Enteroskopikapseln sväljbart engångsinstrument för videoundersökning av tunntarmen

Frans-Thomas Fork, docent, överläkare, akademisk lärare, röntgendiagnostiska kliniken (thomas.fork@rontgen.mas.lu.se) Ervin Tóth, med dr, överläkare, sektionen för gastroenterologi, invärtesmedicinska kliniken Cecilia Benoni, med dr, överläkare, sektionen för gastroenterologi, invärtesmedicinska kliniken; samtliga vid endoskopienheten, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Enteroskopikapseln sväljbart engångsinstrument för videoundersökning av tunntarmen Gastrokameran revolutionerade diagnostiken av ventrikelslemhinnans sjukdomar för 40 år sedan, och tio år senare blev det möjligt att endoskopiskt betrakta slemhinnan i kolon och terminala ileum. Trots att enteroskop för undersökning av tunntarmen funnits tillgängliga de senaste 20 åren har i praktiken större delen av tunntarmen legat utom endoskopiskt räckhåll och förblivit röntgenologens diagnostiska ansvar. Samtidigt har traditionell radiologi kompletterats med datorbaserade framställningar av tarmen i bilder presenterade i flera format. Inte minst tarmen lämpar sig utmärkt för virtuell presentation i tre dimensioner. Den nya videokapseln erbjuder ytterligare en dimension för bedömning av tunntarmens slemhinna och kompletterar på så vis den virtuella enteroskopin med en reell sådan. Förhoppningsvis kan detta komma att öka förståelsen av patologiska processer utgångna från tunntarmen. Videodokumentation av tunntarmen För 20 år sedan initierades experiment som syftade till att skapa miniatyrinstrument för medicinska ändamål, vilket 15 år senare resulterade i en kapselprototyp för undersökning av tarm in vivo [1]. Samtidigt publicerades två»abstracts«från England i samma ämne [2, 3], vilket resulterade i ett genialt samarbete mellan dr Paul Swain, London, och den israeliska ingenjörsgruppen för avancerad mikroteknik, företrädd av doktorerna Gavriel Iddan och Gavriel Meron. På rekordtid ledde detta fram till ett litet, sväljbart engångsinstrument i form av en 11 26 mm stor kapsel, helt dedicerat för videodokumentation av tunntarmen [4]. Denna»Given M2A (mouth-to-anus) capsule«har på mindre än tre år utvecklats till en färdig produkt för kliniska studier [5] och är sedan hösten 2001 kommersiellt tillgänglig för kliniskt bruk, godkänd av EU och Food and Drug Administration (FDA). Kapseln är biologiskt inert och lämnar kroppen med avföringen. Den är miljövänlig. Teknisk beskrivning Kapseln innehåller två batterier, ett litet TV-chip, fyra lysdioder, som blinkar två gånger i sekunden, och en antenn (Figur 1). TV-bilden transmitteras via en radiosignal till elektroder fästa på patientens främre bukvägg. Dessa fångar upp kapselsignalerna, som spelas in på en videobandspelare med åtta SAMMANFATTAT En liten (11 x 26 mm) kapsel för endoskopisk undersökning av tunntarmen ger högupplösta bilder av tarmens slemhinna. Dittills okända organiska förändringar kan därmed diagnostiseras. Undersökning med kapseln är indicerad i huvudsak vid utredning av oklar tarmblödning. Kapseln erbjuder inga terapeutiska möjligheter ännu men har stor utvecklingspotential. Kapseln accepteras väl av patienter och har få kontraindikationer. Den är miljövänlig. Se även medicinsk kommentar i detta nummer. timmars kapacitet. Kapselbatterierna och det externa batteriet som driver videobandspelaren har kapacitet för ytterligare två timmar. Bandspelare med batteri bärs i ett bälte runt patientens midja och tillåter relativt ostörd dagsaktivitet. Kapseln ger en panoramabild på ca 130 grader med åtta gångers förstoring. Bilden är inte sällan förstärkt av tunntarmens naturligt förekommande