Immunologi - en introduktion Annica Lindkvist Avd för Klinisk Immunologi och Transfusionsmedicin, KI Annica.Lindkvist@ki.se 1 Vad har immunsystemet för funktioner? Bra och dåliga? Skydda oss mot infektioner Naturliga vägen och via vaccinationer Förhindra uppkomst av tumörer Hinder för transplantationer Känner igen och aktiveras av främmande vävnad Kan orsaka inflammatoriska sjukdomar Reagerar på självantigen (autoimmunitet), pollen eller födoämnen (allergi) 2 Immunsystemet Hur kan vårt immunsystem skilja patogener (och andra skadliga ämnen) från vår egen vävnad och från harmlösa mikroorganismer? (Dvs, hur skilja på själv och icke-själv???) 3 1
Immunsystemet kan delas in i två funktionella grenar Medfödd (Innate) Immunitet Adaptiv immunitet Finns från födseln - känner igen mönster Anpassningsbart och specifikt Nära samarbete viktigt för att lyckas oskadliggöra inkräktare 4 Immunsystemets två grenar 5 Immunsystemets organ Primära lymfoida organ Sekundära lymfoida organ Bildar immunceller Startplatser för den adaptiva immuniteten 6 2
Immunsystemets organ Hud, slemhinnor Lever 7 Översikt - immunceller Stamcell Trombocyter Granulocyter Neutrofiler Basofiler/Eosinofiler Mastceller Leukocyter Lymfocyter T-lymfocyter B-lymfocyter NK-celler Erytrocyter Monocyter Dendritiska celler Makrofager 8 De första försvarslinjerna medfödd immunitet Fysiska barriärer Celler Lösliga komponenter 9 3
Fysiska barriärer Huden Slemhinnor Mekanisk eliminering 10 När de fysiska barriärerna inte räcker till 11 Medfödd immunitet Celler - granulocyter - monocyter - NK-celler Lösliga komponenter - komplementproteiner (komplementsystemet) - cytokiner (t ex IL-1, TNF, IL-6, IL-4, IFN och IL-10) - akutfasproteiner (t ex CRP, fibrinogen) 12 4
Medfödd immunitet Har vi med oss från födsel Ingen specificitet för specifika patogen/ämnen, utan ser mönster (PAMPs, DAMPs) ca 1000 olika mönster via receptorer (bl a TLR) på celler Har inget minne Effektivitet ökar inte vid en andra exponering Svarar snabbt mot infektioner (sek/min/tim) 13 Medfödd immunitet - celler Monocyt Makrofag Dendritisk cell Neutrofil Eosinofil NK-cell Mastcell Basofil 14 Medfödd immunitet celler Monocyt Kortlivade (en tre dagar) Cirkulerar i blodet Tar sig snabbt till inflammerad vävnad Differentierar i vävnad till makrofager och dendritiska celler 15 5
Medfödd immunitet celler Makrofag Längs kroppsytor, ffa i lungor, lever, mjälte och lymfkörtlar Långlivade Effektiv fagocyt Känner igen mönster (farosignaler) och aktiveras Storproducent av inflammatoriska mediatorer Involverad i läkningsprocesser APC-antigenpresenterande cell 16 Medfödd immunitet celler Neutrofil (granulocyt) Vanligaste leukocyten (cirkulerar i blodet) Kortlivade fagocyter Granula- frisätter toxiska substanser Bildar var Anaeroba förhållanden Känner igen mönster (farosignaler) 17 Medfödd immunitet - celler Dendritisk cell Längs med kroppsytor Känner igen mönster Fagocyterar/fångar mikrober Producerar proinflammatoriska cytokiner Viktig länk till den adaptiva immuniteten (transport till lymfknutor) APC antigenpresenterande cell 18 6
Medfödd immunitet - celler Mastcell (besläktad med granulocyter) Alarmklocka Inflammatoriska mediatorer histamin, tryptas mm Längs med kroppens ytor Allergiska reaktioner 19 Medfödd immunitet celler Eosinofil/Basofil (granulocyter) Kortlivade Finns i blodet (basofiler utvecklas till mastceller i vävnad) Granula- frisätter toxiska substanser (fria radikaler) Mot parasitangrepp Allergier 20 Medfödd immunitet celler NK-cell Cirkulerar i blodet Intracellullära patogener och cancerceller Scannar celler som saknar individspecifik flagga på våra celler (MHC-I) Granula toxiska substanser som eliminerar infekterade celler 21 7
