Förväntat godkännande Årsskiftet 2016/2017.

Venetoklax (Venclexta) vid återfall/refraktär kronisk lymfatisk leukemi med 17p-deletion En preliminär bedömning Datum för färdigställande av rapport: 2016-06-17 Datum för leverans: 2016-09-27 Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte. Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet. Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL. Allmänt om substansen Venetoklax (ABT-199) (Abbvie, Genentech, Roche) är ett oralt särläkemedel som motverkar effekten av det apoptoshämmande proteinet B-cell-lymfom-2 (BCL2). Jämfört med andra BCL2-antagonister så har venetoklax utvecklats för att ge mindre risk för trombocytopeni. I kliniska prövningar har venetoklaxdoseringen titrerats till en slutlig behandlingsdos av 400 mg en gång dagligen. Den aktuella indikationen rör patienter med återfall/refraktär kronisk lymfatisk leukemi (refraktär KLL) med p17-deletion [1,2]. Risken med tumörlyssyndrom är dock påtaglig och skall förebyggas genom långsam dostitrering och anpassade kliniska rutiner. Dessutom är risken för neutropeni relativt hög. Förväntat godkännande Årsskiftet 2016/2017. Kliniskt behov och patientpopulation KLL är den vanligaste leukemin i västvärlden med en årlig incidens på 4,2/100 000 som med stigande ålder ökar till mer än 50/100,000 i gruppen över 70 år [1]. Enligt det svenska lymfomregistret diagnosticerades cirka 500 patienter med KLL per år under 2000 2005. Patienter med KLL och 17p-deletion har den sämsta prognosen med den kortaste överlevnadstiden (medianöverlevnad 2-3 år) [2, 3]. Cirka 5-10 procent av de kemoterapinaiva patienterna med KLL har en 17p-deletion, men incidensen ökar till 30-37 procent under sjukdomsförloppet [4]. Hos cirka 70-88 procent av patienterna med 17p-deletion föreligger en mutation av tumörsuppressorgenen P53 (TP53) [4], en förändring som också har kopplats till en dålig prognos. Den genomsnittliga ettårsöverlevnaden vid KLL med TP53-mutation, som behandlas med fludarabin/fludarabin i kombination med cyklofosfamid, är cirka 70 procent [5]. Av de patienter som nyinsjuknar i KLL varje år uppskattas det att cirka 200 kommer att få en 17p-deletion någon gång under sjukdomsförloppet. Uppskattning av prevalensen av patienter med KLL och 17p-deletion, som skulle kunna bli aktuella för behandling med venetoklax i Sverige är cirka 300-500 [6, 20]. 1

Förskrivarkategori Specialist i hematologi. Rekommenderad behandling idag Enligt de nationella riktlinjerna behandlas KLL med 17p-deletion/TP53-mutation oavsett behandlingsskede i första hand med ibrutinib. Vid återfall under pågående ibrutinibbehandling finns tre olika rekommenderade behandlingsalternativ. Antingen idelalisib tillsammans med rituximab, alemtuzumab med eller utan steroider, eller ofatumumab med eller utan steroider. Vid högrisksjukdom definierat som förekomst av 17p-deletion/TP53- mutation eller återfall inom två år efter kemo-immunoterapi övervägs allogen stamcellstransplantation (SCT) om ålder, allmäntillstånd och organfunktion tillåter. Klinisk effekt (se Tabell 1) Venetoklax motverkar effekten av det apoptoshämmande proteinet B-cell-lymfom-2 (BCL2). Även TP53 kan påverka BCL2 [7]. Jämfört med en tidigare BCL2-hämmare navitoclax är risken för trombocytopeni lägre, men risken för neutropeni förefaller vara högre [8]. För närvarade föreligger studiedata från patienter med refraktär KLL, som inte erhållit stamcellstransplantation. Venetoklax administrerades som monoterapi i två studier och i kombination med rituximab i en studie. Monoterapi Studie 1 (NCT01328626) Den första studien på venetoklax var en fas I doseskaleringsstudie med venetoklax, som inkluderade 116 patienter med återfall/refraktär högrisk-kll (n=102) eller SLL (liten lymfocytisk lymfom), som tidigare behandlats med fludarabin- eller alkylerarbaserade behandlingsregimer [9]. En 17p-deletion förelåg hos 31 patienter av dem med KLL. Initialt deltog 56 patienter i en dostitreringsstudie med doser mellan 150-1200 mg/dygn. Efter ett tag utvidgades studien med en så kallad expansionskohort med 60 patienter, där alla behandlades med 400 mg. Denna dos har även använts i de efterföljande studierna på KLL. Uppföljningstiden var i median 17 månader för samtliga patienter. PFS (95 % KI) för samtliga inkluderade patienter efter 15 månader var 69 procent (59-77 %). PFS för subgruppen med 17p-deletion är något lägre och framgår endast i figur (2B i artikeln). Utifrån denna figur uppskattas progressionsfri överlevnad (PFS) efter 12 månader för subgruppen med 17p-deletion på cirka 70 procent (Tabell 1). Hos de 31 patienter med 17p-deletion förelåg ett objektivt behandlingssvar (objective response rate; ORR) hos 71 procent (52-86%) och ett komplett behandlingssvar (CR) hos 16 procent (6-34 %). Studie 2 (NCT01889186, M13-982) Den pivotala studien på venetoklax var en fas II-studie utan kontrollbehandling på 107 patienter med återfall/refraktär KLL och 17p-deletion [2]. 50 av dessa patienter fortsatte i den så kallade expansionssäkerhetskohorten. Studien är inte publicerad, men data presenterades vid ASH-årsmötet, december 2015. Den finala venetoklaxdosen var 400 mg/dygn efter upptrappning under 5 veckor. Dessutom erhöll patienterna profylax mot tumörlyssyndrom. Behandlingen pågick till sjukdomsprogress eller studieavbrott. Utfallet av det primära effektmåttet var 79,4 procent (95 % KI: 70,5-86,6) ORR. 7,5 procent av patienterna uppnådde fullständig remission eller fullständig remission med ofullständig hematologisk återhämtning (CRi) och 2,8 procent uppnådde nodulär partiell 2

