Jag kände en enorm glädje och

Forskning kring kolorektal cancer gav Årets mottagare av Svensk Kirurgisk Förenings Stora Forskarpris på 200 000 kr är docent Anna Martling, Karolinska Universitetssjukhuset. Forskningens inriktning utgörs främst av rektalcancerns bakomliggande etiologi, preoperativ utredning, sekvensen av olika behandlingsalternativ och biverkningar efter genomgången terapi. ANNA MARTLING anna.martling@ki.se Stockholm Jag kände en enorm glädje och stolthet när jag blev uppringd av ord förande i Svensk Kirurgisk Förenings kommitté för klinisk forskning, Ulf Gunnarsson, som meddelade att jag tilldelats 2013 års Stora Forskarpris. Det känns verkligen hedrande och inspirerande att ha tilldelats detta pris och jag vill därför ta tillfället i akt att tacka såväl Svensk Kirurgisk Förening, Kommittén för klinisk forskning samt även Johnson & Johnson som, genom sitt stöd, möjliggör att denna utmärkelse kan delas ut årligen i samband med Kirurgveckan. Jag känner speciellt en stor ödmjukhet inför att ha tilldelats priset när jag ser på kompetensen och forskningsmeriter hos de mednominerade: Oskar Hemmingsson, norra regionen Tomas Lorant, Uppsala-/Örebroreg Eva Angenete, västra regionen Pär Myrelid, södra regionen Bodil Andersson, södra regionen Pris för forskare under 45 Stora forskarpriset delas sedan 2004 årligen ut av Svensk Kirurgisk Förening, i samverkan med Johnson&Johnson. Förutom äran får mottagaren 200 000 kr. Det är sjukvårds-regionerna som nominerar sina främsta forskare och kandidaterna skall vara under 45 år. Anna Martling nominerades av Stockholmsregionen. Startade i Västsverige Jag är 44 år och kommer ursprungligen från Västergötland då familjen bodde på Såtenäs flygflottilj utanför Lidköping. Vid fyra års ålder flyttade familjen till Danderyds kommun strax norr om Stockholm där jag sedermera gick i skola och växte upp. År 1989 påbörjade jag mina läkarstudier vid Karolinska Institutet och 1994 började jag min tjänstgöring som AT läkare på Uddevalla sjukhus. Redan då uppstod intresset för kirurgi och jag var också kvar som underläkare på kirurgiska kliniken i Uddevalla en tid efter avslutad AT. Efter flytt åter till Stockholm påbörjade jag formellt ST-utbildning i kirurgi vid dåvarande Kirurgiska kliniken, Karolinska Sjukhuset. Jag hade då den stora turen och förmånen att från allra första början verka i en stimulerande, tillåtande och uppmuntrande miljö såväl kliniskt som forskningsmässigt. Inspirerande personer, kliniskt intresse och åter en hel del tur (samt en viss mån av envishet) gjorde att jag tidigt riktade in mig på kolorektal kirurgi. Jag knöts till forskargruppen för kolorektal kirurgi vid Karolinska Institutet där Björn Cedermark och Torbjörn Holm snabbt blev mina såväl handledare som mentorer. Betydelsen av detta har varit helt essentiellt och av stort värde för min professionella utveckling och jag är dessa två kloka och generösa personer evigt tacksam! Trogen Karolinska Institutet Parallellt med ST-utbildningen genomförde jag så min forskarutbildning vilket utmynnade i en klinisk avhandling om rektalcancer 2003 samt specialistexamen 2004. Jag har sedan dess fortsatt att bedriva patientnära klinisk forskning och 2008 övertog jag ledarskapet för forskargruppen för kolorektalkirurgi vid Institutionen för molekylär medicin och kirurgi vid Karolinska Institutet. Sedan 2008 innehar jag också en Young Investigator Award-tjänst från Cancerfonden som innebär en 50 procent forskartjänst för kliniker i sex års tid. Detta har inneburit att jag 170 SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 4 2013

