Nationella riktlinjer för utredning och behandling av Hodgkins lymfom. Giltig t o m

Transkript

1 Nationella riktlinjer för utredning och behandling av Hodgkins lymfom Giltig t o m

2 Finns publicerad på Regionalt cancercentrum Uppsala Örebro 2

3 Innehållsförteckning Förord Diagnostik Utredning Behandling av klassisk HL Stadium IA och IIA, år Stadium IB, år Stadium IA och IIA, > 70 år Stadium IB, > 70 år Avancerad sjukdom, stadium IIB, III och IV, år Avancerad sjukdom, stadium IIB, III och IV, >70 år Infektionsprofylax Bedömning av behandlingsresultat Kvarvarande lymfom efter avslutad behandling? Radioterapi Recidiv Recidiv efter 2ABVD + RT Recidiv efter 4 ABVD + RT Recidiv efter 6-8 cykler cytostatika eller primär progressiv sjukdom Högdosbehandling med stamcellsstöd Recidiv efter autolog transplantation Nodulärt lymfocytrikt HL (NLPHL) Behandling stadium IA och IIA Behandling av NLPHL avancerade stadier Palliativ behandling Uppföljning Studier Gradering av evidens Referenser

4 FÖRORD I Sverige har vi sedan 1985 haft ett nationellt vårdprogram för utredning och behandling av Hodgkins lymfom. Detta är en omarbetad, modernare och mer kortfattad version utarbetad av den Svenska Hodgkingruppen. Svenska Hodgkingruppen består av: Ann-Sofie Johansson Med dr, överläkare Cancercentrum Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Gunilla Enblad Professor, överläkare Onkologikliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala Daniel Molin Docent, överläkare Onkologikliniken Akademiska sjukhuset, Uppsala Marzia Palma Med Dr, Specialistläkare Hematologiskt Centrum Karolinska sjukhuset, Solna Magnus Björkholm Professor, överläkare Hematologiskt centrum Karolinska sjukhuset, Solna Monica Sender Överläkare, Med dr Hematologikliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Christina Goldkuhl Överläkare Onkolog- och Hematologkliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Ingemar Lagerlöf Överläkare Hematologikliniken/Lymfomenheten Universitetssjukhuset, Linköping Johan Linderoth Överläkare, Med dr Skånes onkologiska klinik Skånes universitetssjukhus, Lund 4

5 1. DIAGNOSTIK Diagnosen bör ställas på kirurgisk biopsi enligt WHO-klassifikationen (1). Se KVAST-gruppens rekommendationer för provtagning och provhantering (www3.svls.se/sektioner/pa). Hodgkins lymfom (HL) indelas i nodulär lymfocytrik HL (NLPHL) och klassisk HL (CHL), som inkluderar nodulär skleros (NSHL), blandad celltyp (MCHL), lymfocytrik CHL (LRCHL) och lymfocytfattig typ (LDHL). NSHL och MCHL är vanligast. LDHL diagnosen är svår och kan ibland förväxlas med aggressiva lymfom. Diagnostik och behandlingsbeslut bör centraliseras till centra med stor vana att behandla Hodgkins lymfom, framför allt universitetssjukhus. 2. UTREDNING Anamnes inkluderande eventuella B-symptom Klinisk undersökning Blodprover Blodstatus inkl diff, SR, S-LD, S-Albumin, hepatit B och C samt HIV serologi, graviditetstest. FDG-PET/CT (2) inklusive kontrastförstärkt CT. Gäller alla patienter med kurativ intention, även äldre. Patienter med låga stadier bör, om möjligt, utföra PET/CT i behandlingsläge och på plan brits. eller, om ej kurativt syftande behandling planeras, diagnostisk CT hals/thorax/buk, inkluderande hela halsen samt båda axiller. Benmärgsbiopsi rekommenderas inte rutinmässigt för patienter som stadieindelats med FDG-PET/CT. Däremot uppmuntras riktade biopsier mot tveksamma PET-upptag (3). Eventuella fertilitetsbevarande åtgärder. 5