remission. Den beräknade andel patienter med PFS och total överlevnad (OS) vid 12-månader var 72 respektive 86,7 procent (Tabell 1). Trettiosju patienter avbröt behandlingen, varav 22 på grund av progressiv sjukdom och nio på grund av biverkningar. Tre patienter fortsatte till hematopoetisk stamcellstransplantation. Kombination med rituximab Studie 3 (NCT01682616) En fas I-studie utvärderade säkerheten och preliminära effekten av venetoklax i kombination med rituximab hos patienter med återfall/refraktär KLL och SLL (n = 37). Endast preliminära data har presenterats [10]. PFS eller OS för hela gruppen anges ej. Av de 18 patienter som fullföljde terapin uppnådde sju (39 %) CR (fem var MRD- (Minimal Residual Disease negativa)). Sju patienter (39 %) uppnådde partiell respons. Av de 19 som ännu inte avslutat kombinationsbehandling har fyra bekräftat PR, nio har obekräftade PR, och sex är ännu inte utvärderbara. Kliniska observanda Information om biverkningar i de kliniska studierna har inte publicerats fullständigt. Framförallt säkerhetsdata ifrån den pivotala studien är inte tillgänglig för oss. Dödsfall inträffade på grund av tumörlyssyndrom endast i fas I-studierna (studie 1 och 3) Ett dödsfall i varje studie, båda i dosökningskohorter [9, 10]. Dessutom dog fyra patienter i den pivotala fas II-studien på grund av biverkningar (stroke, leverpåverkan, septisk chock, och hjärt- och lunginsufficiens) [2]. De viktigaste grad 3-4-biverkningar var tumörlyssyndrom, neutropeni, trombocytopeni, anemi och infektioner (se Tabell 2). Tumörlyssyndrom observerades hos en stor andel av patienter i dosökningskohorten av studie 1 (10 av 56) inklusive ett dödsfall. Även i studie 3 har man beskrivit ett dödsfall på grund av denna komplikation. Det saknas dock uppgifter om hur många patienter som drabbades av detta syndrom. I expansionskohorten av studie 1 och den pivotala studien 2 infördes en framgångsrik profylax mot tumörlyssyndrom. Man har inte presenterat data avseende förekomsten av övriga tumörlyssyndrom ifrån den pivotala studien. Andra pågående studier med aktuell substans KLL (se Tabell 3): Det pågår en randomiserad fas III-studie på refraktär KLL som jämför venetoklax i kombination med rituximab (V + R) mot bendamustin i kombination med rituximab (B + R) (NCT02005471). Det primära effektmåttet är PFS [11, 12]. En andra pågående fas III-studien jämför kombinationerna venetoklax och obinutuzumab mot klorambucil och obinutuzumab som första linjes behandling vid KLL (NCT02242942) [13]. Dessutom finns fyra fas Ib- till fas II-studier som studerar sekventiell regim av bendamustindebulking följt av venetoklax, venetoklax i kombination med obinutuzumab och ibrutinib, venetoklax i kombination med bendamustin och rituximab, eller venetoklax i kombination med obinutuzumab. Andra indikationer: Preliminära data från studier på AML [14] non-hodgkins lymfom [15] och multipelt myelom [16] har presenterats vid ASH-möten 2014 och 2015. Man har även registrerat studier på 3