Anna Stora Forskarpriset 2013 sedan dess har haft möjligheten att kunna kombinera 50 procent kliniskt arbete som kolorektalkirurg med 50 procent forskning inom samma område. Jag blev docent 2009 och är sedan 2010 överläkare vid sektionen för nedre abdominell kirurgi, Gastrocentrum Kirurgi, Karolinska Universitetssjukhuset. Sedan hösten 2012 arbetar jag också som projektledare för att utveckla ett nytt nationellt forsknings-fellowship inom svensk gastroenterologi/gastrokirurgi initierat av B Ihres Forskningsfond (Bengt Ihre Research Fellowship). Stundtals har jag även under de senaste fem sex åren innehaft en position som biträdande och även tillförordnad verksamhetschef. Tarmcancer utgör forskningsfältet Kolorektal cancer är idag med cirka 6 000 nya fall per år den tredje vanligaste cancerformen i Sverige. Rektalcancer utgör ca en tredjedel av all kolorektalcancer och har historiskt i huvudsak behandlats med kirurgi. Under de senaste 20 30 åren har behandlingen av rektalcancer utvecklats. Operation har ofta kompletteras med strålbehandling och operationsmetoderna har förfinats vilket tillsammans med ett förbättrat peroperativt omhändertagande och utredning har Syftet med multidisciplinär konferens är att skräddarsy en individuell behandlingsstrategi för varje enskild patient. lett till signifikant förbättrad sjukdomsöverlevnad. De flesta patienter med kolorektal cancer handläggs idag via en multidisciplinär konferens (MDT) i syfte att optimera behandlingen genom gemensam diskussion och behandlingsrekommendation baserad på bedömning av olika specialister. Den multimodala behandlingen innebär en ökad komplexitet vid behandlingsbeslut som kräver flera olika specialisters samlade bedömning. Parallellt med den förbättrade multimodala behandlingen har också en förbättrad utredning (staging) introducerats vilket möjliggör en ökad individualisering och prognostisering av patienter med kolorektal cancer. Individanpassad behandling beaktar såväl individens hälsostatus som tumörens egenskaper. Modern cancerbehandling ställer därutöver krav på att välja rätt sekvens och strategi, till exempel avseende val att starta med kirurgi eller strål-/cytostatikabehandling och vilken kombination av aktiva läkemedel som skall väljas i olika behandlingssteg. Avhandling på rektalcancer Förbättrade behandlingsresultat med förändrad kirurgisk metodik vid SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 4 2013 171

rektalcancer rapporterades redan under 1980-talet. Metoden kallas TME (total mesorectal excision) och innebär att fettkudden runt rektum avlägsnas intakt tillsammans med rektum och tumören samt att nerver i bäckenet av betydelse för sexualfunktion och blåsfunktion sparas. Under 1990-talet bedrevs en riktad utbildningsinsats till Stockholms kirurger i den nya tekniken. Sedan 1995 inkluderas och följs samtliga patienter med rektalcancer via vårdprogrammet och vidhängande nationellt register. Registret innehåller idag >30 000 prospektivt följda patienter och har en täckningsgrad på över 99 procent. Baserat på data från detta unika register kunde vi i min avhandling (Rectal Cancer Staging, Radiotherapy and Surgery, 2003,ISBN: 91-7349-461-5) visa att utbildningen av kirurger i den nya tekniken (TME) minskade återfallsfrekvensen med mer än 50 procent i en population. Bäst behandlingsresultat hade de kirurger som hade deltagit i den riktade utbildningen och som opererade många patienter. Patienter som bedöms ha opererats med tveksam radikalitet (oberoende om denna bedömning är gjord i samband med operation av en kirurg eller på histopatologisk preparat av patolog) har lika dålig prognos som de icke- radikalt opererade. I ett ytterligare arbete studerade vi den prognostiska betydelsen av tumörinvolverad mesorectal fascia på preoperativa magnetkamera bilder och kunde då visa att detta innebar en 2,5 gånger ökad risk för cancerdöd, en kunskap som senare vidare bekräftats och som nu ligger till grund för stora randomiserade behandlingsstudier. Stor forskargrupp Jag har allt sedan avslutat avhandlingsarbete således fortsatt bedriva främst patientnära klinisk forskning genom epidemiologiska, randomiserade multicenter samt observationella studier inom framförallt kirurgisk teknik och strålbehandling vid rektalcancer. En speciell profil har varit genusperspektiv på utredning och behandling, samt även påverkan på könshormon-nivåer och sexuell funktion efter behandling av rektalcancer. TME-kirurgins essens är att hålla mesorektala fascian, the Holy Plane, helt intakt. Kräver noggrann kirurgi. I forskargruppen för kolorektalkirurgi ingår tolv seniora forskare, två post docs, tio doktorander, en forskningssjuksköterska, en forskningsadministratör, en datamanager samt statistiker (Bild 4). Vi samarbetar med ett stort antal forskargrupper inom Karolinska Institutet, andra