vätska, s k immersionsbild (Figur 2). En åtta timmars kapselstudie genererar ca 57 000 bilder. Kapselundersökning Patienten får svälja kapseln med två glas vatten efter tolv timmars fasta. Första lätta måltiden tillåts efter ytterligare fyra timmar. Patienten uppmanas att leva ett så normalt liv som möjligt under inspelningen. Efter tio timmar tar patienten av sig antenn och bälte och lämnar tillbaka utrustningen, varefter bandspelarens information överförs till en dator (Figur 3). Kapselundersökningen ger underlag för beräkning av olika passagetider. I snitt når kapseln förbi pylorus inom en timme (spridning 20 minuter till flera timmar). Valvula Bauhini 4842 Läkartidningen Nr 48 2002 Volym 99

Patienten sväljer kapseln, som är 11 x 26 mm millimeter. Nio av tio patienter anser att den är lätt att svälja, färre än en av 50 klarar det inte. Figur 1. Kapseln i genomskärning. 1. optisk kupol; 2. linsfäste; 3. lins; 4. ljusdioder; 5. CCD-chip; 6. batterier; 7. radiotransmittor; 8. antenn. Bilden publiceras med tillstånd av Given Imaging Ltd, Israel. nås i regel inom fem och en halv timme, med omkring en timmes spridning. Tarmmotorikstörningar påverkar avsevärt dessa tider. Indikation och exklusionskriterier Kandidat för kapselundersökning är en patient med kliniskt oklart tillstånd relaterbart till tarmkanalen, där upprepade undersökningar med endoskopi, bariumröntgen, skintigrafi, eventuellt även angiografi, inte givit besked. Den vanligaste indikationen är ockult mag tarmblödning, följd av synlig blödning, inflammatorisk tarmsjukdom och malabsorption. Kapselenteroskopi bidrar sannolikt inte till ökad förståelse av vare sig oklar buksmärta eller»irritable bowel syndrome«(ibs). Patient med känd tarmstriktur, i vilken kapseln kan fastna, skall inte undersökas med denna metod. Patienter med kliniskt misstänkt stenos, liksom de med hög operativ risk, bör undersökas endast på väl grundade indikationer för att undvika kirurgisk intervention. Dysfagi är kontraindikation i den mån kapseln inte kan deponeras i duodenum med hjälp av ett gastroskop. Tills vidare erfarenhet har samlats utesluts även gravida, liksom patienter med pacemaker. Barn över 10 års ålder har undersökts med framgång. Figur 2. Immersionsbild av tunntarmen. Bilden visar ett minimalt aftöst sår med svullen randzon hos en patient med Crohns sjukdom. En liten luftblåsa ses»klockan 5«. Figur 3. Hårdvaran. På TV-skärmen ses dels tunntarmens slemhinna, dels en grafisk framställning av den sträcka kapseln tillryggalagt. I förgrunden videobandspelaren och dess batteri. Bilden publiceras med tillstånd av GivenImaging Ltd, Israel. Hittillsvarande erfarenheter Endoskopiavdelningen i Malmö var bland de första i världen att kliniskt pröva denna utrustning. Resultaten från våra första 25 patienter redovisades vid det första internationella kapselenteroskopiska mötet i Rom [6]. Här presenterade 98 entusiastiska kolleger sina erfarenheter från sammanlagt 950 patienter, både kliniska och vetenskapliga studier. Totalt redovisades 53 rapporter, med i medeltal 18 patienter, inklusive 16 fallbeskrivningar och två»state of the art«-föreläsningar. Kapselns potentiella möjligheter att med minimalinvasiv Läkartidningen Nr 48 2002 Volym 99 4843

