett för stort ingrepp (ex retroperitoneal lokalisation). Finnålsaspiration/cytologi är otillräcklig för diagnostik även vid användning av flödescytometri. Primärbehandling Stadium IA och IIA med begränsad* utbredning: (* t ex tonsill + lymfknuta på samma sida av halsen) Strålbehandling: involved node radiotherapy (INRT) mot engagerad lymfomlokal med c:a 2 cm marginal. Totaldos 24 Gy med fraktionering 2 Gy x 5 per vecka. Kommentar: Strålbehandling vid stadium I har i ett flertal material visat en 10-årig recidivfri överlevnad på c:a 50%. Evidens: B Stadium II (förutom IIA enl ovan) stadium III och IV: 1. Avsaknad av generell behandlingsindikation*: Expektans. Evidens: B * Indikationer för generell behandling: symptomgivande sjukdom såsom B-symtom, cytopeni pga benmärgspåverkan eller splenomegali, trycksymtom p.g.a. bulkig sjukdom, kontinuerlig eller snabb progress. I frånvaro av generell behandlingsindikation, men med enstaka lokal med symtomgivande lymfom kan lågdos strålbehandling vara ett alternativ. Bäst dokumentation finns för 2 Gy givet dag 1 och 3 till totaldos 4 Gy (Haas et al 2003). Alternativt ges 2 Gy x 5 per vecka till totaldos 24 Gy. Kommentar: Exspektans rekommenderas vid icke symtomgivande sjukdom eftersom det inte är bevisat att man kan bota patienter med generaliserad sjukdom och inte heller att tidig behandling förlänger överlevnaden 2. Med behandlingsindikation, symptomgivande/kontinuerligt progredierandesjukdom: Det finns ingen konsensus vilken primärbehandling som är bäst. Kliniken kan variera och det finns behov av många alternativ. Äldre patienter med stillsam sjukdom (riktlinje >75 år) rekommenderas klorambucil ensamt. Hos yngre patienter med stillsam sjukdom är rituximab ensamt en bra behandling. SAKKstudien och två nordiska studier har visat goda överlevnadsresultat med endast rituximab (Martinelli et al, 2010, Kimby et al, 2008, Kimby et al abstract, Lugano 2011). Inga randomiserade studier finns mellan primärbehandling med endast biologisk terapi och R-kemo, men flera randomiserade studier har visat att R-kemo är bättre än kemo ensamt. 5

Vid aggressiv klinik, t ex risk för organpåverkan, rekommenderas R-kemo. Ingen överlevnadsvinst är visad för någon specifik kemoterapi kombination. Klorambucil, Leukeran Evidensgrad: C Det finns flera olika modeller för hur klorambucil kan ges. Vanliga regimer är enligt Lister eller Knospe. Klorambucil ges under en begränsad tid (3-6 månader). Rituximab (R), Mabthera, 375 mg/m 2 /vecka 4 ggr. Evidensgrad: B Vid CR, PR eller MR, 2 månader efter avslutad behandling, rekommenderas att behandlingen upprepas med R (375 mg/m 2 /vecka 4 ggr) som konsolidering. Vid tidig progress eller dåligt behandlingssvar på R, bör cytostatika ges, eventuellt i kombination med R. Överväg ny biopsi för att utesluta transformation. FDG-PET kan vara av värde för att avgöra vilket område som skall biopseras. R-kemo Evidensgrad: A R kan kombineras med cytostatika såsom COP, bendamustin (Ribovact ) och CHOP. R i kombination med bendamustin eller CHOP förefaller att ge högst remissionsfrekvens och längst progressionsfri överlevnad (Salles et al, 2011, Rummel et al, abstract, ASH 2009). Underhållsbehandling med rituximab 375 mg/m 2 varannan månad i 2 år (totalt 12 infusioner) rekommenderas vid respons på R-kemo (Salles et al, 2011). Evidensgrad: A Kommentar: Om R-kemo väljes, rekommenderas R-bendamustin eller R-CHOP i första hand. R-bendamustin har i en randomiserad studie visat längre progressionsfri överlevnad (PFS) än R-CHOP (Rummel, abstract ASH 2009). R-bendamustin kuren ger sällan håravfall, saknar hjärttoxicitet och är mindre benmärgstoxisk än R-CHOP. R-bendamustin är dock mindre studerad. Dosen bendamustin är i ovannämnda studie 90 mg/m 2, dag 1 och 2 och dosen R den konventionella 375 mg/m 2 dag 1. Cykellängd 28 dagar. Underhållsbehandling med R 375 mg/m 2 varannan månad i 2 år (totalt 12 infusioner) vid behandlingssvar på R-kemo (PR eller CR/CRu) har visats ge förlängd PFS (PRIMA-studien, Salles et al, 2011). Denna regim för rituximab-underhåll skiljer sig från den regim som använts efter recidiv (se rubriken Recidiv). Inga studieresultat finns med rituximab-underhåll efter R-bendamustin, men eftersom underhållsbehandling fungerar vid alla studerade R-kemo-kombinationer, har vi valt att utgå från att även patienter som behandlats med R-bendamustin får förlängd PFS med underhållsbehandling. Eventuell konsoliderande behandling med radioimmunoterapi: Se rubrik: Radioimmunterapi/RIT. Skörd av stamceller kan övervägas i slutet av primärbehandlingen hos vissa yngre patienter med gott tumörsvar, då det i senare skede av sjukdomen kan vara svårare att få benmärgen fri från lymfom eller att få en tillräcklig skörd av stamceller. Speciellt patienter med primärt stor tumörbörda och benmärgsengagemang som efter första linjens behandling med R-CHOP 6