svenska sjukhus och universitet samt med utländska forskargrupper, främst i Århus, Erlangen, Amsterdam och Basingstoke. Den övergripande målsättningen är att förbättra diagnostiska metoder och behandling av patienter med kolorektalcancer för att ytterligare förbättra lokal kontroll och överlevnad samt att minska biverkningarna av behandlingen. Materialet utgörs främst av prospektivt insamlad data i populationsbaserade register, biobanker och nationella kvalitetsregistret för kolorektalcancer. Aktuella studier Nedan följer en sammanfattning av några utvalda projekt (där jag har en roll som PI): 1. Preoperativ strålbehandling vid operabel rektalcancer (Stockholm III) Sverige har varit ett föregångsland avseende studier rörande värdet av strålbehandling vid rektalcancer och dagens evidensläge baseras till stora delar på fyra stora randomiserade strålbehandlingsstudier som genomfördes i Sverige under 1980 90 talen (Uppsala studien, Svenska Rektal Cancer Studien, Stockholm I och II). Dessa visade sammantaget att högfraktionerad strålbehandling under en vecka omedelbart före operation till patienter med rektalcancer reducerade risken för lokala recidiv med minst 50 procent, samt minskade dödligheten i sjukdomen. Behandlingsmodellen kan dock ge upphov till biverkningar. Genom att ge lägre stråldoser under längre tid finns det empirisk anledning att tro att biverkningarna kan minskas samtidigt som den minskade risken för återfall bibehålles. Det är också möjligt att tumörstorleken kan minskas om tiden mellan strålning och operation förlängs en till två månader, vilket i 172 SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 4 2013

sin tur skulle kunna medföra större chans att operera bort tumören utan att behöva ta bort, eller skada, närliggande organ eller strukturer. Dessa hypoteser prövas i en randomiserad multicenter studie, Stockholm III, där ett stort antal centra i Stockholm (inklusive Visby), Uppsala, Mora, Falun, Gävle, Eskilstuna, Linköping, Norrköping och Region Skåne deltagit. Patienterna randomiseras till ett av följande behandlingsalternativ: Preoperativ strålbehandling 5 x 5 Gy med operation inom en vecka Preoperativ strålbehandling 5 x 5 Gy med operation efter fyra åtta veckor Preoperativ strålbehandling 25 x 2 Gy med operation efter fyra åtta veckor Inklusion i studien är nyligen avslutad (n=840 pat). Studien har stora möjligheter att bidra till utveckling och förfining av strålbehandlingsregimerna vid rektalcancer. Två nyligen genomförda interimsanalyser av studien visar på acceptabel genomförbarhet, god compliance och låg akut toxicitet i samtliga tre behandlingsarmar. Patienter som erhåller korttidstrålning med direkt kirurgi inom en vecka har fler postoperativa komplikationer jämfört med de två andra armarna. Korttidsstrålning med fördröjd operation efter fyra åtta veckor verkar ha bäst tumörrespons mätt på histopatologiska snitt. Insamling av data, QoL-mätningar, eftergranskningar av radiologi och patologi samt ytterligare analyser pågår och de första resultaten av studiens primära endpoint kommer att kunna publiceras under 2015. Tidigare mottagare av Stora Forskarpriset Jesper Lagergren 2004 Henrik Thorlacius 2005 Erik Näslund 2006 Ulf Gunnarsson 2007 Johan Westerdahl 2008 Peter Stålberg 2009 Malin Sund 2010 Anders Wanhainen 2011 Jonas Manjer 2012 2. Sexuell funktion och välbefinnande hos patienter med rektalcancer Nedsatt sexuell funktion kan påverka livskvaliteten efter genomgången cancersjukdom. Olika behandlingar såsom strålbehandling, operation, eller cytostatika kan påverka den sexuella funktionen. Att strålbehandling och bäckenkirurgi vid rektalcancer påverkar sexuell funktion har tidigare studerats hos män men mindre hos kvinnor. Det är känt att strålbehandling mot äggstockarna vid gynekologisk cancer påverkar produktionen av östrogen, men effekten på testosteron är mindre studerad. Det är i det närmaste okänt vilken stråldos som krävs för att slå ut testosteronproduktionen från äggstockarna. Mätningar av könshormoner hos kvinnor som strålbehandlats för gynekologiska tumörer har visat att östrogenproduktionen minskar med ökade stråldoser. Detta förefaller inte gälla testosteron. Vi avser att studera hur