Förväntat godkännande Årsskiftet 2016/2017.

Transkript

1 Vosaroxin (Qinprezo) vid akut myeloisk leukemi hos patienter 60 år eller äldre En preliminär bedömning Datum för färdigställande av rapport: Datum för leverans: Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte. Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet. Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL. Allmänt om substansen Vosaroxin (även kallat voreloxin, AG-7352, SPC-595, SNS 595; Sunesis pharmaceuticals) är en topoisomeras II-hämmare av kinolontyp för behandling av patienter med akut myeloisk leukemi (AML). Substansen gör att cellcykeln avstannar och att den programmerade celldöden (apoptos) påskyndas [1]. Jämfört med övriga topoisomeras II-hämmare har vosaroxin inga aktiva metaboliter och risken för biverkningar förefaller vara lägre. Vosaroxin ges som infusion med doseringen 90 mg/m 2 initialt och 70 mg/m 2 i följande cykler som ges mellan två och åtta veckor efter första dosen beroende på patientens tillstånd. Förväntat godkännande Årsskiftet 2016/2017. Kliniskt behov och patientpopulation AML är en icke-ärftlig cancersjukdom som utgår från benmärgens blodbildande celler, och som oftast leder till kraftig hämning av den normala blodbildningen. AML, är den vanligaste formen av leukemi hos vuxna [3]. Förekomsten ökar med åldern och medianåldern är 71 år [4]. I Sverige insjuknar varje år cirka 350 patienter i AML [5]. Hos patienter under 50 år ligger 5-årsöverlevnaden mellan procent. Med stigande ålder försämras prognosen och 5-årsöverlevnaden är endast 10 procent hos patienter över 70 år. Förskrivarkategori Specialist i hematologi. Rekommenderad behandling idag Yngre och för övrigt friska patienter med AML behandlas intensivt med cytostatika, följt av stamcellstransplantation i kurativt syfte. För äldre patienter, som löper mycket större risk för allvarliga biverkningar och som inte lämpar sig för behandling med högdos cytostatika, inriktar man behandlingen på mer långsamt verkande, skonsammare behandlingar med syfte att lindra symtomen och förbättra livskvaliteten [3]. Initialt ges vid induktionsbehandlingen cytarabin i kombination med en antracyklin (daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone). I de nationella riktlinjerna för diagnostik och 1

2 behandling av AML rekommenderas för de första två behandlingsomgångarna cytarabin plus daunorubicin. Allogen stamcellstransplantation ger den kraftigaste reduktionen av återfallsrisken och bör genomföras snarast efter uppnådd andra remission till patienter under år, AML-patienter med akut promyelocytleukemi och vissa andra subgrupper exkluderade. Andra cytostatika som kan ges vid kombinationsbehandling av AML inkluderar etoposid, fludarabin och kladribin. Prognosen för patienter med AML och recidiv eller med refraktär AML är dålig och medianöverlevnaden är mindre än ett år [6, 7]. Behandlingsresultaten är mycket otillfredsställande och få patienter botas [8]. Chansen att uppnå remission vid ett återfall är bara cirka 30 procent [4] och ingen kemoterapeutisk behandling har visat sig förbättra den totala överlevnaden hos patienter med recidiv eller med refraktär AML. Därför finns det ett stort behov av nya läkemedel [9]. Klinisk effekt (tabell 1) Vosaroxin är ett kinolonderivatet som korsbinder DNA och hämmar topoisomeras II, vilket leder till en DNA-skada och en P53-oberoende programmerad celldöd (apoptos). Antracyklinpreparat har en liknande verkningsmekanism men en annan biverkningsprofil[1]. I den pivotala fas III-studien randomiserades 711 patienter med återfall efter första linjens behandling mot AML eller med refraktär AML, till vosaroxin eller placebo i kombination med cytarabin [2]. Det primära effektivitetsmåttet var total överlevnad (OS) och det primära säkerhetsmåttet var 30- respektive 60-dagars mortalitet. Resultaten visar ingen signifikant skillnad avseende det primära effektmåttet eller det primära säkerhetsmåttet för hela populationen. Avsaknaden av bättre överlevnad i hela populationen kan enligt författarna till studien bero på att yngre patienter genomgår allogen stamcellstransplantation i större utsträckning eftersom äldre har svårare att tolererar den aggressiva cytostatikabehandlingar inför stamcellstransplantationen. En subgruppsanalys av patienter som var minst 60 år (n=451), visar en två månaders längre medianöverlevnad med vosaroxin jämfört med placebo (7,1 mot 5,0 månader). Avseende det sekundära effektmåttet komplett remission, uppnåddes det av 30 procent med vosaroxin i kombination med cytarabin jämfört med 16 procent med enbart cytarabin (p<0,0001). I subgruppen över 60 år rapporterades 32 procent vara i komplett remission med vosaroxin jämfört med 14 procent i kontrollgruppen (p<0,0001). En öppen fas-ib/ii-studie (NCT ) utvärderade säkerheten och tolerabiliteten samt effekten av vosaroxin i kombination med cytarabin hos 108 patienter med AML med recidiv eller refraktär AML [10]. Fas Ib-delen av studien hade två armar A och B med olika upptitreringsschema för att bestämma den dosbegränsande toxiciteten (DLT) och den maximalt tolerabla dosen (MTD). Den maximala tolerabla dosen var 80 mg/m 2 i dosschema A. Med dosschema B upp till 90 mg/m 2 uppnåddes inte MTD, men högre doser har inte studerats. Fas II-delen inkluderade en undergrupp av dessa patienter med stabil sjukdom eller reduktion av blastocyter i benmärg utan bestående klinisk signifikant toxicitet (n=69) som kunde erhålla en reinduktionscykel. Patienter med komplett behandlingssvar (CR) eller komplett behandlingssvar med inkomplett återhämtning av blodceller (CRi) kunde erhålla maximalt två konsoliderings cykler. Trettio patienter behandlades enligt schema A och 39 enligt schema B. Av dessa 69 patienter uppnådde 25 procent en fullständig remission. Analys av samtliga 2