6 3. BEHANDLING AV KLASSISK HL Stadieindelning enligt Ann Arbor modifierad enligt Cotswold (4). Riskfaktorer för CHL, stadium IA och IIA 1 Bulkig sjukdom * 2 > 2 lokaler 3 SR 50 mm Bulkig sjukdom definieras som ett sammanhängande lymfkörtel konglomerat med en diameter av > 10 cm Tidigare definierades bulkig sjukdom i mediastinum som en tumör utgörande >1/3 av mediastinums bredd i nivå Th5/6 på slätröntgen. Vi har valt att ta bort denna definition då slätröntgen sällan utförs längre. De tidigare separata riskfaktorerna för infradiafragmal sjukdom är borttagna i denna version av vårdprogrammet på grund av avsaknad av evidens. 3.1 Stadium IA och IIA, år Utan riskfaktorer 2 x ABVD + IN/IS RT 20 Gy (Grad A) Med riskfaktor/er 4 x ABVD + IN/IS RT 29,75 Gy (Grad A) Kommentar I den Tyska Hodgkingruppens studie, HD 10 inkluderande patienter utan riskfaktorer, har man randomiserat mellan 20 och 30 Gy Involved field (IF) radioterapi (RT) efter 2 eller 4 ABVD. Studien visar ingen skillnad i freedom from treatment failure eller överlevnad mellan 20 och 30 Gy (5) och inte heller mellan 2 och 4 ABVD. Vi rekommenderar här involved node/involved site vilket är en något mer begränsad behandling anpassad till kvarvarande tumör (6). För patienter med riskfaktorer är 4 ABVD följt av 30 Gy standard(7). Om strålfältet bedöms för stort ska full ABVD övervägas. Detta bör diskuteras centralt, gärna på Hodgkin-telemedicinrond (se sid 12). Beträffande strålfält (IN/IS) var god se kapitlet Radioterapi. 6

7 3.2 Stadium IB, år 4 x ABVD + IN/IS RT 30 Gy eller 6-8 x ABVD Kommentar Stadium IB är en ovanlig presentation. Stadium IB är i många studier inkluderat i de tidiga stadierna och behandlas då oftast med 4 x ABVD + IN RT 30 Gy (7). Dock kan stadium IB vara en stor mediastinal tumör som kliniskt är mer aggressiv. Det kan också vara en fördel att välja full cytostatikabehandling om det planerade strålfältet annars blir väldigt stort. Vi har därför valt att ge behandlingsalternativ. 3.3 Stadium IA och IIA, > 70 år Utan riskfaktorer 2 x CHOP21 + IN/IS RT 30 Gy (Grad C) Med riskfaktor/er 4 x CHOP21 + IN/IS RT 30 Gy (Grad C) Kommentar Valet av cytostatika baseras på erfarenheten av att ABVD inte tolereras särskilt väl i högre åldrar. Behandling med CHOP har utvärderats i en singel center studie (8). Internationella studier på äldre HL pågår och cytostatikavalet kan komma att ändras. Överväg G-CSF och pneumocystis jirovecii (PCP) profylax, åtminstone om 4 CHOP planeras (var god, se avancerade stadier). Rekommendationen om 30 Gy även till lågrisk baseras på att effekten av 20 Gy bara är visad i kombination med ABVD samt att RT är väl tolererat hos äldre HL patienter. Åldersgränsen 70 år är vald med tanke på tolerans för ABVD. Gränsen är inte absolut utan en individuell bedömning behövs för alla patienter över 60 år. AVD med stöd av G-CSF är ett alternativ som kan övervägas för patienter utan riskfaktorer. G-CSF bör ges till alla äldre HL patienter som erhåller CHOP. 3.4 Stadium IB, > 70 år 4 x CHOP21 + IN/IS RT 30 Gy (Grad D) eller 6-8 CHOP21 (Grad D) 7

