Läkemedelsbiverkningar Ylva Böttiger, leg läk Klin farm avd, Karolinska Univ.sjukhuset
Vad ni skall ha med er till lunchen (och kanske längre...) Biverkningar är ett stort problem inom vården! Vi läkare kan göra mycket för att påverka detta problem både för den enskilda patienten......och beträffande olika läkemedel
Jag skall därför prata om: Är biverkningar vanliga? Farliga? Vad är en biverkan? Klassificering/mekanismer. Biverkningsrapportering varför och hur.
Risker med läkemedel Otillräcklig effekt Biverkningar Förgiftning vid överdos Tillvänjning och missbruk Missbildningar Hanteringsskador
Biverkningar är vanliga! 5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av läkemedelsbiverkan. * 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas. * 1/4 är av typ B.
En svensk läkare rapporterar en biverkan var 6:e år 20 000 personer läggs in på sjukhus i Sverige årligen pga läkemedelsbiverkan. Totalt rapporteras ca 5000 biv. årligen i Sverige.
Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta Årlig risk att dö i Sverige Nivå Risk för biverkningar bland exponerade 1 Farmakolog. biverkn., placeboeffekter Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos Mord 1/10 000 Blodskador, Stevens-Johnson av sulfa Flygolycka 1/100 000 Neurologiska komplik. av vaccin Blixtnedslag 1/1000 000
Varför så viktigt med läkemedlens säkerhet? Kirurgisk behandling Förhållandevis hög risk för den enskilda patienten. Läkemedelsbehandling Hög säkerhet men om det smäller kan många drabbas.
Läkemedelsscenariot i EU Nya läkemedel godkänns snabbare. Nya läkem. sprids till en stor befolkning snabbare. Läkemedelsverket får acceptera produkter som ej skulle ha godkänts tidigare. Fler läkemedel, speciellt fler kombinationer. Ökar vikten av lokalt urval. Kräver bättre biverkningsövervakning.
Biverkning= Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel som uppkommer vid doser vilka normalt ges i terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte. (WHO-definition 1970) Eller enklare: Varje oönskad effekt av ett läkemedel givet i normal dos.
Olika orsaker till biverkningar Typ A - farmakologiska effekter Har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper, kan därför förväntas hos alla, är vanliga, ofta dosberoende. Typ B - idiosynkratiska effekter Ffa allergiska reaktioner av olika slag, ovanliga, ej säkert dosberoende, ofta allvarliga och oförutsägbara. Idiosynkrasi = intensiv motvilja eller överkänslighet som inte utan vidare kan förklaras, ofta starkt personligt präglad.
Typ B / Allmänt TYP A relaterade till farmakologiska effekter dos/koncentrationsberoende vanliga ofta kända vid registrering kan reproduceras i försöksdjur ofta tydligt tidssamband ofta toleransutveckling förutsebara TYP B ej relaterade till farmakologiska effekter ingen uppenbar koppling till dos/koncentration ovanliga okända vid registrering inga välfungerande djurmodeller ofta fördröjt insjuknande ofta sensitisering oväntade
Typ B / Allmänt TYP A TYP B Riskreduktion med patientfokus (kliniska behandlingsriktlinjer) Riskreduktion med preparatfokus (varningar, tillbakadragning) Hanteras i kliniken med dosjustering och information Hanteras i kliniken med utsättning och cave i journalen
Typ A Farmakodynamisk effekt Ex tolterodin, ett antikolinergt läkemedel mot urininkontinens: Farmakokinetisk effekt Ex läkemedelsinteraktion muntorrhet palpitationer förstoppning minskade urinträngningar Doseringseffekt...