3 patienter som erhållit minst en dos av vosaroxin i olika doser (n= 108) visades fullständig remission hos 22 procent. Se Tabell 1. Kliniska observanda Jämfört med traditionella topoisomerashämmare metaboliseras vosaroxin minimalt på grund av dess stabila kinolonkärna och även potentialen för läkemedelsinteraktioner med vosaroxin är relativt låg. Vosaroxin har icke-renal clearance. Dessutom genererar vosaroxin inte fria radikaler, reaktiva syreradikaler eller toxiska metaboliter. Den dosbegränsande toxiciteten DLT utifrån fas Ib-delen av den tidiga studien [10] utgjordes av oral mukosit grad 3 följt av tarmobstruktion grad 3, odynofagi grad 3 och sepsis med dödlig utgång. Allvarliga biverkningar (serious adverse events; SAE) uppkom hos 46 procent av patienterna som ingick i den tidiga studien [10]. Dessa utgjords av infektioner (30 %) innefattande bakteremi, pneumoni och sepsis, febril neutropeni (8 %) och stomatit ( 4%). I VALOR-studien uppkom SAE hos 33 procent i vosaroxingruppen jämfört med 17 procent i kontrollgruppen. Infektioner stod för 19 procent av de SAE med vosaroxin jämfört med 11 procent i kontrollgruppen. I detta sammanhang kan det vara värt att notera att andelen patienter som behandlades med granulocyt-kolonistimulerande faktor (GCSF) var 41 procent i vosaroxingruppen jämfört med 22 procent i placebogruppen. Hematologiska SAE förekom hos sju procent med vosaroxin jämfört med fem procent i kontrollgruppen och gastroenterologiska SAE noterades av sex procent med vosaroxin jämfört med en procent kontrollgruppen. Övriga biverkningar av grad fyra eller högre sammanfattas i Tabell 2. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var låg såväl med vosaroxin (2,5 %) som i kontrollgruppen (2,3 %). Studieavbrott på grund av behandlingssvikt eller återfall förelåg hos 49 procent (176/356) med vosaroxin jämfört med 73 procent (258/355) med placebo. Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans 1) Avslutade studier Vid återfall/refraktär leukemi: En fas Ib/II, öppen dos-eskalering säkerhetsstudie utvärderade dosbegränsande toxicitet (DLT) maximal tolererad dos (MTD), farmakokinetik (PK), klinisk aktivitet och farmakodynamik av vosaroxin hos patienter med återfall/refraktär leukemi (NCT ) [11]. Av de 73 behandlade patienterna hade 85 procent AML, och 78 procent hade refraktär sjukdom. Fem patienter fick CR eller ofullständig remission (PR); mediandurationen av remissionen var 3,1 (1,7 19,2) månader. Vosaroxin tolererades väl. 30-dagars mortalitet var inom det lägre förväntade intervallet för cytostatikabehandling i denna patientgrupp (11 %). Vid obehandlad AML: En dosoptimeringsstudie i fas II, öppen, multicenter (NCT , REVEAL-1) utvärderade säkerhet och effekten av tre olika vosaroxin-regimer hos patienter 60 år (n=116) med tidigare obehandlad AML [12]. Arm C-doseringen (72 mg/m 2 dag 1, 4) resulterade mest fördelaktiga säkerhet och effektprofil. Därför rekommenderades denna dosering av författarna för vidare studier i denna patientgrupp. Patienterna fick snabbare hematologisk återhämtning (median 27 dagar) och lägsta förekomsten av sepsis (24 %); CR och CR/CRP (CR med ofullständig trombocytnormalisering) 3

4 värden var 31 procent och 35 procent, median OS var 7,7 månader och ett-års-os var 38 procent. En annan effektstudie på AML-patienter 60 år (n=104), som inte var lämpliga för intensiv behandling, jämförde vosaroxin i monoterapi mot både vosaroxin plus lågdos cytarabin och enbart lågdos cytarabin. Varken svarsfrekvensen (CR) eller överlevnad visade fördel för vosaroxin [13]. Vid avancerad småcellig lungcancer: Resultaten av en fas II-studie på patienter med avancerad småcellig lungcancer har publicerats [14]. 2) Pågående studier Vid obehandlad AML patienter: NCT är en pilotstudie för bedömning av klinisk effekt av vosaroxin plus cytarabin för behandling av tidigare obehandlad AML patienter 60 år. Totalt 17 patienter kommer att inkluderas i studien. En annan fas II-studie kommer att värdera effekten av vosaroxin och cytarabin vid obehandlad AML (VITAL) (NCT ). Vid andra diagnoser: Dessutom pågår studier vid refraktär/återfall AML, myelodysplastiskt syndrom, platinaresistent äggstockscancer, och icke-småcellig lungcancer. Andra substanser i pipeline för samma indikation Flera cytostatika, riktade molekyler och monoklonala antikroppar är i olika faser av kliniska studier för behandling av AML [15]. Vi har identifierat två preparat som nyligen har studerats hos patienter äldre än 60 år med refraktär AML: 1) CPX-351, en liposomal beredning av cytarabin och daunorubicin som har studerats i en randomiserad fas II-studie på 127 AML-patienter 60 år (n = 127) [16]. Jämfört med konventionell kombination av cytarabin och daunorubicin medförde CPX-351 ett något bättre behandlingssvar och signifikant skillnad avseende total överlevnad. 2) Volasertib, en serin-treonin-kinashämmare som hämmar cellcykelkinas Plk1, med högt uttryck i celler från AML-patienter. I en fas II-studie på 87 patienter med medianålder på 75 år och som bedömdes olämpliga för intensiv induktionsbehandling medförde volasertib ett bättre behandlingssvar och en cirka tre månaders förlängd total medianöverlevnad jämfört med lågdos cytarabin [17]. Kostnad Kostnaden för vosaroxin är inte känd och svår att förutse. Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården Införandet av vosaroxin i terapiarsenalen vid behandling av AML patienter som är 60 år eller äldre borde inte medföra några större strukturella förändringar. Uppföljningsmöjligheter Cancerregistret, INCA läkemedelsregister och sedvanlig läkemedelsstatistik. 4

5 Andra marknader Läkemedlet är inte godkänt på någon annan marknad. I juli 2015 mötte företaget FDA för att diskutera potentiell ansökan om godkännande i USA. Baserat på detta möte rekommenderade FDA företaget att tillhandahålla ytterligare klinisk evidens innan ansökan lämnas in i USA [18]. Troliga framtida försäljningsargument Sunesis News Release den 4:e mars 2016: Validation of our vosaroxin MAA begins the EMA review process and brings us another step closer to delivering a new treatment option to patients with relapsed refractory AML, said Deborah Thomas, Ph.D., Vice President, Regulatory Affairs and Medical Writing. Författare Alan Fotoohi Specialistläkare i klinisk farmakologi, Med dr. Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för onkologiska och hematologiska sjukdomar. Carl-Olav Stiller Överläkare, docent Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Potentiella bindningar eller jävsförhållanden Inga 5

6 Tabell 1: Studier med publicerade resultat på AML patienter Ravandi et al 2015 VALOR trial [2] Lancet et al 2015 [10] Studietyp Fas III randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad Fass-Ib/II, doseskalering Antal patienter Inklusionskriterier Exklusionskriterier Primär utfallsvariabel Sekundär utfallsvariabel Ålder 18, Diagnos: AML i första återfall eller refraktär, ECOG 0-2, Adekvat leveroch njurfunktion, Akut promyelocytisk leukemia, stamcellstransplantation, svår samtidig sjukdom, CNS engagemang, aktiva maligniteter, infektion, graviditet, amning Total överlevnad (OS) Komplett respons (CR) Ålder 18, återfall eller refraktär AML Akut promyelocytisk leukemia, hjärtinfarkt inom 3 mån, tidigare cerebrovaskulär händelser, tromboembolisk händelse (djup ventrombos eller lungemboli) inom 28 dagar Bestämning av dosbegränsande toxicitet, och maximal tolerabel dos samt behandlingssvar som komplett respons Farmakokinetisk profil av kombinationen vosaroxin och cytarabin Uppföljningstid 4 år 4 år Jämförelsearmar Placebo plus cytarabin Dos Vosaroxin (90 mg/m² vid cykel ett, och 70 mg/m² i efterföljande cykler; 10 min IV infusion på dag 1och 4). Cytarabin 1g/m², två timmars infusion på dag 1-5. Schema A Fas Ib: Vosaroxin mg/m 2 dag ett och fyra som en 10 min infusion plus cytarabin 400 mg/m 2 /dygn som kontinuerlig intravenös infusion dag 1-5. Fas II: Vosaroxin 80 mg/m2 plus cytarabin enligt ovan för schema A Schema B Fas Ib: Vosaroxin mg/m 2 som 10 minuters infusion dag ett och fyra plus cytarabin 1g/m 2 /dygn, två timmars intravenös infusion dag 1-5. Fas II: 90 mg/m2 plus cytarabin enligt ovan för schema B 6

7 Tabell 2: Antal behandlingsrelaterade biverkningar av grad fyra eller högre i VALOR studien Vosaroxin plus cytarabin (n=355) Placebo plus cytarabin (n=350) Hematologiska (febril neutropeni, anemi, trombocytopeni, neutropeni, leukopeni) Magtarmkanalen 10 1 (stomatit, illamående, diarré, förstoppning, magvärk, dyspepsi, kolit, caecit) Allmänna 3 0 (feber, trötthet, frossa, asteni, multiorgansvikt, periferödem, plötsligt död) Infektioner Metabolism och nutrition 17 3 (hyokalemi, hypofosfatemi, hypokalcemi) Respiratoriska 9 2 (dyspné, hypoxi, akut andnödssyndrom, lungblödning) Vaskulär 7 3 (hypotension, chock, hypovolemisk chock) Hjärta (förmaksflimmer, infarkt) 3 1 7

8 Referenser 1. Hawtin RE, Stockett DE, Byl JA, et al. Voreloxin is an anticancer quinolone derivative that intercalates DNA and poisons topoisomerase II PloS one. 2010;5:e Ravandi F, Ritchie EK, Sayar H, et al. Vosaroxin plus cytarabine versus placebo plus cytarabine in patients with first relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (VALOR): a randomised, controlled, double-blind, multinational, phase 3 study The Lancet Oncology. 2015;16: Socialstyrelsen. Cancer i siffror [web site] Available at: Öppnat Juliusson G. Akut myeloisk leukemi (AML) [web site] Available at: Öppnat Vårdprogramgruppen. Nationellt vårdprogram Akut myeloisk leukemi [web site] Available at: Öppnat Breems DA, Van Putten WL, Huijgens PC, et al. Prognostic index for adult patients with acute myeloid leukemia in first relapse Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: acute myeloid leukemia. Version 1., Craddock C, Tauro S, Moss P, et al. Biology and management of relapsed acute myeloid leukaemia British journal of haematology. 2005;129: Bornhauser M Vosaroxin in acute myeloid leukaemia The Lancet Oncology. 2015;16: Lancet JE, Roboz GJ, Cripe LD, et al. A phase 1b/2 study of vosaroxin in combination with cytarabine in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Haematologica. 2015;100: Lancet JE, Ravandi F, Ricklis RM, et al. A phase Ib study of vosaroxin, an anticancer quinolone derivative, in patients with relapsed or refractory acute leukemia Leukemia. 2011;25: Stuart RK, Cripe LD, Maris MB, et al. REVEAL-1, a phase 2 dose regimen optimization study of vosaroxin in older poor-risk patients with previously untreated acute myeloid leukaemia British journal of haematology. 2015;168: Dennis M, Russell N, Hills RK, et al. Vosaroxin and vosaroxin plus low-dose Ara-C (LDAC) vs low-dose Ara-C alone in older patients with acute myeloid leukemia Blood. 2015;125: Krug LM, Crawford J, Ettinger DS, et al. Phase II multicenter trial of voreloxin as second-line therapy in chemotherapy-sensitive or refractory small cell lung cancer Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. 2011;6: Kadia TM, Ravandi F, Cortes J, et al. New drugs in acute myeloid leukemia Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2016;27(5): Lancet JE, Cortes JE, Hogge DE, et al. Phase 2 trial of CPX-351, a fixed 5:1 molar ratio of cytarabine/daunorubicin, vs cytarabine/daunorubicin in older adults with untreated AML Blood. 2014;123: Dohner H, Lubbert M, Fiedler W, et al. Randomized, phase 2 trial of low-dose cytarabine with or without volasertib in AML patients not suitable for induction therapy Blood. 2014;124: Form 10-K for Sunesis Pharmaceuticals Inc. Annual Report Yahoo!Finance. Hämtat från 8