indikationerna akut myeloisk leukemi (AML), non-hodgkins lymfom, mantelcellslymfom, multipelt myelom och SLE. Andra substanser i pipeline för samma indikation Det pågår utveckling av andra riktade läkemedel vid KLL, till exempel acalbrutinib [17]. Utvecklingen av ett annat läkemedel mot BCL2 navitoclax avbröts på grund av den höga risken för trombocytopeni som noterades med denna produkt [8]. Vi har inte kännedom om ytterligare BCL2- antagonister i pipeline. Kostnad Kostnaden för venetoklax är inte känd. Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården Införandet av venetoklax i terapiarsenalen vid KLL med p17-deletion borde inte medföra några större strukturella förändringar. Den ökade beredskapen för tumörlyssyndrom kan kräva förändringar i behandlingsregimen. Profylax mot tumörlyssyndrom: I studie 2 krävde profylax intagning i slutenvård före- och upp till 24 timmar efter administreringen av 20 mg- och 50 mg-doserna. Patienterna genomgick intravenös hydrering, fick allopurinol med eller utan rasburikas. Strikt övervakning av biokemisk status utfördes efter administration av både 20 mg och av 50 mg doserna. Före efterföljande doser erhöll patienterna oral hydrering, och biokemisk kontroll uppfördes efter doseringarna. Dessutom fick högriskpatienter (lymfkörtel 10 cm eller både en skrymmande adenopati på 5 cm och lymfocyter på 25 000/mm 3 ) sjukhusvård för varje dosökning. De är tänkbart att indikationerna kan komma att utvidgas och volymerna öka. Uppföljningsmöjligheter Cancerregistret. INCA läkemedelsregister. Sedvanlig läkemedelsstatistik. Andra marknader FDA godkände i april 2016 venetoklax på följande indikation: for the treatment of patients with chronic lymphocytic leukaemia who have a chromosomal abnormality called 17p deletion and who have been treated with at least one prior therapy. Troliga framtida försäljningsargument Vid indikationen KLL med p17-deletion kommer troligen argumentationen fokuseras på den ORR som venetoklax uppnådde i den pivotala fas II-studien hos en signifikant andel av KLLpatienter med p-deletion, plus en acceptabel säkerhetsprofil. Abbvies press release den 12:e aug 2015 om fas II studien: "The results from this study demonstrate the clinical activity of venetoclax in patients with relapsed/refractory CLL who have 17p deletion, a patient population that has historically been difficult to treat," said Michael Severino, M.D., executive vice president of research and development and chief scientific officer, AbbVie [18]. Gentechs uttalande 12 aug 2015: " venetoclax monotherapy resulted in a clinically meaningful reduction in the number of cancer cells (overall response rate, ORR) in a pre-defined proportion of people with 4

previously treated (relapsed or refractory) chronic lymphocytic leukemia (CLL) harboring the 17p deletion. No unexpected safety signals were reported for venetoclax " [19]. Författare Alan Fotoohi Specialistläkare i klinisk farmakologi, Med dr. Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för onkologiska och hematologiska sjukdomar. Carl-Olav Stiller Överläkare, docent Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Potentiella bindningar eller jävsförhållanden Inga 5