teknik och under opåverkade fysiologiska förhållanden återge tunntarmens slemhinna [7, 8] är så fantastiska att vi vill dela med oss av kunskapen. På Romkonferensen framlades resultat som entydigt demonstrerade röntgenologins begränsade möjlighet att påvisa även betydande slemhinneförändringar i tunntarmen, t ex sårbildning och strikturer. Dessa observationer bekräftades av röntgenologen bland medförfattarna i en större jämförande studie från New York [6]. Observationens riktighet illustreras av vårt eget Malmöfall, där kapseln fångats mellan två strikturer vilka trots bra föregående enterografi inte påvisats. Flera liknande fall rapporterades. Flera författare redovisade jämförande resultat från olika undersökningstekniker omfattande sammanlagt 112 patienter. Potentiell blödningskälla påvisades med enterografi i 15 17 procent av fallen, med»push«-enteroskopi i 22 28 procent och med kapselenteroskopi i 59 63 procent. Endast i en serie om 21 patienter från Bryssel var resultaten av pushenteroskopi bättre, med 16 av 19 lesioner påvisade mot endast 13 med kapseln. Kapselenteroskopi av patienter med misstänkt Crohns sjukdom påvisade ytterligare slemhinneförändringar i 47 procent, och oklara fynd kunde avskrivas i 16 procent av fallen. Erfarenheter från flera studier, omfattande sammanlagt 425 patienter med potentiella blödningskällor i slemhinnan, redovisades. Med kapseln sågs möjlig blödningskälla i 45 83 procent. I ett material från New York med dittills negativa utredningar påvisades lesioner i 14 av 31 fall, av vilka tio ansågs kliniskt betydelsefulla. Aktiv blödning sågs i upp till 40 procent, liksom slemhinneförändringar med möjlig relation till blödning, t ex petekier och punktformade kärlmissbildningar. I nio andra fall sågs förnyad blödning. Kapselenteroskopin påverkade patientens behandling i 14 fall, av vilka tolv behandlades kirurgiskt. Angiodysplasier (Figur 4) diagnostiserades i 49 58 procent, ulkus i upp till 14 procent, aftösa sår och erosioner i 11 procent, tumörer i ca 8 procent. Dessutom avslöjades fall av jejunalpolyp och varicer, amyloidos, NSAID-membran, blodkoagler, villusatrofi och, i enstaka fall, divertiklar [9]. Crohn-liknande erosioner rapporterades dessutom från flera blödningsmaterial. Huruvida erosionerna verkligen speglar aktiv sjukdom kan ännu inte beläggas. Kapselundersökning av en patient med Crohns sjukdom görs i avsikt att kartlägga sjukdomens art och utbredning i tunntarmen. Resultat från sammanlagt 87 patienter med kliniskt misstänkt (diarré, abdominella besvär, viktförlust, järnbristanemi) eller känd Crohns sjukdom redovisades. Av 21 patienter med etablerad Crohns sjukdom kunde erosioner, aftösa sår och sprickbildningar i tunntarmen påvisas hos nio. Av 14 patienter med känd kolon-crohn påvisades erosioner i proximala tunntarmen hos nio. I vårt eget material om 21 patienter sågs dittills okända erosioner i tunntarmen hos 14, ärrbildning med slemhinnekonvergens i två fall och ulcerationer i fyra fall. I ett av dessa senare fall fastnade kapseln mellan två av totalt fyra ileumstrikturer, vilka åtgärdades kirurgiskt i samband med fjärmandet av kapseln (Figur 5). Screening med kapselenteroskopi av 16 patienter med känd hereditär polypos visade fler och större tumörer än med push-enteroskopi och röntgen. Enstaka fall med dittills okända tunntarmstumörer visades, bl a GIST(stroma)-tumör, karcinoid, adenokarcinom och lymfom. Från auditoriet rapporterades två kända tumörer som förbisetts med kapseln. Kapselenteroskopiska bilder av varierande grad av villusatrofi från patienter med etablerad eller misstänkt celiaki visades. I avancerade fall sågs små musbettliknande skador,»scalloping«, i slemhinnan, vars yta var flack och blek med ett ytligt mosaikmönster [10]. Kapseln ger till synes god möjlighet att uppskatta enteropatins utbredning i tunntarmen. Patienter med immunbristtillstånd har ofta diarré och blödning. Med kapselenteroskopi kan hyperplasi av den lymfatiska vävnaden utanför gastro- och koloskopets räckvidd lätt påvisas. Kapselns engångskaraktär gör att tekniken lämpar sig väl