8 3.5 Avancerad sjukdom, stadium IIB, III och IV, år Riskfaktorer för stadium IIB, III och IV, chl (International Prognostic Score, IPS) (9). Den viktigaste riskfaktorn idag är dock avsaknad av tidigt utsläckt PET (efter två kurer). 1 Man 2 > 45 år 3 Stadium IV 4 Hb < 105 g/l 5 S-Albumin < 40 g/l 6 LPK > 15 x 10 9 /l 7 B-lymfocyter < 8 % eller < 0,6 x 10 9 /l I Sverige har stadium IIB av tradition betraktats som avancerad sjukdom. Patienter med stadium IIB bulky (IIBX) har i retrospektiva genomgångar en dålig prognos med MOPP/ABV eller MOPP/ABVD (10). Behandling som för avancerade stadier rekommenderas för IIBX. Behandling IPS 0-2, år ABVD x 6-8 (Grad A) IPS 0-7, år ABVD x 6-8 (Grad A) IPS > 2, år ABVD x 6-8, BEACOPP14 x 8 eller BEACOPP escalated x 6 (Grad A) Kommentar Internationell standard är 8 cytostatikakurer (ABVD, BEACOPP etc) (11, 12). Om patienten uppnår komplett remission enligt Cheson 2007 efter 2 ABVD kan man överväga totalt 6 kurer. Vid en retrospektiv genomgång av denna policy fann vi att prognosen var lika bra. Om 8 cykler ges bör bleomycin uteslutas i de två sista cyklerna för att undvika lungtoxicitet. I den tyska HD 15 studien kunde man visa att 6 BEACOPP escalated var lika bra som 8 BEACOPP 14 medan 8 BEACOPP escalated var sämre (13). ABVD bör ges med så lite dosreduktion som möjligt. Fulldos om neutrofila är > 0,2 x 10 9 /l och TPK > 50 x 10 9 /l. G-CSF bör undvikas vid ABVD på grund av ökad risk för lungtoxicitet av bleomycin. 8

9 3.6 Avancerad sjukdom, stadium IIB, III och IV, >70 år Alla IPS CHOP21 x 6 (Grad C) Kommentar Vi har valt att rekommendera 6 cykler i analogi med rekommendationerna för diffusa storcelliga B-cellslymfom. Inga randomiserade studier där antalet cykler studerats för äldre HL patienter existerar (8). G-CSF bör ges till alla äldre HL patienter som erhåller CHOP. 3.7 Infektionsprofylax Patienter med HL kan ha en defekt cellmedierad immunitet (14). Risk för opportunistinfektioner föreligger vid lång cytostatikabehandling och för äldre patienter. Vid enbart ABVD rekommenderas dock ej infektionsprofylax rutinmässigt om 2 cykler planeras. Om fler cykler planeras bör PCP profylax ges (15). Vid BEACOPP14, BEACOPP escalated eller CHOP rekommenderas PCP profylax. Candida- och herpesprofylax kan övervägas. 3.8 Bedömning av behandlingsresultat Behandlingsresultat bör utvärderas efter 2 cykler och efter avslutad behandling av initialt engagerade lokaler. Vid behandling med BEACOPP14 blir dock detta praktiskt svårt. En tidig CT efter 2 cykler rekommenderas, därefter efter 8 cykler. I Cheson-kriterierna för bedömning av svar vid behandling av lymfom rekommenderas FDG-PET/CT efter avslutad behandling (2). Undersökningen bör göras 3-4 veckor efter avslutad cytostatikabehandling och 6-8 veckor efter avslutad RT. Ingen definitiv rekommendation ges dock ännu. Flera studier talar för att en FDG-PET/CT undersökning efter 1-2 cykler ABVD har ett stort värde för att förutsäga prognos vid avancerad HL (16-19). Det pågår studier där PET görs tidigt i förloppet och styr behandlings-valet. FDG-PET/CT görs redan nu på flera sjukhus efter 2 ABVD med eskalering till BEACOPP-14 eller BEACOPP escalated till de med kvarvarande FDG-upptag (Deauville 4-5) men slutgiltiga evidens för detta saknas för närvarande. Observera att FDG- PET/CT kan vara svårtolkad efter BEACOPP-14/esc. Vid bedömning av FDG-PET/CT efter 1-2 cykler tillämpas Deauville-kriterierna. Dessa beskrivs på annat håll (20) men det centrala är att upptag som överstiger upptaget i levern (Deauville 4-5) räknas som positivt vid utvärdering av avancerade stadier. 9