uppnått CR i benmärgen kan ha nytta av tidig skörd (efter 6:e R-CHOP-kuren). Stamcellerna rekommenderas dock att användas först efter recidiv (se nedan). Transformation R-CHOP 14 och eventuell konsoliderande högdosbehandling. Recidiv Vid recidiv rekommenderas ny biopsi för att utesluta transformation. FDG-PET kan vara av värde för att avgöra vilket område som skall biopseras. Om transformation bör patienten behandlas som vid diffust storcelligt B-cellslymfom och konsoliderande högdosbehandling överväges. 1. Lokalt recidiv: Strålbehandling: 2 Gy per fraktion behandling dag 1 och 3 till totaldos 4 Gy (Haas et al 2003). Alternativt ges 2 Gy x 5 per vecka till totaldos 24 Gy. Kommentar: Vid symtomgivande recidiv på en enda lokal ges lokal strålbehandling. Även vid generellt recidiv men endast en/få symtomgivande lokal/er, kan strålbehandling väljas. 2. Systemiskt behandlingskrävande recidiv/kontinuerligt progredierande sjukdom efter singel-behandling med rituximab eller klorambucil: 2 A. Tidigt recidiv (inom c:a 30 månader efter påbörjad primärbehandling) Induktionsbehandling med R-bendamustin x 6 alt R-CHOP-21 x 6 och vid PR eller CR/CRu, underhållsbehandling med R 375 mg/m 2 var 3:e månad i 2 år (totalt 8 infusioner). Underhållsbehandling: Evidensgrad: A Eventuell konsoliderande behandling med radioimmunoterapi: Se rubrik Radioimmunterapi/RIT. Kommentar: Se diskussion vid primärbehandling. Flera randomiserade studier har visat att underhållsbehandling med rituximab ger påtagliga vinster efter recidivbehandling. Detta har dock endast visats på patienter som ej erhållit R i primärbehandlingen. Vinsten med underhållsbehandling förefaller då t.o.m. större än vinsterna av tillägg med rituximab i induktionsbehandlingen. Flera olika protokoll för underhållsbehandling har använts. EORTC-studien är den största studien med rituximab underhåll efter recidiv och vi har valt att följa denna studies protokoll. Om recidivet uppkommer i nära anslutning till primärbehandling med rituximab (riktlinje <6 månader) kan rituximab-behandling ifrågasättas, då sjukdomen betraktas som rituximabrefraktär. Detta gäller också om recidivet (eller progressen) kommer tidigt, men sjukdomen ej blir behandlingskrävande förrän långt senare. 7