Medfödd immunitet lösliga komponenter komplementsystemet Produceras i huvudsak i levern Tre effektorfunktioner: C3b täcker patogener/skadliga ämnet fagocyter kan sedan binda in via C3b receptorer opsonisering C3a, C4a och C5a rekryterar leukocyter till infektionsplatsen (inflammation) Bildar MAC komplex osmotisk lys av patogen 30 augusti 2016 Annica Lindkvist 22 Medfödd immunitet lösliga komponenter cytokiner, akutfasproteiner Viktiga funktioner: Rekryterar immunceller till infektionsplatsen - koordinerare Aktiverar celler Inhiberar virusreplikation och förhindrar att virus sprider sig till friska celler Feber Aktivering av det adaptiva försvaret Akutfasproteiner produceras som svar på cytokiner t ex IL-1, TNF och IL-6 23 Medfödd immunitet fysiska barriärer, celler, komplement och cytokiner Hur hänger allt detta ihop?! 24 8
Med född immunitet - Inflammation Alarmera om vävnadsskada/infektion - oavsett orsak samma reaktion Begränsa skadans/infektionens spridning Klassiska tecken: Rodnad Svullnad Värme Smärta Funktionsförlust 25 Calor Rubor Tumor Dolor Functio laesa 26 Medfödd immunitet - Inflammation Mikrob Mastcell Histamin Neutrofiler Cytokiner Vävnadsmakrofag/DC Monocyt 27 9
Medfödd immunitet - Inflammation Mikrob Komplementsystemet Cytokiner Vävnadsmakrofag/DC Histamin 28 Medfödd immunitet - inflammation 29 RAST 30 10
Immunsystemets två grenar 31 Immunsystemet - två funktionella grenar Medfödd (Innate) Immunitet Adaptiv immunitet Finns från födseln och - känner igen mönster Anpassningsbart och specifikt Nära samarbete viktigt för att lyckas oskadliggöra inkräktare 32 Immunceller 33 11
Adaptiv immunitet Celler: - T- och B-celler (lymfocyter) känner igen antigen (patogen/skadliga ämnen) via specifika receptorer på sin yta Lösliga komponenter: - Antikroppar (produceras av B-celler) - Cytokiner 34 Immunsystemets organ Geografisk restriktion!! 35 Adaptiv immunitet - celler B- och T-cellerna aktiveras när antigenet tagit sig förbi de yttre barriärerna och transporterats till lymfoida organ av celler i det medfödda försvaret Har en enorm variationsförmåga, och är mycket specifikt. Mycket kraftfullt system! Måste finnas mekanismer som reglerar och begränsar skador på egna celler och vävnader. Immunologiskt minne Minns antigen de träffat på tidigare 36 12
Adaptiv immunitet T- celler (lymfocyter) Huvuduppgift: Att bekämpa intracellulära patogener, ffa virus (ex HIV, HBV, HCV, Herpes, Influensa mm) och intracellulära bakterier (ex, mykoplasma, TBC) T-celler ger cellmedierad immunitet T-celler aktiveras när de får sitt specifika antigen presenterat av antigen-presenterande celler (APC) APC presenterar antigen med Major Histocompatibility Complex (MHC) kallas även HLA hos människa 37 Adaptiv immunitet T- celler T-cell (T-lymfocyt) T-hjälpar celler Regulatoriska T-celler Cytotoxiska T-celler T-reg CD4 Omogen T-cell Th-cell T-hjälpar celler CD4 Th1, Th2, Th17 CTL T-mördarcell CD8 38 Adaptiv immunitet - APC APC antigenpresenterande celler länk mellan medfödd och adaptiv immunitet Dendritiska celler Makrofager B-celler 39 13
Adaptiv immunitet - antigenpresentation Krävs för att T-celler ska aktiveras Mikrober fagocyteras av APCs (främst dendritceller och makrofager) APC bryter ner mikroberna till små proteinfragment (peptider) Proteinfragmenten (peptiderna) fästs på MHC (HLA) på cellens yta APC flyttar till lymfnoder där T celler finns 40 Länk mellan medfödd adaptiv immunitet Två signaler för att adaptiv immunitet ska aktiveras - antigenpresentation - co-stimulering Antigenet blir immunogent Guidar svaret (vilken typ av svar/typ av patogen) 30 augusti 2016 Annica Lindkvist 41 Adaptiv immunitet - Aktivering av T-celler 42 14