10 3.9 Kvarvarande lymfom efter avslutad behandling? Resttumör är mycket vanlig. Om resttumören är >2,5 cm rekommenderas FDG- PET/CT (om den ej var PET-negativ tidigare). Om FDG-PET/CT utförs och den är negativ betraktas patienten som varande i CR (2). Om FDG-PET/CT ej utförs tillämpas CRu. Strålbehandling rekommenderas inte rutinmässigt om CR eller CRu (gäller även initialt bulkig sjukdom)(13). Om FDG-PET/CT är positiv rekommenderas om möjligt biopsi för att verifiera kvarvarande aktiv sjukdom. Vid partiell remission (PR) det vill säga kvarvarande sjukdom, rekommenderas verifikation med biopsi. Om biopsin visar kvarvarande sjukdom rekommenderas cytostatikabehandling och högdosbehandling med autologt stamcellsstöd (ASCT). Om stationär/progressiv sjukdom (SD/PD) rekommenderas sviktterapi och högdosbehandling enligt ovan. 10

11 4. RADIOTERAPI Tidigare större strålfält som extended field (EF) och involved field (IF) har ersatts av betydligt mindre behandlingsvolymer; involved node radiation therapy (INRT) eller involved site radiation therapy (ISRT). Bättre diagnostik (ffa PET/CT), bättre förutsättningar för dosplanering och bättre behandlingstekniker har gjort att behandlingsvolymerna blir mer korrekta. Moulage: Individuellt beroende på targetområde och behandlande klinik. Planerings-CT: CT utan/med kontrast (dock betydligt bättre bildåtergivning av körtlar om kontrast ges). 3mm snitt. Överväg 4D CT vid mediastinala/hilära target. Targetdefinition Eftersom kemoterapi vanligtvis givits före strålstart, och körtlarna därmed minskat i storlek, är alla primära diagnostiska undersökningar av vikt. PET/CT, CT, MRT, palpationsfynd, operationsberättelse. Fusionering av diagnostisk undersökning och dosplanerings-ct rekommenderas. I bästa fall har man gjort diagnostisk PET/CT i behandlingsläge. Involved Node RadiationTherapy=INRT Gross Tumor Volume=GTV: Eventuella restkörtlar. Clinical Target Volume=CTV: Inkluderar GTV och inritas som initial tumörutbredning, men med hänsyn tagen till att frisk vävnad som tidigare varit förflyttad pga förstorade körtlar, nu återtagit sin plats. Således inkluderas inte frisk normalvävnad såsom muskulatur, skelett, lunga osv. Ingen ytterligare marginal i kraniokaudal riktning. Internal Target Volume=ITV: Används vid target med en förväntad rörelse, oftast aktuellt vid andningsrörelser i thorax. Lättast att definiera med hjälp av 4D-CT. Inkluderar CTV med marginal som täcker in osäkerheter i storlek, form och position av target. Planning Target Volume=PTV: Inkluderar CTV (ITV) med en marginal som tar hänsyn till set-up osäkerheter, dvs patientens positionering vid varje behandling. Beroende av fixation. Vanligtvis ca 1cm, men vid fixation i mask eller då ITV är inritat räcker 5mm (21, 22). Involved Site RadiationTherapy=ISRT Samma principer som vid INRT används. Här tar man dock hänsyn till att det inte alltid finns optimala diagnostiska undersökningar före start av kemoterapi. Ett större CTV (1-1,5 cm) behövs då för att täcka in eventuella osäkerheter i targetinritningen (23). 11