strålbehandling och bäckenkirurgi hos kvinnor och män med rektalcancer påverkar hormonnivåer, sexuell funktion och välbefinnande. Hos män kommer också påverkan på spermatogenesen studeras, vilket är sparsamt studerat sedan tidigare. Projektet genomförs tillsammans med Ersta sjukhus, Universitetssjukhuset i Örebro, Vrinnevi-sjukhuset, Universitetssjukhuset i Linköping och Institutionen för kvinnors- och barns hälsa samt Centrum för Andrologi, bägge vid Karolinska Institutet. Studien har nyligen avslutat inklusion (150 kvinnor respektive 100 män) och ett omfattande uppföljnings- och analysarbete vidtar nu. Studien kan komma att öka kunskapen rörande sexuell funktion, livskvalitet och hormonnivåer efter preoperativ strålbehandling och kirurgi hos kvinnor och män med rektalcancer och därigenom förbättra omhändertagande av denna grupp beträffande psykosexuell prevention, information, rehabilitering och intervention. Preoperativ MR stadieindelar rektalcancern och styr därigenom den preoperativa behandlingen. 3. Risken för att utveckla sekundära tumörer efter strålbehandling för rektalcancer Sekundär cancer är en välkänd biverkan till strålbehandling. Risken är dock inte ökad förrän det har gått lång tid, oftast minst tio år. En tidigare genomförd studie, baserad på två stora svenska strålbehandlingsstudier, visade att risken för en andra malignitet var ökad med 1,8 gånger. En senare studie kunde inte påvisa en ökad risk i en population av drygt 20 000 individer. Snarare var risken för cancer i anslutning till ändtarmsområdet minskad. Med hänsyn till dessa divergerande resultat är det vår avsikt att bedöma risken för sekundär malignitet, dels i samtliga randomiserade studier som genomförts i Sverige, och dels i nationella kvalitetsregistret för rektalcancer. Materialen kompletterar varandra och uppföljningstiden är idag mer adekvat än den varit i tidigare studier. Projektet genomförs tillsammans med Uppsala Akademiska sjukhus samt Enheten för medicinsk epidemiologi, Karolinska Institutet. 4. Epidemiologiska studier avseende hormonell exponering och risk för tjock- och ändtarmscancer De hittills etablerade riskfaktorerna för kolorektal cancer innehåller ärftliga faktorer (familjär adenomatös polypos (FAP), ärftlig nonpolyposis kolorektal cancer (HNPCC)), rökning, alkoholkonsumtion, kostfaktorer (t.ex. lågt fiberintag, högt intag av rött kött, högt intag av fett), fetma och låg fysisk aktivitet. Vidare, så uppvisar förekomsten av kolorektal cancer distinkta könsspecifika mönster i proximala kolon, distala kolon och rektum. Kvinnor har en dominans av tumörer i proximala kolon, medan män visar en högre incidens av cancer SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 4 2013 173

i distala tjocktarmen och ändtarmen. Vidare är kvinnor i snitt två år äldre vid diagnos jämfört med männen. Exponering av könshormoner har postulerats ha en potentiell roll som kan vara inblandad i den underliggande mekanismen. Observationsstudier och kliniska prövningar hos kvinnor har visat att exponering för exogent tillväxt östrogen, inklusive hormonsubstitution (HRT) eller p-piller är associerad med en minskad risk för kolorektal cancer, även om resultaten fortfarande är ofullständiga. I tillägg har andra studier visat motsatta associationer till endogena hormoner och risken för att utveckla kolorektal cancer. Det finns ett behov av att klargöra vilken roll exogena och endogena könshormonnivåer har för risken att utveckla kolorektal cancer, och reda ut orsakerna till de könsspecifika distinkta mönster av anatomiska lokalisationer av tumörer samt skillnad i ålder vid insjuknande mellan män och kvinnor. I kraft av de svenska registren har vi initierat flera studiekohorter som har exponerats för exogena hormoner, inklusive hormonbehandling och p-piller. Framgångsfaktorer Behandling och omhändertagande av patienter med rektalcancer har under de senaste 20 30 åren genomgått en remarkabel förbättring vilket resulterat i en bättre prognos och minskat lidande för denna svårt sjuka grupp av patienter. Svensk klinisk forskning har varit en i högsta grad bidragande faktor till detta. Viktiga framgångsfaktorer för detta har varit våra personnummer som möjliggöra att vi