Skörd av stamceller kan övervägas i slutet av behandlingen hos yngre patienter (för att kunna användas direkt eller eventuellt vid nästa recidiv) eftersom det i senare skede av sjukdomen kan vara svårt att få benmärgen fri från lymfom eller få tillräcklig skörd av stamceller. Speciellt patienter med benmärgsengagemang som uppnått CR i benmärgen kan ha nytta av tidig skörd. 2 B. Sent recidiv (> c:a 30 månader efter påbörjad singel-behandling): I. Utan aggressiv klinik: Singelbehandling med rituximab eller klorambucil kan upprepas. Kommentar: Det finns ett antal patienter med follikulära lymfom med långa remissioner efter singelbehandling med R eller klorambucil, och det är då rimligt att upprepa denna behandling. II. Med aggressiv klinik: Induktionsbehandling med R-bendamustin x 6 alt R-CHOP-21 x 6 följt, vid PR eller CR/CRu, av underhållsbehandling med rituximab 375 mg/m 2 var 3:e månad i 2 år (totalt 8 infusioner). Skörd av stamceller kan övervägas i slutet av behandlingen hos yngre patienter. Eventuell konsoliderande behandling med radioimmunoterapi: Se rubrik Radioimmunterapi/RIT. 3. Systemiskt behandlingskrävande recidiv/kontinuerligt progredierande sjukdom efter R-kemo: A. Tidigt recidiv (inom c:a 30 månader efter påbörjad primärbehandling, oberoende av eventuell underhålls-behandling): Induktionsbehandling med cytostatika med annan regim än den patienten erhöll i primärbehandlingen (ex: CHOP, bendamustin, IKE, DHAP, FC). Tillägg av R om recidivet inte kommit i nära anslutning till tidigare behandling med R, riktlinje 6 månader. Konsolidering med högdoscytostatika med stamcellsräddning om PR eller CR/CRu uppnås på induktionsbehandlingen och patientens allmäntillstånd och ålder så tillåter (se Högdosbehandling). Om högdoscytostatika med stamcellsräddning ej är aktuell: Vid PR eller CR/CRu på induktionsbehandlingen,skall underhållsbehandling med rituximab ges till patienter som tidigare ej erhållit sådan. Regim enligt punkt 2A och 2B ovan. Eventuell konsoliderande behandling med radioimmunoterapi: Se rubrik Radioimmunterapi/RIT. B. Sent recidiv (>c:a 30 månader från start av primärbehandling): Vid stillsam klinik kan rituximab singelterapi ges. Evidens: B 8

Ny cytostatikabehandling ex: klorambucil, CHOP (obs max ackumulerad antracyklindos), bendamustin, IKE, DHAP, eller FC med tillägg av R. Det sistnämnda förutsatt att recidivet ej kommit i nära anslutning till R-underhåll, riktlinje 6 månader. Om PR eller CR/CRu uppnås på induktionsbehandlingen bör underhållsbehandling med R ges till patienter som tidigare ej erhållit sådan. Regim enligt punkt 2A och 2B ovan. Evidens: A, om ej rituximab givits i primär behandlingen. Eventuell konsoliderande behandling med radioimmunoterapi: Se rubrik Radioimmunterapi/RIT. Vid aggressiv klinik kan högdoscytostatika med stamcellsräddning vara ett alternativ. Högdosbehandling Ingen indikation i primärbehandling utanför studie. Vid behandlingskrävande recidiv inom c:a 30 mån efter påbörjad R-kemo är högdoscytostatika med stamcellsräddning som tillägg till konventionell behandling indicerad vid kemosensitivt lymfom hos patienter <65-70 år, som inte har någon annan allvarlig sjukdom. Evidens: B Även för patienter som haft flera recidiv är högdoscytostatika ett alternativ, speciellt om stamceller finns skördade. Också patienter med transformerat lymfom kan vara lämpliga för konsolidering med högdoscytostatika. R kan användas som in vivo-purging. TBI ger hög risk för MDS och bör undvikas. Radioimmunterpi (Zevalin ) kan övervägas (se rubrik RIT) som del i konditioneringen med cytostatika (BEAM eller BEAC). Upprepade recidiv Det finns många cytostatikaregimer som är aktiva såsom FC, FND, IKE, DHAP, MIE, IMVP- 16, bendamustin, GemOx. Lågdos cytostatika i form av peroral cyklofosfamid, klorambucil eller trofosfamid +/- steroider kan vara av palliativt värde. R enbart eller som tillägg till cytostatika förutom vid R-refraktär sjukdom. Eventuell konsoliderande behandling med radioimmunoterapi: Se rubrik Radioimmunterapi/RIT. Extern strålbehandling mot enstaka lokaler (enligt tidigare direktiv) skall alltid övervägas. Kommentar: Strikt definition av rituximab-refraktäritet finns inte, men FDA använder recidiv inom 6 månader efter senaste rituximab-innehållande terapi. OBS: Refraktäritet avser även recidiv under pågående underhållsbehandling med rituximab. 9

Radioimmunterapi/RIT (yttrium-90 ibritumomab tiuxetan/zevalin ) Konsoliderande behandling med yttrium -90 ibritumomab tiuxetan/zevalin har i en randomiserad fas III- studie visats ge förlängd PFS hos patienter med PR eller CR efter induktionsbehandling med enbart cytostatika (Morschauser, et al, 2008). Evidensgrad A. Zevalins roll efter R-innehållande induktionsbehandling är fortfarande oklar, då enbart ett fåtal patienter i studien fick R i induktionskemoterapin. För patienter med genomgången hepatit, kan kemo±r följt av Zevalin övervägas som alternativ till R-underhåll för att minimera expositionen för rituximab. Ett annat skäl för val av Zevalin är logistiskt, då t endast två behandlingsbesök krävs. Zevalin har i fas II-studier visat goda responser hos patienter som är refraktära mot, eller som har recidiverat efter, kombinationsbehandling med rituximab + cytostatika. Evidensgrad B. Patienter med bulkig tumör har dock mindre chans att svara på Zevalin. Zevalin som förstärkning av konditioneringen vid högdosbehandling har visat lovande resultat i fas-ii studier men det saknas fortfarande fas III-studier på denna indikation. Allogen stamcellstransplantation Allogen stamcellstransplantation vid recidiv efter högdosbehandling kan övervägas i utvalda fall. EBMT-riktlinjer är under utarbetande. Uppföljning Vid underhållsbehandling med R är det (förutom uppföljning av effekten) viktigt med uppmärksamhet på biverkningar, både under pågående och efter genomförd behandling. Särskild observans på infektioner, neurologiska symtom, andfåddhet/hosta (se sektionen Speciella problem). Kontroll av immunglobulin nivåer rekommenderas inför underhållsterapi med R och under behandlingen vid infektionsproblematik. Glöm inte att kontrollera TSH på patienter som erhållit strålbehandling mot halsen/inkluderande thyreoidea, rekommendation en gång per år. 10

Speciella problem Hepatit-profylax Hepatitserologi (HBsAg och antihbc) och HIV-serologi skall ingå i utredningen för alla patienter. Fråga alltid om patienten är vaccinerad mot hepatit (vaccination mot hepatit B ger positivt antihbs). Patienter som genomgått hepatit B ges vid systemisk lymfombehandling speciellt vid kombination med R, profylax med, i de flesta fall, lamivudin (diskutera med hepatitinriktad infektionsläkare). PCR HBV-DNA bör tas på vida indikationer för att utesluta aktiv hepatit. Profylax med lamivudin och monitorering av leverenzymer bör pågå minst tom 6 månader efter avslutad lymfombehandling. Vid patologiska leverenzymer kontrolleras även PCR HBV-DNA. Kommentar: Risk finns för reaktivering av hepatit B även vid negativt HBsAg varför alltid minst HBsAg och antihbc skall kontrolleras. Risken för reaktivering är särskilt stor vid behandlingar innehållande purinanaloger eller R och i synnerhet i kombination med kortikosteroider. Pneumocystis- och herpesprofylax Profylax mot Pneumocystis jirovecci och mot herpesvirus rekommenderas vid behandling med purinanaloger och bör övervägas för patienter med immunologisk defekt, t ex hypogammaglobulinemi, samt även vid kontinuerlig eller upprepad behandling med kortikosteroider. Profylaxens längd efter avslutad R-innehållande lymfombehandling är beroende på typ av behandling/grad av immunsuppression. För bendamustin saknas data. Hypogammaglobulinemi Vid infektionsbenägenhet under underhållsbehandling med R bör immunglobuliner kontrolleras. Om hypogammaglobulinemi föreligger bör man överväga substitutionsbehandling med gammaglobulin samt överväga att sätta ut underhållsbehandlingen. Infektionsprofylax efter högdosterapi För handläggning av transplanterade patienter hänvisas till lokala transplantationsriktlinjer. Sen neutropeni (LON) Efter kombinationsbehandling med R och cytostatika och även vid R singel- terapi ses ibland sena neutropenier, late onset neutropenia (LON). LON (gräns neutrofiler <1.0 x 10 9 /l) har upptäckts hos 10-20% av patienter efter kombinationsbehandling. Mediantiden för debut av LON är 3 månader (1-6 månader) efter avslutad behandling. LON är oftast ofarlig och spontant övergående. Vid grav neutropeni (<0,2 x 10 9 /l) kan enstaka doser G-CSF övervägas. Evidens:D. 11

Rituximab-inducerade interstitiella lungförändringar (R-ILD) Enstaka fall av interstitiella lungförändringar har rapporterats i samband med R. Om progredierande andfåddhet utan infektion/lungembolism bör behandling med R avbrytas och högdos steroider ges. Evidens: D. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) är en sällsynt men allvarlig, ofta dödlig, demyeliniserande sjukdom i centrala nervsystemet orsakad av reaktivering av latent JC polyomavirus. Sjukdomen är relaterad till immunsuppression. Fludarabin är det cytostatikum som varit mest associerat till PML. Behandling med R har också associerats till en ökad risk för PML. Det är viktigt att vara medveten om tillståndet och att vara uppmärksam på neurologiska symptom (ofta initialt smygande). Diagnosen ställs på klinisk bild, fynd på MR hjärna och liquoranalys (JC-virus DNA (PCR), ev upprepad. Konsultera neurolog. Någon etablerad behandling finns ej. Viktigaste åtgärd är att reducera immunsuppressionen så långt möjligt. Om PML misstänks sätts rituximab ut och återinsättes aldrig om PML diagnostiseras. 12

Referenser Introduktion: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. 4 th edition. 2008. Horning SJ. Natural history of and therapy for the indolent non-hodgkin s lymphomas. Sem in Oncol 1993; 20: 75-88. Liu Q et al. Improvement of overall and failure-free survival in stage IV follicular lymphoma:25 years of treatment experience. J Clin Oncol 2006; 24:1582-9. Solal-Celigny Ph, et al. Follicular lymphoma international prognostic index Blood 2004;104:1258-65. Buske Ch et al. The follicular lymphoma international prognostic index (FLIPI) separates high-risk from intermediate- or low-risk patients with advanced-stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006;108:1504-08. Federico et al. Follicular lymphoma international prognostic index 2: A new prognostic index for follicular lymphoma developed by the International Follicular Lymphoma Prognostic Factor Project. J Clin Oncol 2009; 27: 4555-4562. Cheson B.D. et al. Revised response criteria for malignant lymphoma.. J Clin Oncol 2007;25(5): Juweid M.E. et al. Use of positron emission tomography for response assesssment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 571-8. Le Dortz L, De Guibert S, Bayat S, Devillers A, Houot R, Rolland Y, Cuggia M, Le Jeune F, Bahri H, Barge ML, Lamy T, Garin E. Diagnostic and prognostic impact of 18F-FDG PET/CT in follicular lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 ;37(12):2307-14. Gribben JG. How i treat indolent lymphoma. Blood 2007;109:4617-4626. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v181-v183. Expektans: Ardeshna et al: Long-time effect of watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-hodgkin lymphoma: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 516-522. Rituximab singel-behandling: Kimby E et al. Long-Term Molecular Remissions in Patients With Indolent Lymphoma Treated With Rituximab as a Single Agent or in Combination With Interferon α-2a: A RandomizedPhase II Study From the Nordic Lymphoma Group. Leuk Lymphoma. 2008 Jan;49(1):102-12. 13

Ghielmini M, Rufibach K, Salles G, et al. Single agent rituximab in patients with follicular or mantle cell lymphoma: clinical and biological factors that are predictive of response and event-free survival as well as the effect of rituximab on the immune system: a study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK). 2005 Oct;16(10):1675-82. Colombat et al. Rituximab (anti-cd20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patient with follicular lymphoma with a low tumor burden: clinical and molecular evaluation. Blood 2001;97: 101-106. Colombat et al. Single treatment with rituximab monotherapy for low-tumor burden follicular lymphoma (FL): Survival analyses with extended follow-up (F/UP) of 7 years. Blood (ASH Annual meeting abstracts) 2006; 108: abstract 486. Martinelli et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010; 28: 4480-4484. R-kemo /kemo: Marcus, R. et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood. 2005; 105:1417-1423 (uppdaterad ASCO 2007). Hiddemann, W. et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood, 2005; 106: 3725-3732. Czuczman, M.S. et al. Rituximab in Combination With Fludarabine Chemotherapy in Low Grade or Follicular Lymphoma. J Clin Oncol, 2005; 23:694-704. Forstpointner, R. et al. The addition of rituximab to a combination of fludarabin cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood, 2006.104: 3064-3071. Hainsworth JD et al. Rituximab + shortduration chemotherapy as first-line treatment for follicular non-hodgkin s lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network, J Clin Oncol 2005;23:1500-6. Schulz H et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle lymphoma: a systematic review and meta-anlysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99(9):709-14. Rummel et al. Bendamustine plus rituximab is superior in respect of progression free survival and CR rate when compared to CHOP plus rituximab as first-line treatment of patients with advanced follicular, indolent and mantle cell lymphomas: Final results of a randomised phase III study of the StiL (Study group indolent Lymphomas Germany). Blood (ASH Annual meeting abstracts) 2009;114: abstract 405. Cheson and Rummel. Review article. Bendamustine: Rebirth of an old drug. J Clin Oncol 2009; 27:1492-1501. 14

Underhållsbehandling med rituximab: van Oers M, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood, 2006;108:3295-3301. vanoers et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed /resistant follicular non Hodgkin s lymphoma: Long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroupstudy. J Clin Oncol 2010; 28: 2853-2858. Ghielmini, M. et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly X 4 schedule. Blood, 2004; 103:4416-4423. Martinelli et al. Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 2010; 28: 4480-4484. Hainsworth JD et al. Maximizing therapeutic benefit of rituximab: maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-hodgkin s lymphoma-a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network J Clin Oncol 2005;23:1088-95. Hagenbeek A et al. Phase III intergroup study of fludarabine phosphate compared with cyclophosphamide, vincristine and prednisone chemotherapy in newly diagnosed patients with stage III and IV low-grade malignant non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:1590-6. Forstpointner et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood 2006; 108: 4003-4008. Vidal et al. The Cochrane collaboration. Rituximab as maintenance therapy for patients with follicular lymphoma (Review). The Cochrane Library 2009, Issue 2. Vidal et al. Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: Systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 248-255. Hochster et al. Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine and prednisolon prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: Results of the randomized phase III ECOG 1496 study. J Clin Oncol 2009, 27: 1607-1614. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):42-51. 15

Högdos med egna stamceller: Lenz G et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: 2667-74. Deconinck E et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubicin based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by GOELAM. Blood 2005;105:3817-23. Sebban C et al. Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem-cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte (GELA). Blood 2006; 2540-44. Schouten HC et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-hodgkin s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. 2003; 21: 3918-27. Rohatiner A et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol 2007; 25: 2554-2. Strålbehandling: Haas et al. High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol 2003; 21: 2474-80. Haas. Review article. Low dose radiotherapy in indolent lymphomas, enough is enough. Haematological Oncology 2009; 27: 71-81. Mac Manus MP et al. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow up study of patients treated at Stanford university. J Clin Oncol 1996;14:1282-1290. Petersen et al. Long-term outcome in stage I and II follicular lymphoma following treatment with involved field radiation therapy alone. J Clin Oncol 2004 ASCO Annual meeting proceedings; 22: Suppl 14: abstract 6521. Campbell et al. Long-term outcomes for patients with limited stage follicular lymphoma. Involved regional therapy versus involved node radiotherapy. Cancer 2010; 116: 3797-3806. Lowry L, Smith P, Qian W, Falk S, Benstead K, Illidge T, Linch D, Robinson M, Jack A, Hoskin P.Reduced dose radiotherapy for local control in non-hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial. Haematology Trials Group, University College London Cancer Trials Centre, UK. Radiother Oncol. 2011 Jul;100(1):86-92. RIT/Zevalin: Zinzani et al. Consensus conference: implementing treatment recommendations on yttrium-90 immunotherapy in clinical practice-report of a European workshop. Eur J Cancer 2008;44(3): 366-73. 16