Tabeller Tabell 1. Studier med publicerade/presenterade resultat på KLL patienter Studie 1 Fas I [9] Studie 2 Fas II [2] Studie 3 Fas I [10] Studietyp fas I, doseskaleringsstudie fas II, enarmad, fas I, dos-eskaleringsstudie multicenter, öppen Antal pat n=116 107 37 Antal med p17- n=31 N=106 n=9 deletion Inklusionskriterier Exklusionskriterier Primär utfallsvariabel Viktiga sekundära utfallsvariabler Utfall efter 12 månader Högrisk KLL eller SLL (litet lymfatiskt lymfom) vid återfall/refraktär mot fludarabin eller alkylerarbaserade regimer ECOG* 1, adekvat benmärgfunktion, Tidigare stamcellstransplantation, större organ dysfunktion, aktiv infektion, annan cancer, autoimmun cytopeni, graviditet eller amning, koagulationsrubbning, nedsatt njureller leverfunktion. säkerhetsprofilen, PK, MTD CR, PFS, ORR, OS, Subgrupp med p17- deletion: PFS: cirka 70 % Uppföljningstid Dosökningskohort: 17 mån. Expansionskohort: 12 mån KLL med 17p-deletion, återfall/refraktär mot fludarabin- eller alkylerarbaserade regimer. ECOG* 1, adekvat benmärgfunktion Tidigare stamcellstransplantation, HIV +, NYHA 2, stora organsjukdomar, antitumörbehandling med biologiskt läkemedel inom 8 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, koagulationsrubbning, nedsatt njureller leverfunktion. objektivt behandlingssvar, ORR CR, ORR, responsduration PFS, OS, andelen patienter erhåller HSCT, säkerhet. PFS 72 % OS 87 % Tre år Jämförelsearm Inga Inga Inga Dos 150, 200, 300, 400, 600, 800 och 1200 mg/d (n=56) 400 mg/d (n=60) Måldos 400 mg/d (upptrappning från 20 mg/d under 5 v) *Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) **Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation KLL vid återfall/refraktär,, ECOG 1, adekvat benmärgfunktion Tidigare stamcellstransplantation, HIV+, HBV+, HCV+, NYHA 2, vaccination med levande virus inom 6 månader före studiestart, mab för antitumör 8 veckor före den första dosen, anticancerterapi inom 14 dagar före studiemedlet, övriga stora organsjukdomar, andra aktiva maligniteter senaste 2 åren, koagulationsrubbning, nedsatt njureller leverfunktion biverkningsprofilen av venetoklax i kombination med rituximab, MTD CR, MRD negativ, PR, PK PFS data saknas, utfall rapporteras endast för per protokoll population Sex år Måldos venetoklax 400 mg/d, rituximab som månatlig i.v. infusion under 6 månader 6

Tabell 2. Förekomsten av grad 3-4 biverkningar Studie 1 [9] Studie 2 [2] Studie 3 [10] Tumörlyssyndrom 10 (av 56 i dosökningskohorten) Oklar Oklar Död på grund av 1 1 tumörlyssyndrom Neutropeni 41 % (febril 40 % (22,4 % hade 43 % neutropeni 6 %) neutropeni redan vid studiestart) Trombocytopeni 14 % 15 % Oklar Anemi 12 % 18 % 11 % Infektioner Allvarlig övre luftvägsinfektion 3 %, pneumoni 4 % 20 % Oklar 7

Tabell 3. Pågående studier på patienter med KLL Obehandlad KLL NCT-nummer NCT02242942 NCT02401503 (CLL 2-BAG) Recidiv eller refraktär KLL Recidiv, refraktär, eller obehandlad KLL NCT02005471 NCT02427451 NCT01671904 NCT01685892 Studietyp Fas III, öppen RCT Fas II, öppen RCT Fas III, öppen RCT Fas Ib/II, Fas Ib, Fas Ib, öppen Primär utfallsvariabel PFS ORR, responskvot PFS MTD*, CR MTD, säkerhet MTD Sekundära utfallsvariabler PFS, OS, CR, ORR, MRD biverkningar MRD, biverkningar ORR, biverkningar, ORR, PFS biverkningar, PFS, OS, CR ORR, PK, biverkningar PFS, OS, CR, ORR, PK, biverkningar Studiearm venetoklax + obinutuzumab sekventiell bendamustindebulking följt av venetoklax venetoklax + rituximab venetoklax + obinutuzumab + ibrutinib venetokax venetoklax + obinutusumab Jämförelsearm klorambucil + obinutuzumab obinutuzumabinduktion/ och underhåll bendamustin + rituximab olika doser av kombinationspreparat fludarabin eller rituximab i monoterapi Inga * Maximalt tolererbara dos 8