för denna patientkategori. Resultat från kapselstudier på 14 barn över 10 år [11] redovisades. Samtliga barn kunde svälja kapseln och delta i skolarbetet. Hemangiom sågs hos två av tre blödare, polyper i tunntarmen verifierades hos tre av tre med kolonpolypos, och Crohns sjukdom sågs i tunntarmen hos fem av åtta med misstänkt sjukdom. Erfarenheter av remitterade patienter Resultat från kliniska undersökningar har tidigare redovisats [12]. Vid Rommötet uppgick antalet kliniska patienter, dvs de som inte ingår i studieprotokoll, till mer än 300, lika många män som kvinnor, i åldrar mellan 21 och 92 år. Indikationer har varit oklar gastrointestinal blödning (84 procent), Crohns sjukdom (9 procent), oklara röntgenfynd (4 procent) och tumörsjukdom (3 procent). Totalt redovisades kapselpåvisade»nya«förändringar i 58 79 procent. I undergruppen blödare sågs lesioner i ca 60 procent. Tumörer diagnostiserades i 22 procent. I övrigt sågs fall med ödem, enteropatier som följd av infektioner, celiaki, portal hypertension och strålbehandling. I de fall kapseln når cekum beräknas tunntarmens slemhinna ha åskådliggjorts i upp till 90 procent av sin yta. I sex av tio fall där kapseln inte nått ner till cekum förelåg striktur, adherens eller ulkus. Trots detta har de flesta kapslar kunnat passera. Som längst har en kapsel legat i tunntarmen i tre månader utan att förorsaka patienten besvär. Reservationer I avsaknad av en gyllene standard är antalet falskt negativa fall obekant. Vidare är påvisade förändringar med kapselenteroskopi hos t ex blödare inte alltid liktydigt med blödningskällan. Dessutom påvisar kapseln inte sällan små och ytliga förändringar vars kliniska värde ännu är oklara (Figur 6). Därför måste den diagnostiska säkerheten med kapselenteroskopi valideras i uppföljningsstudier och i kontrollerade uppföljningsundersökningar. Komplikationer Kapseln upplevs av ett fåtal som besvärlig att svälja, men ännu färre patienter har inte kunnat svälja den alls. En icke ovanlig»komplikation«är att kapseln retineras i ventrikeln under några timmar. Hos fyra av våra patienter har kapseln förblivit i ventrikeln i mer än tre timmar. En annan kapsel som fastnat i ileum plockades bort kirurgiskt. Den kalkylerade risken för att en kapsel skall fastna i tunntarmen är 0,5 procent, och då hos patienter med Crohns sjukdom eller långvarigt NSAID-bruk. Diskussion Patienterna i vårt material accepterade med lätthet kapselundersökningen och föredrog den framför upprepade undersökningar med konventionell endoskopi. De flesta tycker att kapseln är lätt att svälja och att det är ganska lätt att leva normalt under själva undersökningen. Flera har emellertid förslagit förbättringar av bältesarrangemanget. Med kapselenteroskopi har vi fått möjlighet att betrakta tunntarmens slemhinna med påfallande ljus. Det diagnostiska utfallet av kapselenteroskopi i en patientgrupp med lång- 4844 Läkartidningen Nr 48 2002 Volym 99

Figur 4. Hemangiom i duodenum förbisett vid push-enteroskopi. Bilden är tagen 22 minuter efter det att kapseln svalts. Figur 5. Striktur i mellersta ileum med ringformat sår hos en patient med Crohns sjukdom. Kapseln fastnade och avlägsnades kirurgiskt. Figur 6. Ytlig denudering av slemhinnan på toppen av ett kerckringskt veck. En minimal polypliknande svullnad ses. Den kliniska betydelsen av så begränsade lesioner är ännu oklar. variga symtom och flertalet negativa, upprepade undersökningar är imponerande. Vid det första vetenskapliga mötet i Rom fick vi se dels stora och förbisedda slemhinneförändringar, dels sådana vi aldrig tidigare sett, t ex vid hypobetalipoproteinemi,»proteinförlorande enteropati«, Mycobacterium