SAMMA DOS ELLER? Janus Telefarmakologi www.janusinfo.org
Typ B-biverkningar, typer: Allergiska reaktioner 1-4 Pseudoallergiska reaktioner Helt okända mekanismer Cancerutveckling
Exempel på allvarliga biverkningar Hud: Blod: Mage: Hjärta: toxisk epidermal nekrolys aplastisk anemi, agranulocytos blödning Torsade de point
Exempel på allvarliga biverkningar Lungor: anafylaxi, astma Lever: akut fulminant hepatit Njurar: tubulär nekros, akut svikt Nervsyst: stroke, epilepsi, Guillain-Barre
Typ B / Allmänt Exempel på indragna läkemedel Cerivastatin (Lipobay ) Cisaprid (Propulsid ) Dexfenfluramin (Redux ) Grepafloxacin (Raxar ) Nefazodon (Nefadar ) Celecoxib (Vioxx ) rhabdomyolys QT-förlängning, TdP hjärtklafftoxicitet QT-förlängning, TdP hepatotoxicitet kardiovaskulär risk Need, Motulsky, Goldstein Nature Genetics 2005;37:671-81
Typ B-biverkningar, mekanismer: toxikologi / immunologi / genetik Reaktiva metaboliter Hapten-hypotesen Danger-hypotesen Genetiska markörer unik metabolism och toxicitet unika eller kroppsfrämmande immunologiska strukturer unik risk som varierar över tiden för en enskild patient unik predisposition / medfödd risk
Paracetamol UGT CYP2E1 Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin
UGT Paracetamol CYP2E1 Etanol inducerar Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin
UGT Paracetamol CYP2E1 Etanol inducerar Acetylcystein Glutation Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin Glutation- NAPQI
Hapten-hypotesen uppkomsten av potentiellt immunogena addukter Typ B / Immunologi spontant A A A A A genom metabolism och bioaktivering B C* B C* CYP B C C
Typ B / Immunologi Danger-hypotesen (Uetrecht, 1999) Kroppsfrämmande strukturer inte immunogena per se Immunförsvaret aktiveras bara i närvaro av en samtidig fara-signal leder till T-cellsaktivering En typisk fara-signal är nekrotiskt cellsönderfall frisättning av endotoxiner från bakterier
Typ B / Immunologi Ampicillin-utlöst exantem hos >90% av alla patienter med mononukleos
Två exempel på typ B-biverkningar som kan undvikas genom risk-diagnostik Benmärgstoxicitet av azatioprin (Imurel, immunhämmande) Allvarliga hud- och feberreaktion mot abakavir (Ziagen mot HIV-infektion)
Typ B / Toxikologi azatioprin merkaptopurin cytotoxiska metaboliter XO xantinoxidas TPMTtiopurin-metyltransferas inaktiva metaboliter
Typ B / Genetik Abakavir-reaktion associerad till HLA-typ 5% av behandlade patienter får feber, utslag, luftvägssymtom, blodtrycksfall inom 6v efter behandlingsstart. Allvarligare reaktion vid reexp. Dock endast hos patienter med HLA B*5701 Genotypning rutinmässigt innan behandling
Typ B / Allmänt Sammanfattning Typ B-biverkningar Oftast oförklarade mekanismer Metabol aktivering ett centralt begrepp för toxicitet Immun-medierade biverkningar kräver vanligen haptenisering och sannolikt även viss parallell cytotoxicitet / vävnadsskada / inflammation Genotypning kan i vissa fall vara användbart för att finna högriskpatienter
Varför skall man rapportera läkemedelsbiverkningar?
Kliniska prövningar 500-5000 patienter endast de vanligaste biverkningarna upptäcks 4-8 veckors studier - ej långtidseffekter unga, friska män, ofta läkarstudenter
3-regeln För att med 95% sannolikhet kunna hitta en biverkan som förekommer i en viss frekvens, måste man studera 3 gånger så många människor. Sann frekvens Studiegrupp 1/10 ca 30 pers 1/100 ca 300 pers 1/1000 ca 3000 pers
Spontanrapportering Fördelar * fångar snabbt upp misstankar om nya och sällsynta biverkningar * relativt billigt Nackdelar * informationen i det enskilda fallet är sällan fullständig - svårt göra vetenskapligt hållbar bedömning av sambandet * ofullständig rapportering - vissa biverkningar rapporteras ej * selektiv rapportering (tex fler typ B än typ A) * ger ej information om den behandlade populationen - riskbedömning kan ej göras
Vad du kan göra som läkare För din patient * undvik onödig läkemedelsbehandling * undvik polyfarmaci * informera om vanliga biverkningar * när en misstänkt biverkan dyker upp: -vilken typ? Skall lm sättas ut? Kan dosen minskas? Interaktion? * använd konc.bestämning om möjligt
Beträffande läkemedlet * Anmäl inträffade / misstänkta biverkningar till det regionala biverkningscentret om de är allvarliga, oväntade, leder till sjukhusvård eller om läkemedlet är nyligen registrerat. Var noga med tidsambanden i anmälan! * Förtrogenhet med preparaten. * Prepared mind! Den enskilda doktorn kan upptäcka mycket
Detta ska rapporteras enligt LVFS 2012:14, 19 Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet. Förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Vad skall rapporteras? Rimligen liksom tidigare: - dödsfall - livshotande reaktioner - sjukhusvård - nya, oväntade reaktioner -permanent skada - i övrigt allvarliga händelser OBS fokus på nya läkemedel!
Svenska läkare är bäst i Europa! Vi rapporterar >450 biverkningar per miljon invånare och år
Always remember how little we know. Don t give strange medicines to your patients. Sir William Osler