12 Fraktonering St I-IIA, utan riskfaktorer (<70 år): 20 Gy/10 fraktioner St I-IIA, med riskfaktorer (<70 år): 29,75Gy/17 fraktioner St I-IIA, med/utan riskfaktorer (>70 år, då CHOP-behandling givits): 30 Gy/15 fraktioner NLPHL: 30 Gy/15 fraktioner Palliativ behandling: Gy/15-20 fraktioner. Även andra fraktioneringsmönster kan användas vid palliativ behandling såsom: Gy givet med 3 Gy fraktioner eller 20 Gy givet med 5 Gy fraktioner (tex vid smärtande skelettmetastaser) Riskorgan Klaffplan (ffa vid doser >30 Gy) Koronarkärl Myokard Bröst (ffa kvinnor under 30 år) Lunga Muskulatur Thyroidea Spottkörtlar Esophagus Njurar Dosplanering Dosplaneringsteknik väljs med hänsyn tagen till targetområde, omkringliggande riskorgan, patientens ålder, kön och eventuell komorbiditet. Planering med IMRT/VMAT kan minska höga doser till tex hjärta, men samtidigt öka volymerna av bestrålad bröst och/eller lungvävnad med ökad risk för sekundära tumörer som följd. Alla strålplaner diskuteras på nationell Hodgkinrond, torsdagar udda vecka kl 12. Kontaktpersoner för videokonferenser Ingrid Kristensen Tel E-post Ingrid.Kristensen@skane.se Daniel Molin E-post Daniel.Molin@onkologi.uu.se 12

13 5. RECIDIV 5.1 Recidiv efter 2ABVD + RT Rekommendation BEACOPP14 x8 eller BEACOPP escalated x 6 (Grad C) Kommentar Erfarenheten och tillgängliga studier är begränsade. Rekommendationen baseras på en retrospektiv genomgång av den tyska Hodgkingruppen (24). 5.2 Recidiv efter 4 ABVD + RT Rekommendation Kommentar DHAP/IKE/MIE följt av högdosbehandling med ASCT. (Grad A) Fler studier finns av behandling för recidiv efter 4 ABVD och RT än efter 2 ABVD och RT och dessa studier innefattar konsolidering med högdosbehandling med ASCT(25-28). 5.3 Recidiv efter 6-8 cykler cytostatika eller primär progressiv sjukdom Sviktbehandling Kurativ intention DHAP/IKE/MIE följt av högdosbehandling med ASCT. (Grad A) Om cytostatikakänslig sjukdom och patienten bedöms tåla högdosbehand-ling (riktlinje < 70 år) rekommenderas ASCT (25, 26). Vi rekommenderar FDG- PET/CT, med diskussion centralt (gärna på tele-medicinrond) om FDG- PET/CT är positiv. Enbart RT kan övervägas vid begränsat nodalt recidiv och sent återfall. Om patienten ej bedöms tåla ASCT rekommenderas sviktbehandling följt av RT. 5.4 Högdosbehandling med stamcellsstöd Utförs enligt lokala rutiner efter 2-4 cykler cytostatika om patienten är i minst PR. BEAM eller BEAC konditionering är de mest använda och rekommenderas. 5.5 Recidiv efter autolog transplantation RIC (Reduced Intensity Conditioning) allogen transplantation Indikationer Recidiv efter ASCT Ung patient, riktlinje biologisk ålder < 60 år Gott AT Cytostatikakänslig sjukdom Ref: (29) 13

14 Adcetris Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) samt gruppen för nya läkemedelsterapier (NLT) har godkänt användning av Adcetris som monoterapi och inför allogen transplantation om maximalt 6 doser planeras. Vi re-kommenderar i dagsläget Adcetris i första hand för recidiverande eller refraktärt HL efter ASCT där en kurativ intention finns (i första hand allogen SCT). Medlet kan också användas för palliativ behandling och då ges maximalt 16 doser (30). Vi uppmuntrar diskussion på nationell telemedicinsk Hodgkinrond av patienter som är aktuella för Adcetris. Patienter som behandlas med Adcetris i klinisk rutin kan inkluderas i studien Arroven (nationell huvudprövare Daniel Molin, Uppsala). 14