Avi-infektion, etc. Trots att statistiskt väl underbyggda studier ännu saknas som skulle kunna påvisa kapselenteroskopins inverkan på patientens omhändertagande menade många att metoden redan visat sin potential. Det är numera väl belagt att en föregående»normal«enterografiundersökning inte utesluter förträngning av tunntarmen i vilken kapseln kan fastna. I det fall kapseln skulle fastna har, å andra sidan, en striktur av betydelse diagnostiserats på ett övertygande sätt, och kirurgisk rekonstruktion kan erbjudas patienten. Därför ansåg många vid Rommötet att patienter utan kliniska symtom på passagesvårigheter inte tvunget måste enterograferas. Andra var mer försiktiga. Försiktighetsprincipen gjorde att vi uteslöt flera Crohn-patienter ur vårt studiematerial på grund av enterografiskt påvisade stenoser i ileum, även om dessa var av lättare slag. Ännu saknas kunskap om måttet på det minsta tarmlumen kapseln kan passera. Vi föreslog att en långsamt resorberbar kapselatrapp bör Läkartidningen Nr 48 2002 Volym 99 4845

medfölja M2A-kapseln för sväljningstest. På så vis behöver man inte kassera en dyr kapsel den gång patienten inte kan svälja. Dessutom skulle man få god indikation på förekomst av tarmstrikturer utan att behöva fjärma kapseln kirurgiskt. Kapseln tillåter ännu inte undersökning i real tid. Den inspelade videon granskas när informationen förts över till datorn. Granskningen tar i regel mer än två timmar. Hittills har vi gjort detta utanför ordinarie arbetstid, men i framtiden måste tid reserveras härför. Att förbereda patient och kapselutrustning tar sällan mer än 30 minuter. Kapselenteroskopi tillför ny och relevant kunskap, och kapseln har kommit för att stanna [13, 14]. Framtid Vid»Digestive Disease Week«(DDW) i San Francisco i år presenterades nästa generation mjukvara med möjlighet att lokalisera kapseln i buken. Samtidigt visas längden och orienteringen av det spår kapseln bildat under sin transit. Då man dessutom vet hur lång tid kapseln varit på väg får man ett ganska gott korrelat mellan bild och tarmlokalisation. På önskelistan står ett system för att varna den gång kapseln tenderar att retineras i ventrikeln. En sådan kapsel skulle kunna deponeras i duodenum med hjälp av ett gastroskop. Redan nu diskuterar man möjlighet till simultan tryckmätning och program för tidsanalys av tunntarmens motorfunktion, dvs bedömning av progression och intraluminalt tryck. Då realtidsdiagnostik med nuvarande teknisk design inte är möjlig är utvecklingen av en styrmekanism inte prioriterad. Utvecklingsarbete pågår för att utvidga kapselns användningsområde till att omfatta hela mag tarmkanalen, dvs även matstrupe, magsäck och grovtarm. Detta skulle öppna möjligheter för att med kapseln kunna massundersöka för både Barretts esofagus och koloncancer. Parallellt med denna utveckling har man i Japan lanserat en batterifri kapsel, som kan styras i ett magnetfält och som har möjlighet att ta biopsier och utföra kemiska analyser, t ex ph, NO, närvaro av bakterier, syrgastryck, etc [15]. Kostnad och tillgänglighet Videokapselns hård- och mjukvara är en investering på ca 300 000 SEK. Kapseln betingar ett pris på 5 000 SEK styck. Till denna kostnad adderas sköterske- och läkartid. Totalkostnad för beställaren ligger mellan 12 000 och 14 000 SEK. Kapselenteroskopier utförs förutom i Malmö också i Göteborg, Örebro och Stockholm. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Den kliniska studien av 20 patienter med misstänkt eller etablerad Crohns sjukdom initierades av GivenImaging Ltd, Israel. För denna uppdragsstudie har företaget ställt utrustning gratis till förfogande. Referenser 1. Meron G. The development of the swallowable video-capsule (M2A). Gastrointest Endosc 2000;52:817-9. 2. Swain CP, Gong F, Mills TN. Wireless transmission of a colour television moving image from the stomach using a miniature CCD camera, light source and microwave transmitter. Gut 1996;39:A26. 3. Swain CP, Gong F, Mills TN. Wireless transmission of a colour television moving image from the stomach using a miniature CCD camera, light source and microwave transmitter. Gastrointest Endosc 1997;45:AB40. 4. Wireless capsule endoscopy. Brief communications. Nature 2000; 405:417. 5. Mosse CA, Swain CP. Technical advances and experimental devices for enteroscopy. Gastrointest Endosc Clin N Am 1999;9:145-61. 6. 1st given conference on capsule endoscopy. Program and abstracts. Given Imaging, New Industrial Park, PO Box 258, Yoqneam, 20692 Israel. 7. Gong F, Swain P, Mills T. Wireless endoscopy. Gastrointest Endosc 2000;51:725-9. 8. Appleyard M, Fireman Z, Glukhovsky A, Jacob H, et al. A randomized trial comparing wireless capsule endoscopy with push enteroscopy for detection of small-bowel lesions. Gastroenterology 2000; 119:1431-8. 9. Pennazio M, Santucci R, Rondonotti E, et al. Wireless capsule enteroscopy in patients with obscure gastrointestinal bleeding: preliminary results of the Italian multicentre experience. Dig Liver Dis 2001;33 Suppl 1: A2. 10. Tawil S, Brandt LJ, Bernstein LH. Scalloping of the valvulae conniventes and mosaik mucosa in tropical sprue. Gastrointest Endosc 191;37:365-6. 11. Seidman E. Wireless capsule video enteroscopy: An odyssey beyond the end of the scope. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:333-4. 12. Lewis BS, Swain P. Capsule endoscopy in the evaluation of patients with suspected small intestinal bleeding: The results of the first clinical trial. Gastrointest Endosc 2001;53:70. 13. Lewis BS. Enteroscopy endangered by capsule? Endoscopy 2002; 34:416-7. 14. Ell C, Remke S, May A, Helou L, Heinrich R, Mayer G. The first prospective controlled trial comparing wireless capsule enteroscopy with push enteroscopy in chronic gastrointestinal bleeding. Endoscopy 2002;9:685-9. 15. Technology watch. International Hospital Equipment 2002;3:14 (www.rfsystemlab.com) SUMMARY Swallowable capsule gives enteroscopic video examination of the small bowel Frans-Thomas Fork, Ervin Tóth, Cecilia Benoni Läkartidningen 2002;99:4842-6 Since 1,5 years wireless enteroscopy with the GivenM2A-capsule has been tested clinically. Wireless capsule-enteroscopy (WCE) has already contributed significantly to the understanding of patients with obscure intestinal symptoms. Series of occult bleeders show that WCE detects lesions in 60%, whereas enterography only in 15%, and push-enteroscopy in 25%. Lesions detected are angiodysplasia in 55%, ulcerations in 14%, aphtoid lesions and erosions in 11%, tumours in 8%. Active bleeding was seen in 43%. In patients with Crohn s disease further information on extent of disease and type of lesions is gained, mainly seen as erosions in 64%. WCE in hereditary polyposis disclosed more and bigger lesions, and in celiac enteropathy villous atrophy and scalloping of the mucous membrane is readily identified. Software to locate the capsule in the gastrointestinal tract is recently launched together with a graphic display of capsule track and transit times. Soon displays for motility and pressure will follow. Capsule adaptation for screening for Barrett s esophagus and colon cancer might come true. Correspondence: Frans-Thomas Fork, Dept of Radiology, Universitetssjukhuset MAS, SE-205 02 Malmö, Sweden (thomas.fork@rontgen.mas.lu.se) 4846 Läkartidningen Nr 48 2002 Volym 99