Referenser 1. Roberts, A.W., et al., Venetoclax (Abt-199/Gdc-0199) Combined with Rituximab Induces Deep Responses in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. EHA Learning Center. W.Roberts A. Jun 13, 2015;103125 http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2015/20th/103125/andrew.w.roberts.venetoclax. 28abt-199.gdc-019929.combined.with.rituximab.induces.html?f=p14m3s531894 2. Stilgenbauer, S., et al., LBA-6 Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) Monotherapy Induces Deep Remissions, Including Complete Remission and Undetectable MRD, in Ultra-High Risk Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion: Results of the Pivotal International Phase 2 Study. ASH 57 th Annual Meetin & Exposition December 5-8, 2015. Hämtad 2016-05-25 från https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/paper87302.html Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016 May 10. pii: S1470-2045(16)30019-5. 3. KLL-gruppen, S. Nationella riktlinjer för utredning och behandling av KLL. 2013; Behandlingsrekommendationer uppdaterade 2015-04-30 Hämtad 20160522 Available from: www.sfhem.se/files.aspx?f_id=115329 4. Stilgenbauer, S. and T. Zenz, Understanding and managing ultra high-risk chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2010. 2010: p. 481-8. 5. Shindiapina, P., J.R. Brown, and A.V. Danilov, A new hope: novel therapeutic approaches to treatment of chronic lymphocytic leukaemia with defects in TP53. Br J Haematol, 2014. 167(2): p. 149-61. 6. Zenz, T., et al., TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2010. 28(29): p. 4473-9. 7. Hemann, M.T. and S.W. Lowe, The p53-bcl-2 connection. Cell Death Differ, 2006. 13(8): p. 1256-9. 8. Wilson, W.H., Progress in Chronic Lymphocytic Leukemia with Targeted Therapy. N Engl J Med, 2016. 374(4): p. 386-8. 9. Roberts, A.W., et al., Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med, 2016. 374(4): p. 311-22. Supplement http://www.nejm.org.proxy.kib.ki.se/action/showsupplements?doi=10.1056%2fnej Moa1513257&viewType=Popup&viewClass=Suppl 10. Shuo Ma, e.a., ABT-199 (GDC-0199) combined with rituximab (R) in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL): Interim results of a phase 1b study. Journal of Clinical Oncology, 2014 ASCO Annual Meeting J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 7013) Hämtat 2016-05-25 från http://meetinglibrary.asco.org/content/132375-144 9

11. NHS. New Drugs Online Report for venetoclax. New Drugs Online, UK Medicine Information 2015; Available 20160509 from: http://www.ukmi.nhs.uk/applications/ndo/record_view_open.asp?newdrugid=6183 12. www.clinicaltrials.gov, A Study of GDC-0199 (ABT-199) Plus MabThera/Rituxan (Rituximab) Compared With Bendamustine Plus MabThera/Rituxan (Rituximab) in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia, NCT01671904 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01671904?term=venetoclax+cll&rank=5 13. www.clinicaltrials.gov A Study to Compare the Efficacy and Safety of Obinutuzumab + GDC-0199 Versus Obinutuzumab + Chlorambucil in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. NCT01671904 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01671904?term=gdc-0199&rank=4 14. Konopleva, M., et al.. A Phase 2 Study of ABT-199 (GDC-0199) in Patients with Acute Myelogenous Leukemia (AML) (Abstract 118). 2014; American Society of Hematology 56th ASH Annual meeting San Francisco 2014 Hämtat 2016-05-25 från https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/paper72531.html. 15. Gerecitano, J.F., et al. A Phase 1 Study of Venetoclax (ABT-199 / GDC-0199) Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma (Abstract 254) 2015; American Society of Hematology 57 th ASH Annual meeting Orlando 2015 hämtat 2016-05-25 från https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/paper79135.html. 16. Kumar, S.K., et al., Safety and Efficacy of Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) Monotherapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Phase 1 Preliminary Results (Abstract 4219). 2015. American Society of Hematology 57th ASH Annual meeting Orlando 2015 hämtat 2016-05-25 från https://ash.confex.com/ash/2015/webprogram/paper81394.html 17. Byrd, J.C., et al., Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med, 2016. 374(4): p. 323-32. 18. Abbvie. Phase 2 Study of Venetoclax in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion Meets Primary Endpoint. [Abbvie Press Release] 2015; Available 2016-05-25 from: https://news.abbvie.com/news/phase-2- study-venetoclax-in-patients-with-relapsedrefractory-chronic-lymphocytic-leukemiawith-17p-deletion-meets-primary-endpoint.htm 19. Release, G.P. Pivotal Phase II Study of Investigational Medicine Venetoclax Met Primary Endpoint in a Hard-To-Treat Type of Chronic Lymphocytic Leukemia 2015; Available 2016-05-25 from: http://www.gene.com/media/press-releases/14601/2015-08-12/pivotal-phase-ii-study-of-investigationa 20. Personlig kontakt med dr Honar Cherif hematolog på Akademiska sjukhuset i Uppsala. 10