43 Adaptiv immunitet MHC major histocombatibility complex (HLA-molekyler) MHC Class I Uttrycks av ALLA celler med cellkärna i kroppen Presenterar endogen antigen,från tex virus men även självantigen, för cytotoxiska T-celler (CTL), via CD8 MHC Class II Uttrycks av professionella APC makrofager, dendritiska celler, B-celler Presenterar exogena antigen, tex bakteriella produkter och virusproteiner, för T-hjälparceller (Th-celler), via CD4 44 MHC molekyler visar upp antigen för T-celler MHC (HLA) är unika för varje människa! CD8+ T-cell CD4+ T-cell Peptid MHC klass I Cell APC MHC klass II 15
Adaptiv immunitet T-celler T-hjälpar celler Styr det adaptiva svaret generaler/dirigenter Spindeln i nätet! NÖDVÄNDIGA för effektivt svar 46 Adaptiv immunitet T-celler Cytotoxiska T-celler (T-mördarceller) Dödar infekterade celler och tumörceller 47 Adaptiv immunitet B- celler Ak i utvunnen form kan användas som läkemedel (Passiv immunisering) Fabriker som producerar antikroppar (2000Ak/sekund!) Antikroppar är skräddarsydda för varje ny patogen Antikroppar skickas ut i blodet, slemhinnor, vävnader och oskadliggör patogener 48 16
Adaptiv immunitet 49 Adaptiv immunitet - antikroppar Effektormekanismer: Ska förhindra att mikrober i blodet och på slemhinnorna hinner ta sig in i vävnaden Neutralisering Aktiverar komplementsystemet Komplementaktivering Antikroppar blir krydda på patogenerna som gör dem smaskigare för bl a makrofager Opsonisering 50 Adaptiv immunitet - antikroppar Olika klasser (isotyper) av immunoglobuliner (Ig) IgM: första antikroppen, stor del i primära antikroppsförsvaret aktverar komplementsystemet IgG: vanligast förekommande ak; primära ak-svar, ffa i sekundära ak-svaret, opsonin aktiverar komplementsystemet IgA: skyddar framför allt vid slemhinnor IgE: pos: verksam mot parasiter, neg: deltar i allergiska reaktioner IgD: på naiva B-celler 51 17
Medfödd immunitet och adaptiv immunitet Hur hänger de ihop?! 52 Adaptiv immunitet Inflammation och adaptivt immunsvar Mikrob Komplementsystemet Cytokiner Vävnadsmakrofag/DC Histamin 53 Adaptiv immunitet adaptivt immunsvar Lymfnod B-cell Dendritisk cell Antikroppar 54 18
Adaptiv immunitet Inflammation och adaptivt immunsvar Mikrob Cytokiner Vävnadsmakrofag/DC 55 Adaptiv immunitet 56 57 19
Adaptiv immunitet primärt och sekundärt immunsvar 58 Immunisering Passiv immunisering - ak från annan individ - naturligt; bröstmjölk via placenta - γ-globulin (IvIg) - inget minne Aktiv immunisering - ex vaccination upprepade immuniseringar - har minne - Ag ska vara immunogent - adjuvant (lokal inflammation); starkt svar Annica Lindkvist Immunsystemet funktionell indelning i två grenar Medfödd (Innate) Immunitet Celler Lösliga komponenter Har vi från födseln Känner igen mönster (PAMPs, DAMPs) Svarar alltid på samma sätt blir inte bättre vid en andra exponering Snabbt immunsvar Adaptiv immunitet Celler Lösliga komponenter Förvärvas utvecklas med tiden Specifikt känner igen specifika strukturer (antigen) Mer effektivt vid en andra exponering Immunologiskt minne Immunsvar tar 5 10 dagar (första exponering) 60 20
Samspel mellan medfödd och adaptiv immunitet Medfödd immunitet instruerar det adaptiva försvaret hur det skadliga ämnet/patogenen kan elimineras effektivt Adaptiv immunitet använder ofta den medfödda immuniteten för att eliminera skadan/infektionen, makrofager blir ännu effektivare fafocyter De två systemen kommunicerar hela tiden 61 Samspel mellan medfödd och adaptiv immunitet 62 Detta försämrar immunförsvaret Outvecklat skydd när man är liten Hög ålder ger sämre blodcirkulation Hormonbalans Proteinbrist 63 21
När immunförsvaret går snett benägenhet för onormal reaktion på ofarliga faktorer i omvärlden. Reaktionen skadar den egna kroppen Allergi 64 Kill the pathogen, but don t harm the host! 65 22