kan skapa stora patientkohorter med uppföljning. En annan mycket viktig framgångsfaktor är vårt nationella kvalitetsregister för kolorektal cancer. Detta gör det möjligt för oss att studera samband och snabbt avläsa resultatet av nya behandlingar och metoder i en population. Den tredje faktorn som jag vill lyfta är vår befolknings forskningsvänliga inställning. Det är idag fortfarande relativt lätt att inkludera patienter i studier då de flesta patienter gärna ställer sig positiva till att deltaga i hopp om att i framtiden kunna förbättra behandling och prognos för kommande patienter. Jag tror personligen att vårt offentligt finansierade sjukvårdssystem med fri sjukvård åt alla bidrar till denna inställning vilket vi skall vara tacksamma över. En ytterligare faktor av stor betydelse är visionära eldsjälar som driver forskning och utveckling framåt, vilket vi inom kolorektalcancer-fältet verkligen haft under de senaste årtiondena (ingen nämnd ingen glömd, men ni vet vilka ni är ). Dessa fyra sinsemellan lika viktiga faktorer har möjliggjort att vi kunnat bedriva stora randomiserade studier samt utvärdera nya metoder med hjälp av våra fina nationella kvalitetsregister av hög kvalitet. Framtidens glaskula Det har sannerligen varit en ynnest att få ha varit med om denna resa och genom forskargruppens arbete ha varit delaktig i utvecklingen. Jag ser med stor tillförsikt fram emot fortsatt arbete med de utmaningar som kvarstår. Vi är idag duktiga på att uppnå lokal tumörkontroll men fortfarande utgör de mycket låga rektal tumörerna en utmaning avseende detta. En annan utmaning är att 30 procent av patienterna fortfarande utvecklar generaliserad sjukdom under uppföljningstiden och överlevnaden för dessa patienter är låg. Varför behandling som förebygger uppkomst av, samt behandling av, metastatisk sjukdom kommer att vara fokus i framtiden. Vidare har rektalcancer i Sverige idag bättre prognos än koloncancer vilket är unikt historiskt, och ett resultat av det ovan beskrivna arbetet. Vi bör därför applicera de kunskaper vi har förvärvat, och de metoder vi har utvecklat, inom rektalcancerfältet för att förbättra behandling och prognos av koloncancer. För att föra utvecklingen framåt måste vi fortsätta på den inslagna vägen, men också i ännu högre grad samarbeta såväl nationellt som internationellt. Vi måste bygga nätverk, sammanlänka våra register och patientkohorter, samla konsekutiva stora vävnads- och blodbanker, och för allt detta krävs resurser. Det är oroväckande att klinisk forskning i Sverige idag tappar mark till följd av en alltför pressad sjukvårdsituation. Låt oss aldrig glömma att dagens forskning är framtidens sjukvård! Forskning är ett lagarbete Det känns för mig mycket hedrande att ha tilldelats Stora Forskarpriset. Forskning är dock inget annat än ett lagarbete. Alla inom sjukvården bidrar till forskningen, inte minst genom det dagliga arbetet med att utreda och behandla patienter, registrera i kvalitetsregister och inkludera i studier. På det viset driver vi forskningen gemensamt framåt. Avslutningsvis vill jag rikta mitt stora och innerliga tack till min forskargrupp. Vi gör detta tillsammans. Emellertid finns det, utöver forskargruppen i allmänhet och Torbjörn Holm i synnerhet, ytterligare ett par personer till vilka jag vill rikta ett stort tack för ovärderlig uppmuntran och stort stöd. Tack Bengt Glimelius och Lars Påhlman i Uppsala. Små, små steg och en vilja att med patienten i fokus sträva efter ständiga förbättringar leder så småningom till stora kliv. Forskargruppsledare Anna Martling Disputerade forskare och handledare Claes Anderin Johannes Blom David Edler Angelique Flöter-Rådestad Torbjörn Holm Henrik Iversen Ulrik Lindforss Per J Nilsson Caroline Nordenvall Louise Olsson Gabriella Palmer David Pettersson Josefin Segelman Annika Sjövall Doktorander Naseer Baloch Richard Bernhoff Christian Buchli Hanna Gunnarsson Anders Hansson-Elliot Frida Ledel Patrik Lundström Deborah Saraste Kristina Stenstedt Karin Westberg Biostatistiker Yunxia Lu Datamanager Toom Singnomklao Forskningssjuksköterska Madelene Ahlberg Administrativ kontaktperson Christina Edberg 174 SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 4 2013