15 6. NODULÄRT LYMFOCYTRIKT HL (NLPHL) NLPHL är ett ovanligt lymfom av B-cellsursprung som biologiskt mer liknar follikulära lymfom. NLPHL utgör knappt 5 % av alla HL. NLPHL kan transformera till ett aggressivt T-cellsrikt B-cellslymfom. 6.1 Behandling stadium IA och IIA Stadium IA Standardbehandling IF RT 30 Gy (Grad C) Alternativ 2 x ABVD 1 + IN/IS RT 20 Gy (Grad C) Stadium IIA Behandling 2 x ABVD 1 + IN/IS RT 30 Gy (Grad C) Alternativ IF RT 30 Gy (Grad C) 1 ABVD ersätts av CHOP-21 om patienten är > 70 år. Standardbehandling för tidiga stadier av NLPHL är enbart strålbehandling eller behandling som CHL (5, 31-33). Goda erfarenheter finns med behandling med enbart rituximab under 4 veckor, en behandling per vecka, men svaret kan vara kortvarigt och några entydiga rekommendationer kan ej ges. I en nyligen publicerad studie (34) var antalet transformationer efter behandling med enbart rituximab anmärkningsvärt stort. Detta kan påverka synen på detta behandlingsalternativ. 6.2 Behandling av NLPHL avancerade stadier Var god, se rekommendationer för CHL. Flera rapporter finns där rituximab ges ensamt eller i tillägg till cytostatika med god effekt men entydiga rekommendationer kan inte ges. Stadium IIB, III och IV Behandling 6-8 x ABVD eller R-ABVD 1 (Grad B) (32, 35) Alternativ Rituximab 375 mg/ m 2 i 4 veckor. (Grad C) 1 Definition av R-ABVD Rituximab 375 mg/ m 2 ges dag 1 ABVD om 6-8 cykler planeras. 1 ABVD ersätts av CHOP-21 om patienten är > 70 år. I vissa fall har enbart rituximab i 4 veckor, följt av ytterligare 4 veckor om patienten har svarat på behandlingen använts. Detta i enlighet med hur follikulära lymfom behandlas. Evidens saknas dock. I en nyligen publicerad studie (34) var antalet transformationer efter behandling med en-bart rituximab anmärkningsvärt stort. Detta kan påverka synen på detta behandlingsalternativ. Det gör det också viktigt med biopsi vid återfall. 15

16 7. PALLIATIV BEHANDLING Ett flertal alternativ finns. Som exempel kan nämnas: Adcetris (se ovan) Leukeran Bendamustin Lomustine Caelyx Oxaliplatin Etoposid Prednisolon Everolimus Velbe Gemzar samt Strålbehandling 8. UPPFÖLJNING En månad efter avslutad behandling rekommenderas CT hals-thorax-buk. Denna undersökning kan ersättas med FDG-PET-CT. FDG-PET-CT kan uteslutas i uppföljningen om undersökningen var negativ efter 2 ABVD. Kliniska kontroller med avseende på recidiv bör begränsas till de första 5 åren (36). En månad efter behandling; CT hals-thorax-buk eller FDG-PET-CT År 1 år 2 år 3 år 4-5 år Läkarbesök var 3:e mån var 4:e mån var 6:e mån 1 gång/år Blodprover SR tas vid klinisk kontroll om initialt förhöjd. TSH tas 1 gång/år om RT över thyreoidea är given. Blodprover: SR tas vid klinisk kontroll om initialt förhöjd. Uppföljning med avseende på sena bieffekter av behandling Nedan följer en rekommendation angående vilka patienter som bör följas upp med avseende på sena och allvarliga bieffekter av given behandling såsom hjärtkärlsjukdom, sekundär malignitet och hypotyreos. Hur detta organiseras är upp till varje region, Så kallade seneffektsmottagningar kan samla patienter med olika tumörtyper som genomgått cytostatika- och/eller strålbehandling i unga år och som bedöms ha ökad risk för att utveckla sena bieffekter av behandlingen. Det rekommenderas att patienten i samband med att recidivkontrollerna avslutas efter 5 år förses med ett dokument som beskriver den behandling som givits och vilka risker denna behandling kan medföra (om några). Ett standardiserat formulär kommer att utarbetas. Patienter som erhållit 2 ABVD och RT till 20 Gy bedöms inte ha något behov av seneffektsuppföljning. Undantag om RT inkluderande bröstparenkym, se nedan. Patienter som erhållit 4-8 ABVD och RT till 30 Gy inkluderande mediastinum där någon del av hjärtat funnits med i strålfältet rekommenderas hjärtauskultation, blodtryck, kontroll av blodfetter och pro-bnp vart 3:e år med start 10 år efter 16