Morschhauser et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 5156-64. Speciella problem: Sen neutropeni (LON): Chaiwatanatorn K, Lee N, Grigg A, Filshie R, Firkin F. Delayed-onset neutropenia associated with rituximab therapy. Br J Haematol 2003; 121: 913-918. Voog E, Morschhauser F, Solal-Céligny P. Neutropenia in patients treated with rituximab. N Engl J Med 2003; 348: 2691-2694. Cairoli R, Grillo G, Tedeschini A, Avanzo G, Marenco P, Morra E. High incidence of neutropenia in patients treated with rituximab after autologous stem cell transplantation. Haematologica 2004; 89: 361-363. Lernieux B, Tartas S, Traulle C, et al. Rituximab-related late-onset neutropenia after autologous stem cell transplantation for aggressive non-hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplantation 2004; 33: 921-923. Dunleavy K, Hakim F, Kim HK, Janik JE, Grant N, Nakayama T, et al. B-cell recovery following rituximab-based therapy is associated with perturbations in stromal derived factor-1 and granulocyte homeostasis. Blood. 2005 Aug 1;106(3):795-802. Tesfa D, Gelius T, Sander B, Kimby E, Fadeel B, Palmblad J, Hägglund H. Late-onset neutropenia associated with rituximab therapy: evidence for a maturation arrest at the (pro)myelocyte stage of granulopoiesis. Med Oncol. 2008;25(4):374-9. Nitta E, Izutsu K, Sato T, Ota Y, Takeuchi K, Kamijo A, et al. A high incidence of late-onset neutropenia following rituximab-containing chemotherapy as a primary treatment of CD20- positive B-cell lymphoma: a single-institution study. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):364-9. Infektioner inklusive PML: Song KW, Mollee P, Patterson B, et al. Pure red cell aplasia due to parvovirus following treatment with CHOP and rituximab for B-cell lymphoma. Br J Haematol 2002; 119: 125-127. Bermudez A, Marco F, Conde E, Mazo E, Recio M, Zubizarreta A. Fatal visceral varicellazoster infection following rituximab and chemotherapy treatment in a patient with follicular lymphoma. Haematologica 2000; 85: 894-895. Hernandez JA, Diloy R, Salat D, et al. Fulminant hepatitis subsequent to reactivation of precore mutant hepatitis B virus in a patient with lymphoma treated with chemotherapy and rituximab. Haematologica 2003; 88: 22. Westhoff TH, Jochimsen F, Schmittel A, et al. Fatal hepatitis B virus reactivation by an escape mutant following rituximab therapy. Blood 2003; 102: 1930. Hamaki T, Kami M, Kusumi E, et al. Prophylaxis of hepatitis B reactivation using lamivudine in a patient receiving rituximab. Am J Hematol 2001; 68: 292-294. Kami M, Hamaki T, Murashige N, et al. Safety of rituximab in lymphoma patients with hepatitis B or hepatitis C virus infection. Hematol J 2003; 4: 159-162. 17

Aksoy et al. Rituximab-related viral infections in lymphoma patients. Leuk Lymphoma 2007; 48(7): 1307-12. EMEA. Mabthera. Summary of product caracteristics. 4.4 Special warnings and precautions for use. www.emea.eu (Text om PML). Carson et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIVnegative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood 2009; 113: 4834-40. Carson et al. Monoclonal antibody-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with rituximab, natalizumab and efalizumab: a Review from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project. Lancet Oncol 2009; 10: 816-824. Interstitiella lungförändringar (R-ILD): Burton C, Kaczmarski R, Jan-Mohamed R. Interstitial pneumonitis related to rituximab therapy. N Engl J Med 2003; 348: 2690-2691. Julien V, Perrin C, Peyrade F, Lemoigne F, Chichmanian RM, Blaive B. A case of acute respiratory failure related to rituximab therapy. Rev Mal Respir 2004; 21: 407-410. Swords R, Power D, Fay M, O'Donnell R, Murray PT. Interstitial pneumonia following rituximab therapy for immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2004; 77: 103-10. Wagner et al. Rituximab-induced interstitial lung disease. Am J Hematol 2007; 82: 916-19. 18

Förenklat schema för stadium II-IV och recidiv Indikation för behandling men stillsam klinik Aggressiv klinik/behov av snabb lymfomregress Rituximab 1ggr/v x 4, kan upprepas vid PR; alt klorambucil (framförallt äldre pat) R-CHOP-21x 6- alt R-benda-mustin x 6; + underhållsbeh rituximab för CR och PR (förordas efter primärbehandling) Recidiv som skall behandlas* Recidiv som skall behandlas* > 30 mån < 30mån > 30 mån < 30 mån Individuell behandling Högdosbehandling för pat < 65-70 år *lokal strålbehandling är ett alternativ om enstaka lokal(er) progredierar 19

Kvalitetsgradering av evidens (efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels) 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c "Allt eller intet" uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c "Utfallsstudier" ("Outcomes Research") 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer Grad A Baseras på evidensgrad 1a, b och c Grad B Baseras på evidensgrad 2 a, b och c samt 3 a och b Grad C Baseras på evidensgrad 4 Grad D Baseras på evidensgrad 5 20