17 avslutad Hodgkinbehandling. Vid behov remiss för ekokardiografi och/eller arbets-ekg. Noggrann information om rökning och övriga riskfaktorer för hjärtkärlsjukdom. Patienter som erhållit 6-8 ABVD ges noggrann info om rökning och övriga riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. TSH tas 1 gång/år om RT över thyreoidea är given. Risken att utveckla hypotyreos är betydande och störst de första fem åren efter given RT, men kan debutera så sent som mer än 20 år efter behandling. Mammografi rekommenderas fr o m 10 år efter avslutad behandling för kvinnor som fått RT (oavsett slutdos) som inkluderar bröstparenkym, och som var 30 år eller yngre vid behandlingstidpunkten. Mammografiremisser, med ställningstagande om tillägg med ultraljud, utfärdas för undersökning var 18-24:e månad fram till patienten uppnår ålder för ordinarie mammografiscreening. Nya data talar för att screening med MR av brösten är ett värdefullt komplement till mammografi i denna population av yngre kvinnor med ofta tätt bröstparenkym som kan vara svårbedömt med mammografi. MR bör övervägas om tekniken finns tillgänglig. Observera att både MR och mammografi då bör utföras då DCISförändringar (mikrokalk) är svårdiagnosticerat med MR. 8.1 Studier Patienter som behandlas med Adcetris i klinisk rutin kan inkluderas i studien Arroven (nationell koordinator Daniel Molin, Uppsala). Under 2014 kommer studien B-CAP-studien, som är ett samarbete mellan Nordiska lymfomgruppen och Tyska Hodgkin-studiegruppen, att påbörjas. Nationell koordinator blir Daniel Molin, Uppsala. I den studien behandlas HL patienter >60 år med B-CAP (CHOP utan vinkristin men med Adcetris) om de tål kombinationscytostatika. De som inte tål kombinations-cytostatika behandlas med enbart Adcetris. 8.2 Gradering av evidens (efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; 1a. Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1b. Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1c. "Allt eller intet" uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2a. Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2b. Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2c. "Utfallsstudier" ("Outcomes Research") 17

18 3a. Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3b. Individuella fall-kontrollstudier 4. Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5. Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer Grad A Baseras på evidensgrad 1a, b och c Grad B Baseras på evidensgrad 2 a, b och c samt 3 a och b Grad C Baseras på evidensgrad 4 Grad D Baseras på evidensgrad 5 18

19 9. REFERENSER 1. WHO Classificatinof Tumours of Haematopoietic and Lymphnoid Tissues, Fourth Edition. IARC Press Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol Feb 10;25(5): PubMed PMID: El-Galaly TC, d'amore F, Mylam KJ, de Nully Brown P, Bogsted M, Bukh A, et al. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomographystaged treatment-naive patients with Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol Dec 20;30(36): PubMed PMID: Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Canellos GP, Young RC, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol Nov;7(11): PubMed PMID: Engert A, Plutschow A, Eich HT, Lohri A, Dorken B, Borchmann P, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med Aug 12;363(7): PubMed PMID: Paumier A, Ghalibafian M, Beaudre A, Ferreira I, Pichenot C, Messai T, et al. Involved-node radiotherapy and modern radiation treatment techniques in patients with Hodgkin lymphoma. International journal of radiation oncology, biology, physics May 1;80(1): PubMed PMID: Eich HT, Diehl V, Gorgen H, Pabst T, Markova J, Debus J, et al. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol Sep 20;28(27): PubMed PMID: Kolstad A, Nome O, Delabie J, Lauritzsen GF, Fossa A, Holte H. Standard CHOP-21 as first line therapy for elderly patients with Hodgkin's lymphoma. Leukemia & lymphoma Mar;48(3): PubMed PMID: Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998;339(21): Glimelius I, Molin D, Amini RM, Gustavsson A, Glimelius B, Enblad G. Bulky disease is the most important prognostic factor in Hodgkin lymphoma stage IIB. Eur J Haematol Nov;71(5): PubMed PMID: Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, Nissen N, Cooper MR, Henderson ES, et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med Nov 19;327(21): PubMed PMID: Mounier N, Brice P, Bologna S, Briere J, Gaillard I, Heczko M, et al. ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles >/= 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol Aug;25(8): PubMed PMID:

20 13. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, Markova J, Renner C, Ho A, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet May 12;379(9828): PubMed PMID: Enblad G, Glimelius B, Sundstrom C. Treatment outcome in Hodgkin's disease in patients above the age of 60: a population-based study. Ann Oncol. 1991;2(4): Kalin M, Kristinsson SY, Cherif H, Lebbad M, Bjorkholm M. Fatal pneumocystis jiroveci pneumonia in ABVD-treated Hodgkin lymphoma patients. Annals of hematology May;89(5): PubMed PMID: Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, Specht L, Merli F, Hansen M, et al. Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol Aug 20;25(24): PubMed PMID: Gallamini A, Rigacci L, Merli F, Nassi L, Bosi A, Capodanno I, et al. The predictive value of positron emission tomography scanning performed after two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage Hodgkin's disease. Haematologica Apr;91(4): PubMed PMID: Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Buhl T, Jurlander J, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood Jan 1;107(1):52-9. PubMed PMID: Kostakoglu L, Goldsmith SJ, Leonard JP, Christos P, Furman RR, Atasever T, et al. FDG-PET after 1 cycle of therapy predicts outcome in diffuse large cell lymphoma and classic Hodgkin disease. Cancer Dec 1;107(11): PubMed PMID: Meignan M, Gallamini A, Itti E, Barrington S, Haioun C, Polliack A. Report on the Third International Workshop on Interim Positron Emission Tomography in Lymphoma held in Menton, France, September 2011 and Menton 2011 consensus. Leukemia & lymphoma Oct;53(10): PubMed PMID: Girinsky T, Ghalibafian M. Radiotherapy of hodgkin lymphoma: indications, new fields, and techniques. Seminars in radiation oncology Jul;17(3): PubMed PMID: Girinsky T, van der Maazen R, Specht L, Aleman B, Poortmans P, Lievens Y, et al. Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology Jun;79(3): PubMed PMID: Specht L, Yahalom J, Illidge T, Berthelsen AK, Constine LS, Eich HT, et al. Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the international lymphoma radiation oncology group (ILROG). International journal of radiation oncology, biology, physics Jul 15;89(4): PubMed PMID: Sieniawski M, Franklin J, Nogova L, Glossmann JP, Schober T, Nisters- Backes H, et al. Outcome of patients experiencing progression or relapse 20

21 after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol May 20;25(15): PubMed PMID: Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet Apr 24;341(8852): PubMed PMID: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet Jun 15;359(9323): PubMed PMID: Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, Trippett T, Hedrick EE, Filippa DA, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy secondline program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood Feb 1;97(3): PubMed PMID: Josting A, Rudolph C, Reiser M, Mapara M, Sieber M, Kirchner HH, et al. Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease. Ann Oncol Oct;13(10): PubMed PMID: Sureda A, Canals C, Arranz R, Caballero D, Ribera JM, Brune M, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. Results of the HDR-ALLO study - a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica Feb;97(2): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Younes A, Gopal AK, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol Jun 20;30(18): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Savage KJ, Skinnider B, Al-Mansour M, Sehn LH, Gascoyne RD, Connors JM. Treating limited-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma similarly to classical Hodgkin lymphoma with ABVD may improve outcome. Blood Oct 27;118(17): PubMed PMID: Nogova L, Reineke T, Brillant C, Sieniawski M, Rudiger T, Josting A, et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol Jan 20;26(3): PubMed PMID: Nogova L, Reineke T, Eich HT, Josting A, Muller-Hermelink HK, Wingbermuhle K, et al. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol Oct;16(10): PubMed PMID: Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT, Daadi S, Allen J, Natkunam Y, et al. Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular 21

22 lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol Mar 20;32(9): PubMed PMID: Xing KH, Connors JM, Lai A, Al-Mansour M, Sehn LH, Villa D, et al. Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma compared with classical Hodgkin lymphoma: a matched pair outcome analysis. Blood Jun 5;123(23): PubMed PMID: Radford JA, Eardley A, Woodman C, Crowther D. Follow up policy after treatment for Hodgkin's disease: too many clinic visits and routine tests? A review of hospital records. Bmj Feb 1;314(7077): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: